本發(fā)明屬于化學(xué)合成領(lǐng)域，具體涉及一種制備鹽酸蘭地洛爾的方法。

背景技術(shù)：

1、鹽酸蘭地洛爾的化學(xué)名為((s)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-基)甲基3-(4-((s)-2-羥基-3-((2-(嗎啉-4-甲酰胺基)乙基)氨基)丙氧基)苯基)丙酸酯鹽酸鹽，英文名為((s)-2，2-dimethyl-1，3-dioxolan-4-y1)methyl3-(4-((s)-2-hydroxy-3-((2-(morpholine-4-carboxamido)ethyl)amino)propoxy)phenyl)propanoate?hydrogenchloride。結(jié)構(gòu)式為：

2、

3、蘭地洛爾是選擇性β1受體阻斷藥，具有超廣譜作用，在具體運(yùn)用中以鹽酸鹽的形式存在。其主要拮抗存在于心臟的β1受體，抑制由兒茶酚胺引起的心博數(shù)增加。該藥是由日本ono(小野)制藥工業(yè)株式會(huì)社最早開發(fā)，于2002年9月在日本首次上市，用于手術(shù)時(shí)發(fā)生心動(dòng)過(guò)速性心律失常(包括心房纖顫、心房撲動(dòng)、竇性心動(dòng)過(guò)速)的緊急治療。2006年10月在日本增加了新的適應(yīng)癥，用于手術(shù)后的循環(huán)動(dòng)態(tài)監(jiān)視下對(duì)心動(dòng)過(guò)速性心律失常(包括心房細(xì)動(dòng)、心房粗動(dòng)、竇性心動(dòng)過(guò)速)的緊急治療。

4、目前鹽酸蘭地洛爾的合成路線主要有幾種：

5、(1)：日本小野藥品工業(yè)株式會(huì)社公開了一種鹽酸蘭地洛爾的合成方法(特開平05-306281)，文獻(xiàn)報(bào)道的其合成路線主要為：

6、

7、此路線存在的問(wèn)題是合成路線中多步使用到了柱層析，收率低，原料成本高且不利于工業(yè)化生產(chǎn)。

8、(2)：中國(guó)專利(公開號(hào)cn101012217a)公開了另一條合成路線：

9、

10、此路線存在的問(wèn)題是化合物a和化合物c反應(yīng)收率很低，且合成路線中使用到了柱層析，成本高不利于工業(yè)化生產(chǎn)。

11、(3)：中國(guó)專利(公開號(hào)cn114031601b)公開了另一條合成路線：

12、

13、此路線存在的問(wèn)題是使用的lewis?acid價(jià)格較高，且化合物h在反應(yīng)完成后有大量剩余，不易除去，不適合進(jìn)行商業(yè)化生產(chǎn)。(4)：中國(guó)專利(公開號(hào)cn1?10483470a)公開了另一條合成路線：

14、

15、此路線存在的問(wèn)題是原料i不易制備，價(jià)格較貴，蘭地洛爾游離堿純化困難，不易拿到純度較高的產(chǎn)品，不適合進(jìn)行商業(yè)化生產(chǎn)。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)存在的問(wèn)題，本發(fā)明提供了一種制備鹽酸蘭地洛爾的新方法。

2、本發(fā)明提供了一種制備鹽酸蘭地洛爾的方法，包括：

3、

4、步驟1：使化合物a與醇鈉或醇鉀反應(yīng)生成化合物b；

5、步驟2：使化合物b與化合物c反應(yīng)生成化合物d；

6、步驟3：使化合物d與r-環(huán)氧氯丙烷反應(yīng)生成化合物e；

7、步驟4：使化合物e與化合物f反應(yīng)生成化合物g；

8、步驟5：使化合物g與氯化氫試劑反應(yīng)生成鹽酸蘭地洛爾。

9、在一個(gè)實(shí)施方案中，步驟1包括：將化合物a溶于有機(jī)溶劑1中，加入醇鈉或醇鉀，于50～120℃反應(yīng)得到化合物b。

10、優(yōu)選的，醇鈉或醇鉀選自甲醇鈉、乙醇鈉、異丙醇鈉、叔丁醇鈉、甲醇鉀、乙醇鉀、異丙醇鉀、叔丁醇鉀中的至少一種。

11、優(yōu)選的，化合物a與醇鈉或醇鉀的摩爾量之比為1∶1～1.5，優(yōu)選為1∶1～1.2。

12、優(yōu)選的，有機(jī)溶劑1選自醇類溶劑、醚類溶劑中的至少一種；優(yōu)選為甲醇、乙醇、異丙醇、四氫呋喃、二氧六環(huán)中的至少一種。

13、優(yōu)選的，反應(yīng)溫度為65～105℃；反應(yīng)時(shí)間為0.5～6h。

14、優(yōu)選的，在加入醇鈉或醇鉀時(shí)，將反應(yīng)體系控溫至20℃以下。

15、優(yōu)選的，反應(yīng)結(jié)束后，抽濾，濾餅干燥得到化合物b。

16、在一個(gè)實(shí)施方案中，步驟2包括：使化合物b與化合物c在催化劑2存在下反應(yīng)生成化合物d。

17、優(yōu)選的，步驟2包括：將化合物b、化合物c、催化劑2加入到有機(jī)溶劑2中，于45～120℃反應(yīng)得到化合物d。

18、優(yōu)選的，催化劑2選自季銨鹽、碘鹽中的至少一種；優(yōu)選為四丁基溴化銨、四乙基溴化銨、十六烷基三甲基溴化銨、芐基三甲基氯化銨、十六烷基三甲基氯化銨、碘化鈉、碘化鉀中的至少一種。

