本發(fā)明涉及抗體，具體地，涉及一種抗體和il-2的復(fù)合體及其應(yīng)用。

背景技術(shù)：

1、癌癥是一種嚴(yán)重危害人類身體健康和壽命的疾病，其特點(diǎn)是惡性腫瘤細(xì)胞的過度生長，并可引起多種并發(fā)癥狀。進(jìn)入二十一世紀(jì)以來，以pd-1/pd-l1為代表的腫瘤免疫治療改寫了腫瘤免疫治療的歷史，取得了巨大的成功，開發(fā)新的腫瘤免疫治療靶點(diǎn)和聯(lián)合用藥方案，成為國內(nèi)乃至世界新藥研發(fā)的最大熱點(diǎn)之一。但隨著keytruda和opdivo等一眾pd-1/pd-l1抗體更多臨床數(shù)據(jù)的積累，pd-1/pd-l1抗體在實(shí)體瘤治療領(lǐng)域的局限性也日益顯現(xiàn)。

2、細(xì)胞因子(cytokine)作為一種天然存在的免疫細(xì)胞激動(dòng)劑，其在增強(qiáng)整體免疫系統(tǒng)和抗腫瘤方面的潛力十分誘人，但是，與其相伴而行的巨大毒副作用又大大制約著這類分子在臨床上的使用。因此,以改良型il-2為代表的細(xì)胞因子成為眾多藥企管線布局的重中之重的同時(shí)，各類針對(duì)il-2，il-15的減毒增效的設(shè)計(jì)思路被披露出來。2022年，中國發(fā)明cn114380919a公開了一種全新的il-2設(shè)計(jì)方案，在該方案中，il-2分子中負(fù)責(zé)結(jié)合cd25(即il-2rα)序列和部分其它序列被置換為il-15中的相對(duì)應(yīng)序列，形成一個(gè)全新的細(xì)胞因子(s-unit分子)，并同cd215片段(il-15rα)結(jié)合成一個(gè)穩(wěn)定的復(fù)合體(l-unit分子)。復(fù)合體l-unit是一個(gè)具備很強(qiáng)細(xì)胞學(xué)活性和抗腫瘤活性的全新細(xì)胞因子。

3、2021年，羅氏報(bào)道了pd-1抗體與il-2突變體(il-2v)融合蛋白比單獨(dú)的pd-1抗體具備更強(qiáng)大的抗腫瘤活性，并可以克服免疫檢驗(yàn)點(diǎn)耐受。2022年9月，羅氏再次在nature上發(fā)表了題為“pd-1-cis?il-2r?agonism?yields?better?effectors?from?stem-like?cd8+t?cells”的研究，該研究在多種腫瘤體內(nèi)藥效模型中，均證實(shí)了與pd-1抗體和il-2v單獨(dú)治療以及聯(lián)合治療相比，pd1-il2v融合蛋白抑制腫瘤生長的能力更強(qiáng)，具有更好的生存益處，并顯著擴(kuò)大了抗原特異性pd-1+tcf-1+干細(xì)胞樣t細(xì)胞的數(shù)量。雖然無論是從生物學(xué)機(jī)制上，還是臨床前藥效實(shí)驗(yàn)中，均顯示pd1-il2v融合蛋白相對(duì)于單獨(dú)的pd-1或者il-2v具備更強(qiáng)的抗腫瘤活性，但是在實(shí)際藥物分子設(shè)計(jì)中，卻存在著很多問題。一方面，pd-1抗體和il-2在人體內(nèi)半衰期存在著巨大的差異，根據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，pd-1抗體在人體內(nèi)的半衰期可長達(dá)20天(teresa?c.longoria等，expert?opin?drug?metab?toxicol.2016oct；12:1247–1253.)，然而，阿地白介素(野生型il-2)在人體內(nèi)半衰期僅有大約5～7分鐘(m?t?lotze等，jimmunol.1985jan；134(1):157-66.)，兩者相差3000倍以上，不適合直接作為融合蛋白開發(fā)。另外一方面，pd-1抗體和il-2分子在臨床應(yīng)用時(shí)，給藥劑量相差也巨大，pd-1抗體keytruda在臨床中給藥劑量為200～400mg每次，約合2～5mg/kg之間，而野生型il-2阿地白介素的給藥劑量僅為0.037mg/kg，兩者相差50～100倍，同樣不適合直接作為融合蛋白開發(fā)。

