本發(fā)明涉及化學(xué)合成領(lǐng)域，特別涉及一種制備(3r,3as,6ar)六氫呋喃并[2,3-b]呋喃-3-醇的方法。

背景技術(shù)：

地瑞那韋(結(jié)構(gòu)式如式ⅳ)又名達(dá)盧那韋，是一種新的用于艾滋病治療的非肽類抗逆轉(zhuǎn)病毒蛋白酶抑制劑。地瑞那韋由強(qiáng)生制藥的泰博特克(tibotec)制藥公司首次研發(fā)成功，是目前6種蛋白酶抑制劑(沙奎那韋，利托那韋，茚地那韋，萘非那韋，安瑞那韋)中生物利用度最高的，它通過阻斷從受感染的宿主細(xì)胞表面釋放新的、成熟的病毒粒子的形成過程，抑制病毒的蛋白酶而起作用。

(3r,3as,6ar)六氫呋喃并[2,3-b]呋喃-3-醇(iii)(結(jié)構(gòu)式如式ⅲ所示)是合成地瑞那韋的關(guān)鍵中間體之一，六氫呋喃并[2,3-b]呋喃-3-醇的分子結(jié)構(gòu)中有三個(gè)手性中心，理論上存在八種可能的立體異構(gòu)體，由于雙環(huán)剛性結(jié)構(gòu)的影響，只有四種順式并環(huán)的立體異構(gòu)體是熱力學(xué)穩(wěn)定的?，F(xiàn)有技術(shù)已經(jīng)公開了多種制備化合物(iii)的方法，這些方法概括起來主要分為兩大類，第一類方法是都經(jīng)過一個(gè)內(nèi)酯中間體然后經(jīng)過還原開環(huán)和再環(huán)合制備(如wo03022853，us20040162340，us6867321，wo2005095410，joc2004，69，7822-29，ol，2005，26，5917-20,cn201210552770,cn201210588083)，該類方法基本都采用較長的反應(yīng)步驟，部分方法中需要用到危險(xiǎn)品硝基甲烷，最為關(guān)鍵的是這些方法的立體選擇性均較差，大部分都需要通過拆分獲得單一的目標(biāo)異構(gòu)體，而其副產(chǎn)物(即目標(biāo)產(chǎn)品的對映體)難以通過簡便方法再轉(zhuǎn)化為目標(biāo)產(chǎn)品，從而導(dǎo)致生產(chǎn)成本高；第二類方法是在二氫呋喃環(huán)3-位引入鄰二醇的結(jié)構(gòu)片段，再環(huán)化制備目標(biāo)產(chǎn)物(如wo2004033462，wo2012070057，wo2013114382，wo2008055970,wo2004002975,tl,1986,32,3715-18)，這類方法同樣存在合成路線長、反應(yīng)條件苛刻、工業(yè)上不易實(shí)現(xiàn)以及目標(biāo)產(chǎn)品(iii)的立體選擇性差等問題。因此，本發(fā)明提供了一種操作簡單，路線短，成本低的制備(3r,3as,6ar)六氫呋喃并[2,3-b]呋喃-3-醇的方法。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

為了解決現(xiàn)有技術(shù)中的合成線路長、操作復(fù)雜及成本高的問題，本發(fā)明提供了一種制備(3r,3as,6ar)六氫呋喃并[2,3-b]呋喃-3-醇的方法。

為了解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明采用以下技術(shù)方案：

一種制備(3r,3as,6ar)六氫呋喃并[2,3-b]呋喃-3-醇的方法，包括如下合成路線中的步驟b或步驟a～步驟b：

其中的r1、r2為甲基、環(huán)已基或環(huán)戊基，r3為芐基、thp或mom。

所述的步驟(a)是以(r)-3-羥基-4-羥基丁醛衍生物(i)為原料，在催化劑作用下立體選擇性地與烷基化試劑乙二醇衍生物反應(yīng)得到中間體(ii)，所述的步驟(b)為所述中間體(ii)脫除保護(hù)基后在酸性條件下環(huán)化得(3r,3as,6ar)六氫呋喃并[2,3-b]呋喃-3-醇。

本發(fā)明提供的制備方法中，其步驟(a)所用催化劑選自amp、四氫吡咯、哌啶、脯氨酸或脯氨酸衍生物、脯氨醇或脯氨醇衍生物；催化劑與(r)-3-羥基-4-羥基丁醛衍生物(i)的摩爾比為0.1:1～2:1。

本發(fā)明提供的制備方法中，步驟(a)所用的烷基化試劑為乙二醇衍生物，烷基化試劑用量為(r)-3-羥基-4-羥基丁醛衍生物(i)的1.0-2.0倍；優(yōu)選地，鹵代(氯、溴、碘)乙醇衍生物或單oms、ots、otf取代的乙二醇衍生物。

