專利名稱：：3-羰基-6-乙氧甲酰基-噻唑并嘧啶類化合物及其合成方法和用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一類3-羰基-6-乙氧甲?；?噻唑并嘧啶化合物和合成方法以及用途。尤其涉及一類作為表皮葡萄球菌信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)YycG組氨酸激酶蛋白抑制劑的3-羰基-6-乙氧甲?；?噻唑并嘧啶化合物和合成方法以及用途。
背景技術(shù)：
：葡萄球菌是引起細(xì)菌感染的重要病原體，位于各種細(xì)菌感染的前列。葡萄球菌會(huì)頑固滯留于醫(yī)療留置物表面形成細(xì)菌生物被膜。不但可以抵擋宿主的免疫殺傷，而且能夠阻礙傳統(tǒng)的抗生素穿過(guò)作用于細(xì)菌，發(fā)揮殺菌作用。其耐藥性比浮游菌可高達(dá)1000倍，易造成慢性反復(fù)性感染，細(xì)菌生物膜病治療難度很大。因此開發(fā)具有抗葡萄球菌生物膜作用，能夠殺傷生物膜內(nèi)細(xì)菌的新型抗生素尤為重要，具有廣泛的應(yīng)用前景。近年來(lái)，具有抗生物膜活性的藥物越來(lái)越受到國(guó)內(nèi)外的關(guān)注。T.EricBallard等通過(guò)還原?；磻?yīng)，合成了多種Oroidin化合物，具有抗生物膜活性。有機(jī)錫與配體所形成的絡(luò)合物能夠抑制生物膜的形成。中國(guó)專利CN1283996A報(bào)道絡(luò)合劑的絡(luò)合物形成的組合物能夠殺菌、抗生物膜、抗真菌等，其中金屬如鉍、砷等被吡啶硫酮或其他硫醇化合物的絡(luò)合劑所螯合。中國(guó)專利CN1875955A通過(guò)計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)，發(fā)現(xiàn)一些藥物分子結(jié)構(gòu)能夠抑制葡萄球菌生物膜的形成，但目前關(guān)于這些分子的合成還很少報(bào)道。細(xì)菌生物膜的信號(hào)調(diào)控有幾種方式，其中雙組分信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)(twocomponentsignaltransductionsystems,TCSs)占有重要地位，具有調(diào)控細(xì)菌生長(zhǎng)、毒力因子的分泌、生物膜的形成、耐藥性的活性等重要功能。目前，在金黃色葡萄球菌中發(fā)現(xiàn)有兩對(duì)雙組分信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)(VraS/VmR，YycG/YycF)與耐藥性有關(guān)。阻斷某些雙組分信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)可以抑制細(xì)菌生長(zhǎng)并提高細(xì)菌對(duì)傳統(tǒng)抗生素的敏感性。表皮葡萄球菌也具有類似的雙組分信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)YycG/YycF，抑制其中的YycG組氨酸激酶蛋白同樣可以起到抗菌抗生物膜作用。因此，開發(fā)表皮葡萄球菌信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)YyCG組氨酸激酶蛋白抑制劑具有重要意義。本發(fā)明旨在合成一類用于抑制表皮葡萄球菌信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)YyCG組氨酸激酶蛋白的3-羰基-6-乙氧甲?；?噻唑并嘧啶類化合物化合物，研究表明其具有良好的抗生物活性和抑制瘧疾桿菌活性。本發(fā)明的目的是為了研究表皮葡萄球菌信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)YyCG組氨酸激酶蛋白抑制劑而提供了一種3-羰基-6-乙氧甲?；?噻唑并嘧啶化合物，本發(fā)明的另一目的是提供了上述化合物的制備方法，本發(fā)明還提供了上述化合物的用途。本發(fā)明的技術(shù)方案為3-羰基-6-乙氧甲酰基-噻唑并嘧啶類化合物，其結(jié)構(gòu)式如下