4、因此，本領(lǐng)域需求一種產(chǎn)品，能夠使得免疫檢查點(diǎn)抗體和細(xì)胞因子在半衰期和給藥劑量上能夠相互匹配，實(shí)現(xiàn)統(tǒng)一。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、有鑒于此，第一方面，本發(fā)明提供了一種抗體和il-2的復(fù)合體，包括：

2、共價(jià)連接的免疫檢查點(diǎn)抗體和il15rα受體結(jié)構(gòu)域，以及

3、與il15rα受體結(jié)構(gòu)域非共價(jià)復(fù)合的il-2/15嵌合體(s-unit分子)或其變體。

4、在一些具體的實(shí)施方案中，所述il-2/15嵌合體包括使用il-15分子中介導(dǎo)il-15分子與il15rα結(jié)合的區(qū)域取代il-2分子中介導(dǎo)il-2分子與il2rα結(jié)合的區(qū)域。

5、進(jìn)一步地，所述il-15分子中介導(dǎo)il-15分子與il15rα結(jié)合的區(qū)域包含9個(gè)以上的氨基酸殘基。

6、在一些具體的實(shí)施方案中，所述il-15分子中介導(dǎo)il-15分子與il15rα結(jié)合的區(qū)域是連續(xù)的氨基酸序列。

7、在一些具體的實(shí)施方案中，所述il-15分子中介導(dǎo)il-15分子與il15rα結(jié)合的區(qū)域是不是連續(xù)的氨基酸序列。

8、在一些具體的實(shí)施方案中，所述il-15分子中介導(dǎo)il-15分子與il15rα結(jié)合的區(qū)域包含1個(gè)或以上不連續(xù)的氨基酸位點(diǎn)。

9、在一些具體的實(shí)施方案中，所述il-2分子中介導(dǎo)il-2分子與il2rα結(jié)合的區(qū)域是連續(xù)的氨基酸序列。

10、在一些具體的實(shí)施方案中，所述il-2分子中介導(dǎo)il-2分子與il2rα結(jié)合的區(qū)域是不是連續(xù)的氨基酸序列。

11、在一些具體的實(shí)施方案中，所述il-2分子中介導(dǎo)il-2分子與il2rα結(jié)合的區(qū)域包含1個(gè)或以上不連續(xù)的氨基酸位點(diǎn)。

12、在一些具體的實(shí)施方案中，所述il-2/15嵌合體能夠降低il-2分子與il2rα的親和力。

13、在一些具體的實(shí)施方案中，所述il-2/15嵌合體能夠消除il-2分子與il2rα的親和力。

14、在一些具體的實(shí)施方案中，所述il-2/15嵌合體包括：

15、使用所述介導(dǎo)il-15分子與il15rα結(jié)合的區(qū)域內(nèi)的環(huán)m或其變體取代所述介導(dǎo)il-2分子與il2rα結(jié)合的區(qū)域內(nèi)的環(huán)m或其變體；

16、使用所述介導(dǎo)il-15分子與il15rα結(jié)合的區(qū)域內(nèi)的螺旋b或其變體取代所述螺旋b或其變體；

17、使用所述介導(dǎo)il-15分子與il15rα結(jié)合的區(qū)域內(nèi)的環(huán)n或其變體取代所述介導(dǎo)il-2分子與il2rα結(jié)合的區(qū)域內(nèi)的環(huán)n或其變體；

18、使用所述介導(dǎo)il-15分子與il15rα結(jié)合的區(qū)域內(nèi)的螺旋c或其變體取代所述螺旋c或其變體；或者

19、使用所述介導(dǎo)il-15分子與il15rα結(jié)合的區(qū)域內(nèi)的環(huán)x或其變體取代所述介導(dǎo)il-2分子與il2rα結(jié)合的區(qū)域內(nèi)的環(huán)x或其變體中的一個(gè)或多個(gè)。

20、在一些具體的實(shí)施方案中，所述介導(dǎo)il-2分子與il2rα結(jié)合的區(qū)域包括環(huán)m(loopm)或其變體，所述環(huán)m包含如seq?id?no.1所示的序列。

