本發(fā)明涉及吡啶類化合物制備相關(guān)，尤其涉及一種吡啶類藥物中間體的合成方法。
背景技術(shù)：
1、吡啶及其衍生物廣泛地分布于自然界。許多植物成分如生物堿等的結(jié)構(gòu)中都含有吡啶環(huán)化合物，它們是生產(chǎn)許多重要化合物的基礎(chǔ)，是醫(yī)藥、農(nóng)藥、染料、表面活性劑、橡膠助劑、飼料添加劑、食品添加劑、粘合劑等生產(chǎn)中不可缺少的原料。
2、2,5-二溴吡啶，英文名2,5-dibromopyridine，常溫常壓下為淺棕色結(jié)晶固體，不溶于水，可溶強(qiáng)極性的有機(jī)溶劑。2,5-二溴吡啶屬于吡啶類衍生物，具有顯著的堿性，是一種常見的有機(jī)合成和醫(yī)藥化學(xué)試劑，多用于基礎(chǔ)化學(xué)研究和吡啶類農(nóng)藥分子的生產(chǎn)。
3、2,5-二溴吡啶可用作有機(jī)合成試劑，常用于基礎(chǔ)化學(xué)研究和吡啶類藥物分子修飾，其結(jié)構(gòu)中的溴原子可以很容易的通過各種金屬催化的偶聯(lián)反應(yīng)進(jìn)行相應(yīng)的芳基化，烷基化反應(yīng)得到相應(yīng)的吡啶衍生物?，F(xiàn)有的2,5吡啶類化合物的制備一般是通過溴代反應(yīng)和重氮化反應(yīng)，缺點(diǎn)在于成本較高，效率較低，不利于工業(yè)批量化生產(chǎn)的需求。
4、有鑒于上述的缺陷，本設(shè)計(jì)人積極加以研究創(chuàng)新，以期創(chuàng)設(shè)一種吡啶類藥物中間體的合成方法，使其更具有產(chǎn)業(yè)上的利用價(jià)值。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路
1、為解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明的目的是提供一種吡啶類藥物中間體的合成方法。
2、為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用如下技術(shù)方案：
3、一種吡啶類藥物中間體的合成方法，依次包括以下步驟：
4、步驟s1、通過2-氨基吡啶制備2-氨基-5-溴吡啶的步驟：
5、步驟s11、將2-氨基吡啶加入反應(yīng)容器內(nèi)，然后加入乙酸酐，加畢升溫至回流反應(yīng)2-6小時(shí)，薄層色譜檢測(cè)反應(yīng)完全；
6、步驟s12、將上述步驟s11中的反應(yīng)容器內(nèi)的反應(yīng)液冷卻至15～20攝氏度，然后在反應(yīng)容器內(nèi)加入液溴并進(jìn)行攪拌處理，加熱50～60攝氏度并持續(xù)2～3小時(shí)；
7、步驟s13、在上述步驟s12中反應(yīng)容器內(nèi)加入純水至所有固體溶解0.5～1小時(shí)，然后在反應(yīng)容器內(nèi)加入氫氧化鈉溶液后反應(yīng)0.5～1小時(shí)，再在反應(yīng)容器內(nèi)加入催化劑一，并持續(xù)反應(yīng)；
8、步驟s14、將上述步驟s13中反應(yīng)容器內(nèi)反應(yīng)后的沉淀物在乙醇中進(jìn)行沉降離心處理，再進(jìn)行干燥、重結(jié)晶后得到2-氨基-5-溴吡啶；
9、步驟s2、通過2-氨基-5-溴吡啶制備2,5-二溴吡啶的步驟：
10、步驟s21、將上述步驟s1中獲得的2-氨基-5-溴吡啶加入到冷卻到5～10攝氏度的水中，然后往其中加入溴化氫水溶液；
11、步驟s22、向上述步驟s21的混合液中加入液溴，然后向混合液中逐滴加入亞硝酸鈉水溶液；
12、步驟s23、將上述步驟s22的反應(yīng)混合物繼續(xù)攪拌反應(yīng)0.5～1小時(shí)，將混合物用氫氧化鈉水溶液處理，然后用乙醚萃取反應(yīng)混合物，分離出有機(jī)層并將其用無水硫酸鈉干燥，過濾除去干燥劑，所得的濾液在減壓下蒸干溶劑；
13、步驟s24、將上述步驟s23獲得的殘留物懸浮在庚烷中，過濾收集殘?jiān)?，得到目?biāo)產(chǎn)物分子2,5-二溴吡啶；
14、步驟s3、通過2,5-二溴吡啶制備2-溴-5-碘吡啶的步驟：
