本發(fā)明涉及化合物叔丁氧羰基-3-(羥甲基)-[1,2,3]三氮唑[1,5-a]哌啶-6-酰胺的合成方法。
背景技術(shù)：
化合物叔丁氧羰基-3-(羥甲基)-[1,2,3]三氮唑[1,5-a]哌啶-6-酰胺(mfcd28390423)及相關(guān)的衍生物在藥物化學(xué)及有機(jī)合成中具有廣泛應(yīng)用。目前叔丁氧羰基-3-(羥甲基)-[1,2,3]三氮唑[1,5-a]哌啶-6-酰胺合成方法鮮有文獻(xiàn)報(bào)道。因此，需要開(kāi)發(fā)一個(gè)原料易得，操作方便，反應(yīng)易于控制，總體收率適合，適合工業(yè)化生產(chǎn)的合成方法。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：
本發(fā)明的目的是開(kāi)發(fā)一種具有原料易得，操作方便，反應(yīng)易于控制，收率較高的叔丁氧羰基-3-(羥甲基)-[1,2,3]三氮唑[1,5-a]哌啶-6-酰胺的合成方法。主要解決目前沒(méi)有適合工業(yè)化合成方法的技術(shù)問(wèn)題。
本發(fā)明的技術(shù)方案：一種叔丁氧羰基-3-(羥甲基)-[1,2,3]三氮唑[1,5-a]哌啶-6-酰胺的合成方法，本發(fā)明分七步，第一步，首先由化合物1和丙二酸叔丁基乙酯于溶劑四氫呋喃中在nah的作用下反應(yīng)得到化合物2，第二步，化合物2在三氟乙酸的作用下得到化合物3，第三步，化合物3在鈀碳催化下進(jìn)行氫化反應(yīng)得到化合物4，第四步，對(duì)化合物4進(jìn)行叔丁氧羰基保護(hù)得到化合物5，第五步，化合物5在dbu的作用下與p-absa作用得到化合物6，第六步，化合物6在四氫呋喃中被四氫鋰鋁還原得到化合物7，第七步，化合物7進(jìn)行催化加氫得到最終化合物8。反應(yīng)式如下：
第一步為70℃反應(yīng)17個(gè)小時(shí)；第二步在25℃反應(yīng)16個(gè)小時(shí)；第三步反應(yīng)溫度為25℃，反應(yīng)時(shí)間8小時(shí)，鈀碳含水量50%；第四步70℃回流反應(yīng)；第五步，在25℃下反應(yīng)16小時(shí)；第六步，在0℃加料，25℃反應(yīng)16個(gè)小時(shí)；第七步，催化加氫的條件為50℃，50psi，52小時(shí)。
本發(fā)明縮寫(xiě)的中文釋義：tfa：三氟乙酸；boc2o：boc酸酐；dmap：4-二甲氨基吡啶；thf：四氫呋喃；dbu：1,5-二氮-5,6-二氰基苯醌；p-absa：對(duì)乙酰基氨基磺酸疊氮。
本發(fā)明的有益效果：本發(fā)明反應(yīng)工藝設(shè)計(jì)合理，其采用了易得、能規(guī)模化生產(chǎn)的原料2-氯-5-硝基吡啶，通過(guò)七步合成叔丁氧羰基-3-(羥甲基)-[1,2,3]三氮唑[1,5-a]哌啶-6-酰胺，該方法路線(xiàn)短，收率可高達(dá)31%，反應(yīng)易于放大，操作方便。
具體實(shí)施方式
本發(fā)明反應(yīng)式如下：
實(shí)施例1：
將氫化鈉(50.46g,1.26mol)分批溶于四氫呋喃(1.5l)中，然后室溫滴加丙二酸叔丁基乙酯（142.47g,756.91mmol）,攪拌一個(gè)小時(shí)，然后分批次加入化合物1，然后在70℃下反應(yīng)16個(gè)小時(shí)，tlc(石油醚/乙酸乙酯體積比=10/1)顯示反應(yīng)完畢。將反應(yīng)體系降溫至0℃，加入1l水進(jìn)行淬滅，然后用乙酸乙酯（3*1l）進(jìn)行萃取，有機(jī)相用食鹽水洗滌，然后干燥濃縮得到粗品化合物2（247.5g）。