21、在一些具體的實(shí)施方案中，所述介導(dǎo)il-2分子與il2rα結(jié)合的區(qū)域包括環(huán)n(loopn)或其變體，所述環(huán)n包含如seq?id?no.5所示的序列。

22、在一些具體的實(shí)施方案中，所述介導(dǎo)il-2分子與il2rα結(jié)合的區(qū)域包括螺旋b或其變體，所述螺旋b包含如seq?id?no.2所示的序列。

23、在一些具體的實(shí)施方案中，所述介導(dǎo)il-2分子與il2rα結(jié)合的區(qū)域包括環(huán)m(loopm)或其變體、螺旋b或其變體，所述環(huán)m包含如seq?id?no.1所示的序列，所述螺旋b包含如seq?id?no.2所示的序列。

24、在一些具體的實(shí)施方案中，所述介導(dǎo)il-2分子與il2rα結(jié)合的區(qū)域包括螺旋b或其變體、環(huán)n(loop?n)或其變體，所述螺旋b包含如seq?id?no.2所示的序列，所述環(huán)n包含如seq?id?no.5所示的序列。

25、在一些具體的實(shí)施方案中，所述介導(dǎo)il-2分子與il2rα結(jié)合的區(qū)域包括環(huán)m(loopm)或其變體、環(huán)n(loop?n)或其變體，所述環(huán)m包含如seq?id?no.1所示的序列，所述環(huán)n包含如seq?id?no.5所示的序列。

26、在一些具體的實(shí)施方案中，所述介導(dǎo)il-2分子與il2rα結(jié)合的區(qū)域自n端至c端依次包含：環(huán)m(loop?m)或其變體、螺旋b或其變體、環(huán)n(loop?n)或其變體，所述環(huán)m包含如seqid?no.1所示的序列，所述螺旋b包含如seq?id?no.2所示的序列，所述環(huán)n包含如seq?idno.5所示的序列。

27、在一些具體的實(shí)施方案中，所述介導(dǎo)il-15分子與il15rα結(jié)合的區(qū)域包括環(huán)m(loop?m)或其變體，所述環(huán)m包含如seq?id?no.8所示的序列。

28、在一些具體的實(shí)施方案中，所述介導(dǎo)il-15分子與il15rα結(jié)合的區(qū)域包括環(huán)n(loop?n)或其變體，所述環(huán)n包含如seq?id?no.12所示的序列。

29、在一些具體的實(shí)施方案中，所述介導(dǎo)il-15分子與il15rα結(jié)合的區(qū)域包括螺旋b或其變體，所述螺旋b包含如seq?id?no.9所示的序列。

30、在一些具體的實(shí)施方案中，所述介導(dǎo)il-15分子與il15rα結(jié)合的區(qū)域包括環(huán)m(loop?m)或其變體、螺旋b或其變體，所述環(huán)m包含如seq?id?no.8所示的序列，所述螺旋b包含如seq?id?no.9所示的序列。

31、在一些具體的實(shí)施方案中，所述介導(dǎo)il-15分子與il15rα結(jié)合的區(qū)域包括螺旋b或其變體、環(huán)n(loop?n)或其變體，所述螺旋b包含如seq?id?no.9所示的序列，所述環(huán)n包含如seq?id?no.12所示的序列。

32、在一些具體的實(shí)施方案中，所述介導(dǎo)il-15分子與il15rα結(jié)合的區(qū)域包括環(huán)m(loop?m)或其變體、環(huán)n(loop?n)或其變體，所述環(huán)m包含如seq?id?no.8所示的序列，所述環(huán)n包含如seq?id?no.12所示的序列。

33、在一些具體的實(shí)施方案中，所述介導(dǎo)il-15分子與il15rα結(jié)合的區(qū)域自n端至c端依次包含：環(huán)m(loop?m)或其變體、螺旋b或其變體、環(huán)n(loop?n)或其變體，所述環(huán)m包含如seq?id?no.8所示的序列，所述螺旋b包含如seq?id?no.9所示的序列，所述環(huán)n包含如seqid?no.12所示的序列。

34、在一些具體的實(shí)施方案中，所述il-2/15嵌合體包括使用所述介導(dǎo)il-15分子與il15rα結(jié)合的區(qū)域內(nèi)的環(huán)m(loop?m)或其變體取代所述介導(dǎo)il-2分子與il2rα結(jié)合的區(qū)域內(nèi)的環(huán)m(loop?m)或其變體。