發(fā)明內(nèi)容其中Ri代表-CH3或或-Ph;，R3分別代表下列基團(tuán)的化合物:5<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>9<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>更優(yōu)選為:本發(fā)明還提供了上述化合物的合成方法，具體步驟為A.等摩爾的乙酰乙酸乙酯(或苯甲酰乙酸乙酯)、硫脲、芳基醛為原料，加入催化劑，在無(wú)水乙醇中回流至反應(yīng)結(jié)束；冷卻后加入冰水有白色固體析出，過(guò)濾，濾餅用無(wú)水乙醇重結(jié)晶，得到白色晶體；B.將A步所得的白色晶體和等摩爾的氯乙酸、乙酸鈉，在乙酸和乙酸酐混合溶劑中回流至反應(yīng)結(jié)束，冷卻后加入冰水有黃色固體析出，過(guò)濾，濾餅用甲醇重結(jié)晶，得到金黃色晶體；C.將B步所得的金黃色晶體和等摩爾的取代芳基醛，以等摩爾的哌啶為催化劑，在乙醇中回流至反應(yīng)結(jié)束，蒸干溶劑，殘余物快速柱層析得產(chǎn)物；或?qū)⒖焖僦鶎游龅卯a(chǎn)物中的羧酸酯類化合物，在等摩爾碳酸鉀催化條件下在甲醇和水的混合溶劑中回流至反應(yīng)結(jié)束，冷卻后加濃鹽酸調(diào)整pH至有固體析出，過(guò)濾，濾餅用甲醇重結(jié)晶得產(chǎn)物。上述步驟A中的芳基醛優(yōu)選為苯甲醛、對(duì)甲氧基苯甲醛或胡椒醛；所述的催化劑為路易斯酸，優(yōu)選為二水氯化亞錫、氯化鋅或六水氯化鐵，催化劑量為0.2~0.5摩爾/摩爾底物；回流時(shí)間為6~8小時(shí)；步驟B中的乙酸和乙酸酐混合溶劑的體積比為1:1~3:1，回流時(shí)間為79小時(shí)；步驟C中的取代芳基醛為4-的體積比為l:1~2:1，在甲醇和水混合溶劑中回流時(shí)間為812小時(shí)。本發(fā)明還提供了上述合成的3-羰基-6-乙氧甲?；?噻唑并嘧啶類化合物在表皮葡萄球菌信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)YyCG組氨酸激酶蛋白抑制劑中的應(yīng)用，抑制葡萄球菌生物膜的形成，并能殺傷葡萄球菌生物膜中的細(xì)菌。并且提供此類化合物的醫(yī)學(xué)用途包括破壞生物膜，抑制表皮葡萄球菌的活性?；钚詼y(cè)試本發(fā)明通過(guò)經(jīng)體外生物學(xué)實(shí)驗(yàn)證實(shí)所合成的小分子化合物能有效抑制葡萄球菌生物膜的形成，并能殺傷葡萄球菌生物膜中的細(xì)菌。本發(fā)明實(shí)驗(yàn)方法是采用96孔板生物膜形成體外模型，將表皮葡萄球菌生物膜形成陽(yáng)性株ATCC35984于不同的小分子化合物混合(終濃度)，接種于96孔板上，同時(shí)以表皮葡萄球菌生物膜形成陰性株ATCC12228為陰性對(duì)照，37'C培養(yǎng)20小時(shí)后，細(xì)菌在孔內(nèi)形成生物膜的強(qiáng)弱可用結(jié)晶紫染色后在OD57o讀數(shù)判斷。此外，用美國(guó)的NCCLS(theNationalCommitteeforClinicalLaboratoryStandards)推薦的標(biāo)準(zhǔn)試管稀釋法檢測(cè)小分子化合物的最小抑菌濃度(MIC)和,在乙醇中回流時(shí)間為35小時(shí)；甲醇和水混合溶劑10最小殺菌濃度(MBC)以及抑制生物膜濃度。