將混合物2(990.00g,3.19mol)溶于二氯甲烷(5.0l）中，在0℃下滴加三氟乙酸（600ml）。25℃下反應(yīng)16個(gè)小時(shí)。tlc(石油醚/乙酸乙酯體積比=5/1)顯示反應(yīng)完畢。然后用飽和碳酸鈉水溶液將反應(yīng)體系的ph調(diào)節(jié)為9-10。然后用二氯甲烷（1.5l*3）對(duì)體系進(jìn)行萃取。有機(jī)相干燥濃縮得到粗品。將粗品進(jìn)行柱層析分離（梯度洗脫：石油醚～石油醚/乙酸乙酯體積比=50/1~0/1）得到純品化合物3（500.00g）。收率94.5%。
將化合物3（100.00g,475.76mmol）溶于乙醇（1.5l）中，然后加入含水量50%濕鈀碳（10.0g），用氫氣球?qū)Ⅲw系進(jìn)行置換，25℃反應(yīng)8小時(shí)。tlc(石油醚/乙酸乙酯體積比=5/1)顯示反應(yīng)完畢。反應(yīng)過(guò)濾，濾液濃縮得到粗品化合物4（320.0g），收率：93.3%。
將化合物4（100.00g,554.94mmol），三乙胺（112.31g,1.11mol）和dmap（6.78g,55.49mmol）溶于四氫呋喃（1000ml）中，加熱至70℃回流，然后將boc2o（157.45g,721.42mmol）溶于四氫呋喃（500ml）中，3個(gè)小時(shí)內(nèi)滴加入回流體系中，加完后，攪拌10分鐘。tlc(石油醚/乙酸乙酯體積比=0/1)顯示反應(yīng)完畢。反應(yīng)降至室溫并加入飽和氯化銨（5l）進(jìn)行淬滅。然后用乙酸乙酯（2l*4）進(jìn)行萃取，有機(jī)相用食鹽水進(jìn)行洗滌，干燥濃縮得到粗品。將粗品進(jìn)行柱層析分離（梯度洗脫：石油醚～石油醚/乙酸乙酯體積比=50/1~0/1）得到純品化合物5（111.0g）。收率71.4%。
將化合物5（131.30g,468.39mmol）和p-absa（123.78g,515.23mmol）溶于乙腈（1.5l）中，然后滴加dbu（142.62g,936.79mmol）。在25℃下反應(yīng)16個(gè)小時(shí)。tlc(石油醚/乙酸乙酯體積比=5/1)顯示反應(yīng)完畢。向反應(yīng)液中加入飽和氯化銨（3l），然后用乙酸乙酯進(jìn)行（2l*4）萃取。有機(jī)相干燥濃縮。得到的固體用乙醇（1l*3）洗滌，得到白色固體，將白色固體進(jìn)行柱層析分離（梯度洗脫：二氯甲烷/甲醇體積比=100/1~20/1）得到純品化合物6（93.4g）收率：64%。
將四氫鋁鋰（15.26g,402.19mmol）溶于四氫呋喃（1.5l）中，將體系溫度降至0℃，然后，將化合物6（112.00g,365.63mmol）分批次與2個(gè)小時(shí)內(nèi)加入上述溶液中。在25℃條件下反應(yīng)16個(gè)小時(shí)。tlc(石油醚/乙酸乙酯體積比=2/1)顯示反應(yīng)完畢。將反應(yīng)體系降至0度，然后依次滴加h2o（15.3ml）和15%的氫氧化鈉水溶液（46ml）。將所得固體過(guò)濾，并用乙酸乙酯（2l*4）洗滌。將有機(jī)相干燥濃縮得到化合物7（94.5g），收率：97.8%。
將化合物7（47.20g,178.60mmol）溶解于甲醇（1500ml）中，加入含水量為50%的pd/c（25.00g）。然后通入壓力為50psi的氫氣，在50℃條件下反應(yīng)52小時(shí)。tlc(石油醚/乙酸乙酯體積比=0/1)顯示反應(yīng)完畢。將反應(yīng)液過(guò)濾，濾餅用乙酸乙酯洗滌（300ml*3）。有機(jī)相濃縮得到化合物8（37.0g），收率：77.2%。
1meodδ1.27-1.62(m,9h)1.90-2.01(m,1h)2.06-2.17(m,1h)2.84-2.97(m,1h)2.98-3.11(m,1h)4.07-4.22(m,2h)4.56(dd,j=12.13,3.91hz,1h)4.64(s,1h)。