35、在一些具體的實(shí)施方案中，所述il-2/15嵌合體包括使用所述介導(dǎo)il-15分子與il15rα結(jié)合的區(qū)域內(nèi)的螺旋b或其變體取代所述介導(dǎo)il-2分子與il2rα結(jié)合的區(qū)域內(nèi)的螺旋b或其變體。

36、在一些具體的實(shí)施方案中，所述il-2/15嵌合體包括使用所述介導(dǎo)il-15分子與il15rα結(jié)合的區(qū)域內(nèi)的環(huán)n(loop?n)或其變體取代所述介導(dǎo)il-2分子與il2rα結(jié)合的區(qū)域內(nèi)的環(huán)n(loop?n)或其變體。

37、在一些具體的實(shí)施方案中，所述il-2/15嵌合體包括使用所述介導(dǎo)il-15分子與il15rα結(jié)合的區(qū)域內(nèi)的環(huán)m(loop?m)或其變體取代所述介導(dǎo)il-2分子與il2rα結(jié)合的區(qū)域內(nèi)的環(huán)m(loop?m)或其變體，以及，使用所述介導(dǎo)il-15分子與il15rα結(jié)合的區(qū)域內(nèi)的螺旋b或其變體取代所述介導(dǎo)il-2分子與il2rα結(jié)合的區(qū)域內(nèi)的螺旋b或其變體。

38、在一些具體的實(shí)施方案中，所述il-2/15嵌合體包括使用所述介導(dǎo)il-15分子與il15rα結(jié)合的區(qū)域內(nèi)的螺旋b或其變體取代所述介導(dǎo)il-2分子與il2rα結(jié)合的區(qū)域內(nèi)的螺旋b或其變體，以及，使用所述介導(dǎo)il-15分子與il15rα結(jié)合的區(qū)域內(nèi)的環(huán)n(loop?n)或其變體取代所述介導(dǎo)il-2分子與il2rα結(jié)合的區(qū)域內(nèi)的環(huán)n(loop?n)或其變體。

39、在一些具體的實(shí)施方案中，所述il-2/15嵌合體包括使用所述介導(dǎo)il-15分子與il15rα結(jié)合的區(qū)域內(nèi)的環(huán)m(loop?m)或其變體取代所述介導(dǎo)il-2分子與il2rα結(jié)合的區(qū)域內(nèi)的環(huán)m(loop?m)或其變體，以及，使用所述介導(dǎo)il-15分子與il15rα結(jié)合的區(qū)域內(nèi)的環(huán)n(loop?n)或其變體取代所述介導(dǎo)il-2分子與il2rα結(jié)合的區(qū)域內(nèi)的環(huán)n(loop?n)或其變體。

40、在一些具體的實(shí)施方案中，所述il-2/15嵌合體包括使用所述介導(dǎo)il-15分子與il15rα結(jié)合的區(qū)域內(nèi)的環(huán)m(loop?m)或其變體取代所述介導(dǎo)il-2分子與il2rα結(jié)合的區(qū)域內(nèi)的環(huán)m(loop?m)或其變體、使用所述介導(dǎo)il-15分子與il15rα結(jié)合的區(qū)域內(nèi)的螺旋b或其變體取代所述螺旋b或其變體，以及，使用所述介導(dǎo)il-15分子與il15rα結(jié)合的區(qū)域內(nèi)的環(huán)n(loop?n)或其變體取代所述介導(dǎo)il-2分子與il2rα結(jié)合的區(qū)域內(nèi)的環(huán)n(loop?n)或其變體。

41、在一些具體的實(shí)施方案中，所述il-2/15嵌合體使得所述經(jīng)修飾的il-2分子能夠與il15rα或il15rα的sushi結(jié)構(gòu)域結(jié)合。

42、在一些具體的實(shí)施方案中，所述il-2/15嵌合體還包括使用il-15分子中的環(huán)x(loop?x)或其變體取代il-2分子中的環(huán)x(loop?x)或其變體，所述環(huán)x包含如seq?id?no.10所示的序列，所述環(huán)x包含如seq?id?no.3所示的序列。