本發(fā)明提供的制備方法中，步驟(a)所用的溶劑選自二氯甲烷、氯仿、甲苯、dmf、dmso或dma；步驟(a)所用的堿選自三乙胺、dipea、dabco、dbu、dbn、吡啶、甲基哌啶、碳酸氫鈉或碳酸鈉。

本發(fā)明提供的制備方法中，在所述步驟(a)中，向烷基化試劑乙二醇衍生物中加入催化劑和(r)-3-羥基-4-羥基丁醛衍生物(i)時(shí)的溫度為-20～0℃，反應(yīng)時(shí)的反應(yīng)溫度為25～80℃。

優(yōu)選地，步驟(b)所用的酸選自鹽酸、硫酸、甲磺酸或?qū)妆交撬帷?/p>

優(yōu)選地，步驟(b)所用的溶劑為醇類或醚類；所述醇類選自甲醇、乙醇、異丙醇或乙二醇，所述醚類選自四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、甲基叔丁基醚或二氧六環(huán)。

優(yōu)選地，步驟(b)的反應(yīng)溫度為20～100℃。

更為優(yōu)選地，步驟(b)的反應(yīng)溫度為50～80℃。

本發(fā)明還提供了如上述方法制備得到的(3r,3as,6ar)六氫呋喃并[2,3-b]呋喃-3-醇。

需要說明的是，步驟(b)是由化合物(ii)在脫除保護(hù)基后酸性條件下環(huán)化或脫除保護(hù)基和環(huán)化在“一鍋內(nèi)”進(jìn)行。

進(jìn)一步的，當(dāng)r3為芐基及其衍生的保護(hù)基時(shí)，步驟(b)包括兩步反應(yīng)，即氫化脫r3保護(hù)基反應(yīng)和環(huán)合反應(yīng)；其中，氫化反應(yīng)所采用的催化劑為raneyni或pd/c，氫氣壓力為1-5atm，溶劑為甲醇、乙醇、四氫呋喃、乙酸乙酯等常用氫化溶劑；環(huán)合反應(yīng)所采用的酸為鹽酸、硫酸、甲磺酸、對甲苯磺酸、磷酸和硝酸，環(huán)合反應(yīng)溫度為20-100℃，更優(yōu)選地是50-80℃。

而當(dāng)r3為thp、mom等酸性條件下脫除的保護(hù)基時(shí)，步驟(b)中脫保護(hù)基和環(huán)合在“一鍋內(nèi)”完成，該步驟中所用的溶劑為醚類(如四氫呋喃、二氧六環(huán))、醇類(如甲醇、乙醇)等親水性溶劑；采用的酸為鹽酸、硫酸、甲磺酸、對甲苯磺酸、磷酸和硝酸等，反應(yīng)溫度為20-100℃，更優(yōu)選地是50-80℃。

本發(fā)明所用的化合物(i)的制備方法可由兩種方法得到，具體工藝路線如下：

工藝路線一：

工藝路線二：

本發(fā)明提供了一種制備(3r,3as,6ar)六氫呋喃并[2,3-b]呋喃-3-醇的方法，該方法與現(xiàn)有技術(shù)相比，存在以下優(yōu)點(diǎn)：(一)原料廉價(jià)易得，反應(yīng)立體選擇性高，副產(chǎn)物少，從而導(dǎo)致生產(chǎn)成本低，(3r,3as,6ar)六氫呋喃并[2,3-b]呋喃-3-醇的收率得到了很大的提高；(二)該制備方法操作簡單，反應(yīng)路線短，適合地瑞那韋的工業(yè)化生產(chǎn)。

具體實(shí)施方式

本發(fā)明公開了一種制備(3r,3as,6ar)六氫呋喃并[2,3-b]呋喃-3-醇的方法，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以借鑒本文內(nèi)容，適當(dāng)改進(jìn)工藝參數(shù)實(shí)現(xiàn)。特別需要指出的是，所有類似的替換和改動對本領(lǐng)域技術(shù)人員來說是顯而易見的，它們都被視為包括在本發(fā)明當(dāng)中。本發(fā)明的方法及應(yīng)用已經(jīng)通過較佳實(shí)施例進(jìn)行了描述，相關(guān)人員明顯能在不脫離本發(fā)明內(nèi)容、精神和范圍內(nèi)對本文所述的方法和應(yīng)用進(jìn)行改動或適當(dāng)變更與組合，來實(shí)現(xiàn)和應(yīng)用本發(fā)明技術(shù)。

為了使本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠更好的理解本發(fā)明，下面結(jié)合具體實(shí)施方式對本發(fā)明作進(jìn)一步的詳細(xì)說明。