19、優(yōu)選的，化合物b與催化劑2的質(zhì)量之比為1∶0.05～0.3，優(yōu)選為1∶0.15～0.25。

20、優(yōu)選的，化合物b與化合物c的摩爾量之比為1∶0.9～1.2，優(yōu)選為1∶1～1.1。

21、優(yōu)選的，有機(jī)溶劑2選自醚類溶劑、腈類溶劑、酮類溶劑中的至少一種；優(yōu)選為二氧六環(huán)、四氫呋喃、乙腈、丙酮中的至少一種。

22、優(yōu)選的，反應(yīng)溫度為50～105℃；反應(yīng)時(shí)間為2～18h。

23、優(yōu)選的，反應(yīng)結(jié)束后，減壓蒸除溶劑，加入水，用萃取溶劑萃取，干燥、濃縮得到粗品；粗品經(jīng)純化得到化合物d。進(jìn)一步優(yōu)選的，所述萃取溶劑選自乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿、甲苯、乙醚中的至少一種。所述純化包括重結(jié)晶、柱層析。

24、在一個(gè)實(shí)施方案中，步驟3包括：使化合物d與r-環(huán)氧氯丙烷在催化劑3存在下反應(yīng)生成化合物e。優(yōu)選的，步驟3包括：將化合物d、r-環(huán)氧氯丙烷、催化劑3加入到有機(jī)溶劑3中，于70～120℃反應(yīng)得到化合物e。

25、優(yōu)選的，催化劑3選自氟化銫、碳酸銫中的至少一種。

26、優(yōu)選的，化合物d與催化劑3中銫的摩爾量之比為1∶2～4，優(yōu)選為1∶2.4～3.6。

27、優(yōu)選的，化合物d與r-環(huán)氧氯丙烷的摩爾量之比為1∶2～10，優(yōu)選為1∶5～9。

28、優(yōu)選的，有機(jī)溶劑3選自n，n-二甲基乙酰胺、n-甲基吡咯烷酮、甲苯、二甲亞砜中的至少一種。

29、優(yōu)選的，反應(yīng)溫度為85～105℃；反應(yīng)時(shí)間為1～6h。

30、優(yōu)選的，反應(yīng)結(jié)束后，加入水，用萃取溶劑萃取，干燥、濃縮得到粗品；粗品經(jīng)純化得到化合物e。進(jìn)一步優(yōu)選的，所述萃取溶劑選自乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿、甲苯、乙醚中的至少一種。所述純化包括重結(jié)晶、柱層析。

31、在一個(gè)實(shí)施方案中，步驟4包括：將化合物e、化合物f加入到有機(jī)溶劑4中，于40～80℃反應(yīng)得到化合物g。

32、優(yōu)選的，化合物e與f的摩爾量之比為1∶1～5，優(yōu)選為1∶2～4。

33、優(yōu)選的，有機(jī)溶劑4選自醇類溶劑、醚類溶劑中的至少一種；優(yōu)選為甲醇、乙醇、異丙醇、四氫呋喃、二氧六環(huán)中的至少一種。

34、優(yōu)選的，反應(yīng)溫度為45～55℃；反應(yīng)時(shí)間為1～8h。

35、優(yōu)選的，反應(yīng)結(jié)束后，加入水，用萃取溶劑萃取，干燥、濃縮得到粗品；粗品經(jīng)純化得到化合物g。進(jìn)一步優(yōu)選的，所述萃取溶劑選自乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿、甲苯、乙醚中的至少一種。所述純化包括重結(jié)晶、柱層析。

36、在一個(gè)實(shí)施方案中，步驟5包括：將化合物g加入有機(jī)溶劑5中，控溫0～10℃，緩慢加入氯化氫試劑，至反應(yīng)體系ph＝5～7，反應(yīng)得到鹽酸蘭地洛爾。

37、優(yōu)選的，有機(jī)溶劑5選自醇類溶劑、醚類溶劑中的至少一種；優(yōu)選為甲醇、乙醇、異丙醇、四氫呋喃、二氧六環(huán)中的至少一種。

38、優(yōu)選的，氯化氫試劑包括氯化氫氣體、氯化氫于有機(jī)溶劑5中的溶液，如氯化氫異丙醇溶液或者氯化氫二氧六環(huán)溶液。

39、優(yōu)選的，ph控制在5.5～6.5。

40、優(yōu)選的，反應(yīng)時(shí)間為0.5～6h。

41、優(yōu)選的，反應(yīng)結(jié)束后，抽濾，濾餅干燥得到鹽酸蘭地洛爾。

42、本發(fā)明中，催化劑和有機(jī)溶劑的編號(hào)僅用于區(qū)分在不同步驟中使用的催化劑和有機(jī)溶劑，對(duì)其本身并沒有限定。

43、有益效果

44、本發(fā)明提供了一種以4-羥基苯丙酸為起始原料的鹽酸蘭地洛爾合成工藝。與已有合成工藝相比，具有以下優(yōu)勢(shì)：化合物d的合成過(guò)程中通過(guò)鉀鹽或者鈉鹽路徑提高了反應(yīng)收率；化合物e的合成過(guò)程中使用的催化劑氟化銫、碳酸銫為路易斯酸或者類似路易斯酸，轉(zhuǎn)化率高，反應(yīng)條件溫和，易操作，不使用劇毒化學(xué)品。因此，本發(fā)明的方法可以制備高純度的鹽酸蘭地洛爾，具有廣泛的應(yīng)用價(jià)值。