43、在一些具體的實(shí)施方案中，所述il-2/15嵌合體還包括使用il-15分子中的螺旋c或其變體取代il-2分子中的螺旋c或其變體，所述螺旋c包含如seq?id?no.11所示的序列，所述螺旋c包含如seq?id?no.4所示的序列。

44、在一些具體的實(shí)施方案中，與不包含所述取代的il-2/15嵌合體相比，所述取代能夠提高所述的il-2/15嵌合體的穩(wěn)定性。

45、在一些具體的實(shí)施方案中，所述il-2/15嵌合體還包括在il-2分子的螺旋d區(qū)域進(jìn)行氨基酸置換，置換后的氨基酸能夠與所述螺旋b中的第43位苯丙氨酸(f)形成芳香環(huán)相互作用從而穩(wěn)定疏水內(nèi)核，其中氨基酸的位置以天然il-15分子氨基酸序列為基礎(chǔ)，根據(jù)kabat編號(hào)的eu索引確定；所述螺旋d包含如seq?id?no.6所示的序列。

46、在一些具體的實(shí)施方案中，所述天然il-15分子氨基酸序列如seq?id?no.13所示。

47、在一些具體的實(shí)施方案中，所述氨基酸置換包括w121f，其中氨基酸的位置以天然il-2分子氨基酸序列為基礎(chǔ)，根據(jù)kabat編號(hào)的eu索引確定。

48、在一些具體的實(shí)施方案中，所述天然il-2分子氨基酸序列如seq?id?no.7所示。

49、在一些具體的實(shí)施方案中，所述的il-2/15嵌合體包含如seq?id?no.14所示的序列。

50、在一個(gè)具體的實(shí)施方案中，所述il-2/15嵌合體可以是包括n77d，e76q，i80t，和/或l81t一處或多處氨基酸取代的變體序列；

51、和/或

52、c端具有一個(gè)，兩個(gè)或者三個(gè)的氨基酸缺失的變體。

53、在一些具體的實(shí)施方案中，所述il-2/15嵌合體可以是包括n77d氨基酸取代的變體序列。

54、在一個(gè)具體的實(shí)施方案中，所述il-2/15嵌合體可以是包括e76q氨基酸取代的變體序列。

55、在一個(gè)具體的實(shí)施方案中，所述il-2/15嵌合體可以是包括i80t氨基酸取代的變體序列。

56、在一個(gè)具體的實(shí)施方案中，所述il-2/15嵌合體可以是包括l81t氨基酸取代的變體序列。

57、在一些具體的實(shí)施方案中，所述的il-2/15嵌合體包含如seq?id?no.23-25所示的序列。

58、在一些具體的實(shí)施方案中，所述il-2/15嵌合體變體具有如seq?id?no.15～18所示的序列。

59、通過對(duì)il-2/15嵌合體進(jìn)行突變，降低了其活性，能夠更進(jìn)一步地提高融合蛋白的給藥劑量。

60、在一些具體的實(shí)施方案中，所述il15rα受體結(jié)構(gòu)域包括sushi結(jié)構(gòu)域或其變體。

61、在一些具體的實(shí)施方案中，所述sushi結(jié)構(gòu)域或其變體包含如seq?id?no.19所示的序列。

62、在一些具體的實(shí)施方案中，il15rα受體結(jié)構(gòu)域連接至免疫檢查點(diǎn)抗體重鏈c末端。

63、在一些具體的實(shí)施方案中，所述免疫檢查點(diǎn)抗體和il15rα受體結(jié)構(gòu)域通過融合的方式共價(jià)連接。

64、更進(jìn)一步地，所述融合是通過多肽連接蛋白實(shí)現(xiàn)的。

65、更進(jìn)一步地，所述多肽連接蛋白包括至少約4個(gè)氨基酸、至少約5個(gè)氨基酸、至少約6個(gè)氨基酸、至少約7個(gè)氨基酸、至少約8個(gè)氨基酸、至少約9個(gè)氨基酸、至少約10個(gè)氨基酸、至少約11個(gè)氨基酸、至少約12個(gè)氨基酸、至少約13個(gè)氨基酸、至少約14個(gè)氨基酸、至少約15個(gè)氨基酸、至少約16個(gè)氨基酸、至少約17個(gè)氨基酸、至少約18個(gè)氨基酸、至少約19個(gè)氨基酸、至少約20個(gè)氨基酸、或至少約21個(gè)氨基酸。