有益效果本發(fā)明提供的作為表皮葡萄球菌信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)YyCG組氨酸激酶蛋白抑制劑的3-羰基-6-乙氧甲?；?噻唑并嘧啶類化合物結(jié)構(gòu)新穎，所采取的化合物制備方法簡(jiǎn)潔，容易實(shí)施。最小抑菌濃度(MIC)和最小殺菌濃度(MBC)的測(cè)定結(jié)果表明，化合物對(duì)葡萄球菌生物膜的形成具有良好的抑制作用，并能有效殺傷葡萄球菌生物膜中的細(xì)菌。圖1是化合物1核磁共振氫譜。圖2是化合物3核磁共振氫譜。圖3是化合物5核磁共振氫譜。圖4是化合物2-(4-羥基苯乙烯基)-3-羰基-5-(4-甲氧基苯基)-6-乙氧甲酰基-7-苯基-噻唑并嘧啶的核磁共振氫譜。圖5是化合物2-(4-羥基-3-甲氧基苯乙烯基)-3-羰基-5-(4-甲氧基苯基)-6-乙氧甲酰基-7-苯基-噻唑并嘧啶的核磁共振氫譜。圖6是化合物2-(3-甲氧基-4-甲氧甲酰乙氧基苯乙烯基)-3-羰基-5-(4-甲氧基苯基)-6-乙氧甲酰基-7-苯基-噻唑并嘧啶的核磁共振氫譜。具體實(shí)施例方式實(shí)施例l:中間體(1)的合成步驟及結(jié)構(gòu)確證步驟l:將2.88g苯甲酰乙酸乙酯、1.36g硫脲、2.04g對(duì)甲氧基苯甲醛、675mg氯化亞錫、15ml無(wú)水乙醇混合，攪拌回流8h。冷卻至室溫，加入200ml冰水，攪拌，至有白色固體析出，過(guò)濾，用無(wú)水乙醇重結(jié)晶得4g(產(chǎn)率72%)。步驟2:步驟l產(chǎn)物736mg、189mg氯乙酸、164mg乙酸鈉、乙酸和乙酸酐共12ml(體積比3:1)攪拌回流7h。冷卻至25。C，加入200ml冰水，至黃色固體析出，過(guò)濾，用甲醇重結(jié)晶得740mg(產(chǎn)率90%)中間體(1)。'關(guān)MR(CDCl3)S6.857.43(m,9H)，3.733.92(m,7H)，0.84(t，3H).實(shí)施例2:中間體(2)的合成步驟及結(jié)構(gòu)確證步驟l:將2.88g苯甲酰乙酸乙酯、1.36g硫脲、2.25g胡椒醛、675mg氯化亞錫、15ml無(wú)水乙醇混合，攪拌回流6h。冷卻至室溫，加入250ml冰水，攪拌，至有白色固體析出，過(guò)濾，用無(wú)水乙醇重結(jié)晶得3.6g(產(chǎn)率65%)。步驟2:步驟l產(chǎn)物764mg、189mg氯乙酸、164mg乙酸鈉、乙酸和乙酸酐共12ml(體積比l:1)攪拌回流9h。冷卻至室溫，加入200ml冰水，析出黃色固體，過(guò)濾，用甲醇重結(jié)晶得700mg(產(chǎn)率85%)中間體(2)。'H-NMR(CDCl3)56.10~7.44(m，8H),5.95(s,2H)，3.75~3.92(m，4H),0.86(t，3H).實(shí)施例3:3-(2-(5-甲氧基呋喃基))苯甲酸酯的合成步驟及結(jié)構(gòu)確證步驟l:2.05g鄰氨基苯甲酸加入24ml水和濃鹽酸8ml，向其中加入亞硝酸鈉水溶液7ml(0.18g/ml),0'C攪拌0.5h。將10ml糠醛的丙酮溶液(0.14g/ml)，5ml氯化銅水溶液(0.17g/ml)加入其中，室溫?cái)嚢?4h,抽濾，用熱水洗滌，烘干得2.4g黃色固體(產(chǎn)率73%)。步驟2:步驟l產(chǎn)物lg、加入10ml甲醇和催化量的濃硫酸，攪拌回流4h，停止反應(yīng)，乙酸乙酯萃取，快速柱層析(乙酸乙酯石油醚=1:4)得250mg粘稠液體(產(chǎn)率25%)。'H-NMR(CDCl3)59.55(s，H),6.808.30(m,6H),3.84(s,3H).實(shí)施例4:化合物2-(4-羥基苯乙烯基)-3-羰基-5-(4-甲氧基苯基)-6-乙氧甲?；?7-苯基-噻唑并嘧啶的合成及結(jié)構(gòu)確證步驟0.9g中間體(1)、0.27g對(duì)羥基苯甲醛、0.2g哌啶、20ml乙醇，攪拌回流3h。蒸干溶劑，殘余物快速柱層析(乙酸乙酯石油醚=1.:6)得1.07g黃色固體(95%)。