15、步驟s31、在-80～-50攝氏度且氬氣保護(hù)的環(huán)境下，將正丁基鋰緩慢地滴加到上述步驟s2獲得的2,5-二溴吡啶的干燥乙醚溶液中，并攪拌反應(yīng)0.5～1小時(shí)；
16、步驟s32、在上述步驟s31中的反應(yīng)液中加入碘的乙醚溶液，然后攪拌反應(yīng)2～3小時(shí)，再緩慢升溫至-40～-30攝氏度；
17、步驟s33、將上述步驟s32的反應(yīng)液中用飽和亞硫酸鈉溶液淬滅反應(yīng)，然后用乙醚萃取反應(yīng)，分離出有機(jī)層并用鹽水洗滌所得的有機(jī)層；
18、步驟s34、用無水硫酸鎂干燥上述步驟s33所得的有機(jī)層，過濾并蒸發(fā)濾液，所得的殘余物經(jīng)色譜柱分離純化即可得到2-溴-5-碘吡啶。
19、作為本發(fā)明的進(jìn)一步改進(jìn)，步驟s11中2-氨基吡啶和乙酸酐的摩爾比為1:1～1:2。
20、作為本發(fā)明的進(jìn)一步改進(jìn)，步驟s13中的催化劑一為碳酸鉀。
21、作為本發(fā)明的進(jìn)一步改進(jìn)，步驟s14中的干燥溫度為60～80攝氏度。
22、作為本發(fā)明的進(jìn)一步改進(jìn)，步驟s21中的溴化氫水溶液的質(zhì)量百分?jǐn)?shù)為47％。
23、作為本發(fā)明的進(jìn)一步改進(jìn)，步驟s21的混合液中加入液溴，并保持反應(yīng)混合物溫度在0～10攝氏度；向混合液中逐滴加入亞硝酸鈉水溶液，并保持反應(yīng)溫度在0～5攝氏度。
24、作為本發(fā)明的進(jìn)一步改進(jìn)，步驟s22的反應(yīng)混合物繼續(xù)攪拌反應(yīng)0.5～1小時(shí)，反應(yīng)溫度為20～25攝氏度。
25、作為本發(fā)明的進(jìn)一步改進(jìn)，步驟s34中的色譜柱為柱sephadex?lh-20色譜柱，100mmx4.0mm，3μm，柱溫40攝氏度，進(jìn)樣體積5μl；流動(dòng)相a為石油醚，流動(dòng)相b為乙酸乙酯，采用體積比為80:20的a：b相等梯度洗脫。
26、借由上述方案，本發(fā)明至少具有以下優(yōu)點(diǎn)：
27、本發(fā)明通過2-氨基吡啶為原料，原料容易獲得，成本較低，工業(yè)化前景較好；
28、本發(fā)明的反應(yīng)條件較為溫和，收率較高，在反應(yīng)過程中的副產(chǎn)物較少，可以適用于工業(yè)批量化生產(chǎn)的需求。
29、上述說明僅是本發(fā)明技術(shù)方案的概述，為了能夠更清楚了解本發(fā)明的技術(shù)手段，并可依照說明書的內(nèi)容予以實(shí)施，以下以本發(fā)明的較佳實(shí)施例詳細(xì)說明如后。
1.一種吡啶類藥物中間體的合成方法，其特征在于，依次包括以下步驟：
2.如權(quán)利要求1所述的一種吡啶類藥物中間體的合成方法，其特征在于，所述步驟s11中2-氨基吡啶和乙酸酐的摩爾比為1:1～1:2。
3.如權(quán)利要求1所述的一種吡啶類藥物中間體的合成方法，其特征在于，所述步驟s13中的催化劑一為碳酸鉀。
4.如權(quán)利要求1所述的一種吡啶類藥物中間體的合成方法，其特征在于，所述步驟s14中的干燥溫度為60～80攝氏度。
5.如權(quán)利要求1所述的一種吡啶類藥物中間體的合成方法，其特征在于，所述步驟s21中的溴化氫水溶液的質(zhì)量百分?jǐn)?shù)為47％。
6.如權(quán)利要求1所述的一種吡啶類藥物中間體的合成方法，其特征在于，所述步驟s21的混合液中加入液溴，并保持反應(yīng)混合物溫度在0～10攝氏度；向混合液中逐滴加入亞硝酸鈉水溶液，并保持反應(yīng)溫度在0～5攝氏度。
7.如權(quán)利要求1所述的一種吡啶類藥物中間體的合成方法，其特征在于，所述步驟s22的反應(yīng)混合物繼續(xù)攪拌反應(yīng)0.5～1小時(shí)，反應(yīng)溫度為20～25攝氏度。
8.如權(quán)利要求1所述的一種吡啶類藥物中間體的合成方法，其特征在于，所述步驟s34中的色譜柱為柱sephadex?lh-20色譜柱，100mmx4.0mm，3μm，柱溫40攝氏度，進(jìn)樣體積5μl；流動(dòng)相a為石油醚，流動(dòng)相b為乙酸乙酯，采用體積比為80:20的a：b相等梯度洗脫。