66、更進(jìn)一步地，所述多肽連接蛋白為(g4s)n，n為整數(shù)。

67、在一些具體的實(shí)施方案中，n＝2。

68、在一些具體的實(shí)施方案中，所述免疫檢查點(diǎn)抗體是靶向程序性死亡受體及其配體的抗體。

69、在一些具體的實(shí)施方案中，所述免疫檢查點(diǎn)抗體是靶向pd-1、pd-l1、ctla-4、cd4、cd40、cd80、tnf、cd86、4-1bb/cd137、b7-h3/cd276、lmtk3、lag3、tim-3、ido1、tigit的抗體。

70、在一些具體的實(shí)施方案中，所述免疫檢查點(diǎn)抗體是靶向pd-1、pd-l1、ctla-4的抗體。

71、在一些具體的實(shí)施方案中，所述免疫檢查點(diǎn)抗體是pd-1抗體。

72、在一些具體的實(shí)施方案中，所述pd-1抗體可以是任何來源的，例如，人源的，鼠源的，兔源的，駱駝源的等。

73、在一個(gè)具體的實(shí)施方案中，所述pd-1抗體是鼠源的。

74、進(jìn)一步地，所述pd-1抗體輕鏈lc如seq?id?no.20所示。

75、進(jìn)一步地，所述pd-1重鏈hc與il15rα受體結(jié)構(gòu)域(cd215片段)(sushi結(jié)構(gòu)域)融合蛋白具有如seq?id?no.21所示的序列。

76、第二方面，本發(fā)明提供了一種核酸分子，編碼本發(fā)明所述的復(fù)合物。

77、第三方面，本發(fā)明提供了一種核酸分子組合，包括編碼本發(fā)明所述的共價(jià)連接的免疫檢查點(diǎn)抗體和il15rα受體結(jié)構(gòu)域的核酸分子；以及編碼本發(fā)明所述的il-2/15嵌合體的核酸分子。

78、第四方面，本發(fā)明提供了一種載體，包括本發(fā)明所述的核酸分子，或者本發(fā)明所述的核酸分子組合。

79、進(jìn)一步地，編碼本發(fā)明所述的共價(jià)連接的免疫檢查點(diǎn)抗體和il15rα受體結(jié)構(gòu)域；以及本發(fā)明所述的il-2/15嵌合體的核酸分子和/核酸分子組合可以在不同的載體中，也可以在相同的載體中。

80、在一些具體的實(shí)施方案中，本發(fā)明載體包括第一載體，和第二載體，其中，

81、第一載體包括編碼本發(fā)明所述的共價(jià)連接的免疫檢查點(diǎn)抗體和il15rα受體結(jié)構(gòu)域的核酸分子；以及

82、第二載體包括編碼本發(fā)明所述的il-2/15嵌合體的核酸分子。

83、在一些具體的實(shí)施方案中，本發(fā)明載體包括第一載體、第二載體，和第三載體，其中，

84、第一載體包括編碼本發(fā)明的pd-1輕鏈的核酸分子；

85、第二載體包括編碼本發(fā)明的pd-1重鏈與il15rα受體結(jié)構(gòu)域的融合蛋白的核酸分子；以及

86、第三載體包括編碼本發(fā)明所述的il-2/15嵌合體的核酸分子。

87、第五方面，本發(fā)明提供了一種宿主細(xì)胞，所述宿主細(xì)胞包括本發(fā)明所述的融合蛋白、本發(fā)明所述的核酸分子或核酸分子組合，或本發(fā)明所述的載體。

88、進(jìn)一步地，所述宿主細(xì)胞是哺乳動(dòng)物細(xì)胞。

89、更進(jìn)一步地，所述宿主細(xì)胞選自中國倉鼠卵巢(cho)細(xì)胞、hek293細(xì)胞、bhk細(xì)胞、鼠骨髓瘤細(xì)胞(ns0和sp2/0)、猴腎(cos)細(xì)胞、vero細(xì)胞、纖維肉瘤ht-1080細(xì)胞、和hela細(xì)胞。