ESI-MSm/z513.1([M+H]+),535.0([M+Na]+).實(shí)施例5:化合物2-(4-羥基-3-甲氧基苯乙烯基)-3-羰基-5-(4-甲氧基苯基)-6-乙氧甲?；?7-苯基-噻唑并嘧啶的合成及結(jié)構(gòu)確證步驟0.9g中間體(1)、0.34g4-羥基-3甲氧基苯甲醛、0.2g哌啶、20ml乙醇，攪拌回流3h。蒸干溶劑，殘余物快速柱層析(乙酸乙酯石油醚=1:5)得1.09g橙色固體(92%)。!H-NMR(CDCl3)S7.69(s，H)，6.27~7.48(m，13H)，3.87~3.91(m,5H),3.77(s,3H)，0.87(t，3H).實(shí)施例6:化合物2-(3-甲氧基-4-甲氧甲酰乙氧基苯乙烯基)-3-羰基-5-(4-甲氧基苯基)-6-乙氧甲?；?7-苯基-噻唑并嘧啶的合成及結(jié)構(gòu)確證的合成步驟及結(jié)構(gòu)確證步驟0.9g中間體(1)、0.5g2-甲氧基-4-甲?；窖趸宜峒柞ァ?.2g哌啶、20ml乙醇，攪拌回流4h。蒸干溶劑，殘余物快速柱層析(乙酸乙酯石油醚=1.:4)得1.28g黃色固體(95%)。ESI-MSm/z615.0([M+H]+),637.0([M+Na]+).實(shí)施例7:化合物2-(3-甲氧基-4-羥甲酰乙氧基苯乙烯基)-3-羰基-5-(4-甲氧基苯基)-6-乙氧甲?；?7-苯基-噻唑并嘧啶的合成及結(jié)構(gòu)確證的合成步驟及結(jié)構(gòu)確證步驟實(shí)施例6產(chǎn)物2.6g、碳酸鉀0.6g、甲醇和水共50ml(體積比1:1)攪拌回流8h。用37%鹽酸調(diào)pH=2有固體析出，甲醇重結(jié)晶得橙色晶體1.7g(68%)。ESI-MSm/z601,0([M+H]+),623.9([M+Na]+).實(shí)施例8:化合物1的合成步驟及結(jié)構(gòu)確證步驟l:0.9g中間體(1)、0.3g對(duì)甲?；窖趸宜峒柞ァ?.2g哌啶、20ml乙醇，攪拌回流3h。蒸干溶劑，殘余物快速柱層析(乙酸乙酯石油醚=1.:6)得1.0g黃色固體(97%)。步驟2:步驟l產(chǎn)物2.4g、碳酸鉀0.6g、甲醇和水共50ml(體積比1:1)攪拌回流8h。用37%鹽酸調(diào)pH=2有固體析出，甲醇重結(jié)晶得黃色晶體1.4g(60%)。'H-NMR(CDCl3)S7.73(s,H),6.907.62(m,13H),4.85(s,2H),3.85(q,2H):3.76(s,3H)，0.84(t,3H).實(shí)施例9:化合物3的合成步驟及結(jié)構(gòu)確證,COOCH.步驟1:4g中間體(1)、3-(2-(5-甲氧基呋喃基))苯甲酸酯2.3g、哌啶0.8g、40ml乙醇，攪拌回流4h。抽濾，濾餅用乙醇和石油醚洗滌3次，干燥得6g黃色固體(97%)。步驟2:步驟l產(chǎn)物3.3g、碳酸鉀2,2g、甲醇和水120ml(體積比2:1)，攪拌回流12h。用濃鹽酸調(diào)pl^2有固體析出，甲醇重結(jié)晶得黃色晶體2.1g(65。/。)。^-NMR(CDCl3)58.34(s,H)，6.908.05(m，15H),3.78(q,2H),3.71(s,3H),0.76(t,3H).實(shí)施例10:化合物5的合成步驟及結(jié)構(gòu)確證15步驟1:4g中間體(2)、對(duì)甲?；窖趸宜峒柞?.3g、哌啶0.8g、40ml乙醇，攪拌回流5h。抽濾，濾餅用乙醇和石油醚洗滌多次，干燥得6g黃色固體(97%)。步驟2:步驟l產(chǎn)物3.3g、碳酸鉀2,2g、甲醇50ml、水50ml，攪拌回流8h。用濃鹽酸調(diào)pH-2有固體析出，甲醇重結(jié)晶得黃色晶體2.1g(65%)。'H陽(yáng)NMR(CDCl3)S7.79(s,H),6.89~7.59(m,12H),6.08(s，H)，6.02(s，2H)，4.78(s，2H),3.83(q,2H)，0.80(t，3H).