90、第六方面，本發(fā)明提供了一種藥物組合物，包括本發(fā)明所述的復(fù)合體、本發(fā)明所述的核酸分子或核酸分子組合、本發(fā)明所述的載體，或本發(fā)明所述的宿主細(xì)胞，和藥學(xué)上可接受的賦形劑。

91、第七方面，本發(fā)明提供了本發(fā)明所述的復(fù)合體、本發(fā)明所述的核酸分子或核酸分子組合、本發(fā)明所述的載體，或本發(fā)明所述的宿主細(xì)胞用于制備治療癌癥的試劑中的用途。

92、進(jìn)一步地，所述癌癥可以是實(shí)體瘤或者非實(shí)體瘤，包括例如(但不限于)胃癌、小腸癌、肉瘤、頭頸癌、胸腺癌、上皮癌、唾液腺癌、肝癌、膽管癌、神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤、胃癌、甲狀腺癌、肺癌、間皮瘤、卵巢癌、乳腺癌、前列腺癌、食道癌、胰腺癌、神經(jīng)膠瘤、腎癌(例如腎細(xì)胞癌)、膀胱癌、子宮頸癌、子宮癌、外陰癌、陰莖癌、睪丸癌、肛門癌、絨毛膜癌、結(jié)腸直腸癌、口腔癌、皮膚癌、梅克爾細(xì)胞癌(merkel?cell?carcinoma)、膠質(zhì)母細(xì)胞瘤、腦瘤、骨癌、眼癌及黑色素瘤、多發(fā)性骨髓瘤、惡性漿細(xì)胞瘤、霍奇金氏淋巴瘤(hodgkin'slymphoma)、結(jié)節(jié)性淋巴細(xì)胞為主型的霍奇金氏淋巴瘤、卡勒氏病(kahler'sdisease)及骨髓瘤病、漿細(xì)胞白血病、漿細(xì)胞瘤、b細(xì)胞前淋巴細(xì)胞性白血病、毛細(xì)胞白血病、b細(xì)胞非霍奇金氏淋巴瘤(nhl)、急性骨髓白血病(aml)、慢性淋巴細(xì)胞性白血病(cll)、急性淋巴細(xì)胞性白血病(all)、慢性骨髓性白血病(cml)、濾泡性淋巴瘤。

93、在一些具體的實(shí)施方案中，所述癌癥為結(jié)腸直腸癌、前列腺癌。

94、第八方面，本發(fā)明提供了一種治療有需要的受試者的癌癥的方法，所述方法包括向所述受試者施用有效量的本發(fā)明所述的融合蛋白、本發(fā)明所述的核酸分子或核酸分子組合、本發(fā)明所述的載體，本發(fā)明所述的宿主細(xì)胞，或本發(fā)明所述的藥物組合物。

95、進(jìn)一步地，本發(fā)明提供了一種殺死有需要的受試者中的癌細(xì)胞的方法，所述方法包括向所述受試者施用有效量的本發(fā)明所述的融合蛋白、本發(fā)明所述的核酸分子或核酸分子組合、本發(fā)明所述的載體，本發(fā)明所述的宿主細(xì)胞，或本發(fā)明所述的藥物組合物。

96、進(jìn)一步地，本發(fā)明包括向所述受試者施用第二抗癌療法，包括選自以下的療法：化學(xué)療法，放射療法，手術(shù)，激活先天性免疫細(xì)胞的藥劑，增強(qiáng)nk和/或cd8+t細(xì)胞存活的藥劑，抑制treg(t調(diào)節(jié)細(xì)胞)、tam(腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞)、caf(癌癥相關(guān)成纖維細(xì)胞)、或mdsc(髓系來源的抑制細(xì)胞)的藥劑，及其任何組合。

97、在一些具體的實(shí)施方案中，所述癌癥為結(jié)腸直腸癌、前列腺癌。

98、有益的技術(shù)效果：

99、通過本發(fā)明的設(shè)計(jì)，il-2嵌合體分子從復(fù)合體上逐漸解離而實(shí)現(xiàn)較短的半衰期，免疫檢查點(diǎn)抗體則由于fc結(jié)構(gòu)域通過結(jié)合fcrn循環(huán)，而實(shí)現(xiàn)很長的半衰期。由此，使得兩個(gè)分子的半衰期和給藥劑量能夠相互匹配。