實(shí)施例11:化合物3和化合物5的最小抑菌濃度(MIC)和最小殺菌濃度(MBC)的測(cè)定最小抑菌濃度(MIC)測(cè)定參照美國(guó)臨床和實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)研究所CLSI(ClinicalandLaboratoryStandardsInstitute)推薦的操作規(guī)范，采用肉湯稀釋方法(BrothMicro-dilution)進(jìn)行最小抑菌濃度(MinimalInhibitoryConcentration,MIC)檢測(cè)。并以大腸桿菌ATCC25922株作為質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)菌株。(1)用無(wú)菌接種環(huán)沾取少許細(xì)菌(S.卬!'cfenm'cfoATCC12228，ATCC35984;S.awmyATCC49230;￡.co/ZATCC25922)菌種，在TSB平皿(Eco"在LB平皿)表面分區(qū)劃線，37'C孵育過(guò)夜。(2)從平皿上挑取單個(gè)菌落，接種至35mLMH液體培養(yǎng)基中，37°C，220rpm振蕩培養(yǎng)至對(duì)數(shù)生長(zhǎng)中期(約需4h)。(3)菌液準(zhǔn)備將處于對(duì)數(shù)生長(zhǎng)中期的菌液用生理鹽水調(diào)節(jié)濁度至0.5麥?zhǔn)媳葷針?biāo)準(zhǔn)(相當(dāng)于0.5xl()SCFU/mL)，再用MH肉湯1:200稀釋，使細(xì)菌的終濃度約為2.5xl05CFU/mL。(4)將化合物3和化合物5進(jìn)行連續(xù)倍比稀釋，藥物濃度范圍根據(jù)CLSI推薦采用合適的濃度梯度，若CLSI沒有此種藥物則參照同一類藥物的范圍。每個(gè)試管中加入稀釋好藥物溶液的最小量為1mL，因?yàn)樵诩尤氲润w積的接種菌液時(shí)，藥物將被1:2稀釋，所以各管中抗菌藥物的濃度應(yīng)是所需最終濃度的2倍。(5)菌液接種用微量移液器分別取lmL稀釋好的菌液依次接種至裝有l(wèi)mL含從低濃度到高濃度藥物MH培養(yǎng)基的試管中，將每只試管混勻。這樣試管內(nèi)的藥物均被1:2稀釋，菌液的最終濃度約為105CFU/mL。同時(shí)設(shè)立不加藥物的生長(zhǎng)質(zhì)控管和不加細(xì)菌的空白對(duì)照管。(6)培養(yǎng)和結(jié)果判斷將菌液置于35。C，220rpm振蕩培養(yǎng)1620h,肉眼觀察有無(wú)細(xì)菌的生長(zhǎng)。MIC為肉眼觀察試管中的細(xì)菌生長(zhǎng)完全被抑制時(shí)的最小藥物濃度。最小殺菌濃度(MBC)測(cè)定從MIC濃度以上的試管(包括MIC濃度，均為肉眼觀察細(xì)菌生長(zhǎng)完全被抑制)中每管取100pL，均勻涂布于MH平板上，每個(gè)濃度涂板6塊。37°C培養(yǎng)24小時(shí)，每板單克隆菌落數(shù)個(gè)時(shí)的最小濃度定為最小殺菌濃度(MBC)。化合物3和化合物5最小抑菌濃度(MIC)和最小殺菌濃度(MBC)見表1。實(shí)施例12:化合物3和化合物5的抑制生物膜濃度的測(cè)定將過(guò)夜培養(yǎng)的表皮葡萄球菌35984株按1:200接種于新鮮的TSB培養(yǎng)基,待生長(zhǎng)至對(duì)數(shù)期,調(diào)節(jié)其濁度至0.5麥?zhǔn)蠁挝唬?:200接種于新鮮的TSB培養(yǎng)基,然后加入96孔板中，每孔200^11，37'C孵育6h。棄去培養(yǎng)上清，PBS洗滌3次,然后加入含有MIC以上濃度的新鮮TSB培養(yǎng)基200W，繼續(xù)培養(yǎng)12h。最后對(duì)生物膜進(jìn)行結(jié)晶紫染色。加藥后生物膜比6h的生物膜少，說(shuō)明藥物確實(shí)有殺生物膜作用?；衔?和化合物5的抑制生物膜濃度見表1。表1.化合物3和化合物5最小抑菌濃度(MIC)和最小殺菌濃度(MBC)及抑制生物膜濃度<table>tableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table>權(quán)利要求1、3-羰基-6-乙氧甲?；?噻唑并嘧啶類化合物，其結(jié)構(gòu)式如下其中R1為-CH3或-Ph；R2為id="icf0002"file="A2009101832970002C2.tif"wi="79"he="12"top="61"left="77"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="yes"/>R3為2.—種合成如權(quán)利要求1所述的3-羰基-6-乙氧甲?；?噻唑并嘧啶化合物的方法，其具體步驟為A.等摩爾的乙酰乙酸乙酯或苯甲酰乙酸乙酯、硫脲、芳基醛為原料，加入催化劑，在無(wú)水乙醇中回流至反應(yīng)結(jié)束；冷卻后加入冰水有白色固體析出，過(guò)濾，濾餅用無(wú)水乙醇重結(jié)晶，得到白色晶體；B.將A步所得的白色晶體和等摩爾的氯乙酸和乙酸鈉，在乙酸和乙酸酐混合溶劑中回流至反應(yīng)結(jié)束，冷卻后加入冰水有黃色固體析出，過(guò)濾，濾餅用甲醇重結(jié)晶，得到金黃色晶體；C.將B步所得金黃色晶體和等摩爾的取代芳基醛，以等摩爾的哌啶為催化劑，在乙醇中回流至反應(yīng)結(jié)束，蒸干溶劑，殘余物快速柱層析得產(chǎn)物；或?qū)⒖焖僦鶎游龅卯a(chǎn)物中的羧酸酯類化合物，在等摩爾碳酸鉀催化條件下，在甲醇和水的混合溶劑中回流至反應(yīng)結(jié)束；冷卻后加濃鹽酸調(diào)整pH至有固體析出，過(guò)濾，濾餅用甲醇重結(jié)晶得產(chǎn)物。3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于步驟A中的芳基醛為苯甲醛、對(duì)甲氧基苯甲醛或胡椒醛；所述的催化劑為二水氯化亞錫、氯化鋅或六水氯化鐵，催化劑量為0.2~0.5摩爾/摩爾底物；回流時(shí)間為6~8小時(shí)；步驟B中的乙酸和乙酸酐混合溶劑的體積比為l:1~3:1，回流時(shí)間為79小時(shí)；步驟C中的取代芳基醛為4-羥基苯甲醛、4-羥基-3-甲氧基苯甲醛、3-羥基苯甲醛、時(shí)間為35小時(shí)；甲醇和水混合溶劑的體積比為1:1~2:1，在甲醇和水混合溶劑中回流時(shí)間為812小時(shí)。4.一種如權(quán)利要求1所述的化合物的在表皮葡萄球菌信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)YyCG組氨酸激酶蛋白抑制劑中的應(yīng)用，抑制葡萄球菌生物膜的形成，并能殺傷葡萄球菌生物膜中的細(xì)菌。在乙醇中回流全文摘要本發(fā)明涉及一類3-羰基-6-乙氧甲?；?噻唑并嘧啶化合物和合成方法以及用途。該化合物的結(jié)構(gòu)式如右。本發(fā)明提供的作為表皮葡萄球菌信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)YyCG組氨酸激酶蛋白抑制劑的3-羰基-6-乙氧甲?；?噻唑并嘧啶類化合物結(jié)構(gòu)新穎，所采取的化合物制備方法簡(jiǎn)潔，容易實(shí)施。最小抑菌濃度(MIC)和最小殺菌濃度(MBC)的測(cè)定結(jié)果表明，化合物對(duì)葡萄球菌生物膜的形成具有良好的抑制作用，并能有效殺傷葡萄球菌生物膜中的細(xì)菌。文檔編號(hào)C07D513/04GK101613362SQ20091018329公開日2009年12月30日申請(qǐng)日期2009年7月31日優(yōu)先權(quán)日2009年7月31日發(fā)明者旸吳,朱明莉,斌潘,滌瞿,韓世清,黃仁政申請(qǐng)人:南京工業(yè)大學(xué);復(fù)旦大學(xué)