實(shí)施例1

步驟(a)：將2-芐氧基1-碘乙烷(31.4g，0.12mol)和dabco(16.1g，0.13mol)溶于300ml二氯甲烷中，室溫?cái)嚢?0分鐘后冷卻至-20℃，向該混合液中依次加入(r)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊環(huán)-4-乙醛(14.4g,0.1mol)和四氫吡咯(7.1g，0.1mol)。將所得反應(yīng)液升溫至25℃并在該溫度下攪拌反應(yīng)24小時(shí)后，加入100毫升水和100毫升1n的鹽酸，攪拌30分鐘后分出有機(jī)相，有機(jī)相經(jīng)飽和食鹽水洗滌后無水硫酸鎂干燥，過濾，濾液減壓濃縮得ii，分離后得純品19.5g，收率為70％。

步驟(b)：將化合物(ii)(30g，0.11mol)、3.0克10％pd/c和200ml甲醇置于圓底燒瓶中，所得反應(yīng)液在1atm氫氣壓力下氫化反應(yīng)1小時(shí)。過濾，濾液中加入3n的鹽酸100毫升，所得混合物加熱至60℃反應(yīng)3小時(shí)后，冷卻至室溫，加入三乙胺中和反應(yīng)液至堿性。濃縮反應(yīng)液體至干，加入乙酸乙酯，過濾，濾餅用乙酸乙酯洗滌，合并乙酸乙酯相，乙酸乙酯相濃縮至干后柱層析分離得12.9g化合物iii。收率為90％。

實(shí)施例2

步驟(a)：將2-芐氧基1-碘乙烷(52.3g，0.20mol)和三乙胺(13.1g，0.13mol)溶于300ml二氯甲烷中，室溫?cái)嚢?0分鐘后冷卻至-20℃；向該混合液中依次加入(r)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊環(huán)-4-乙醛(14.4g,0.1mol)和四氫吡咯(1.42g，0.02mol)，將所得反應(yīng)液升溫至25℃并在該溫度下攪拌反應(yīng)24小時(shí)后，加入100ml水和100ml1n的鹽酸，攪拌30分鐘后分出有機(jī)相，有機(jī)相經(jīng)飽和食鹽水洗滌后無水硫酸鎂干燥，過濾，濾液減壓濃縮得ii，分離后得純品17.5g，收率：63％。

步驟(b)：將化合物(ii)(35g，0.13mol)、3.5g10％pd/c和250ml四氫呋喃置于圓底燒瓶中，所得反應(yīng)液在1atm氫氣壓力下氫化反應(yīng)1小時(shí)。過濾，濾液中加入100ml水和30ml甲磺酸，所得混合物加熱至50℃反應(yīng)5小時(shí)后，冷卻至室溫，加入三乙胺中和反應(yīng)液至堿性。濃縮反應(yīng)液體至干，加入乙酸乙酯，過濾，濾餅用乙酸乙酯洗滌，合并乙酸乙酯相，乙酸乙酯相濃縮至干后經(jīng)分離得14.7g化合物iii。收率：87％。

實(shí)施例3

步驟(a)：將2-(2-碘乙氧基)四氫-2h-吡喃(51.2g,0.20mol)和三乙胺(21.2g，0.21mol)溶于300ml氯仿中，室溫?cái)嚢?0分鐘后冷卻至0℃；向該混合液中依次加入(14.4g,0.1mol)(r)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊環(huán)-4-乙醛和l-脯氨醇衍生物l-2-(二苯基-三苯硅氧甲基)四氫吡咯(25.5g，0.05mol)，所得反應(yīng)液升至40℃并在該溫度下攪拌反應(yīng)10小時(shí)后，加入100ml水和100ml1n的鹽酸，攪拌30分鐘后分出有機(jī)相，有機(jī)相經(jīng)飽和食鹽水洗滌后無水硫酸鎂干燥，過濾，濾液減壓濃縮得化合物ii粗品。

步驟(b)：向該粗品中加入四氫呋喃200ml、3n的鹽酸100ml，所得反應(yīng)液加熱至65℃反應(yīng)6小時(shí)。加入三乙胺直至反應(yīng)液體呈堿性，濃縮反應(yīng)液體至干，加入乙酸乙酯，過濾。濾餅用乙酸乙酯洗滌，合并乙酸乙酯相后濃縮，得化合物iii粗品，粗品經(jīng)柱層析分離后得9.1g化合物iii純品，收率為70％。

實(shí)施例4

步驟(a)：將2-芐氧基1-碘乙烷(31.4g，0.12mol)和三乙胺(13.1g，0.13mol)溶于300ml二氯甲烷中，室溫?cái)嚢?0分鐘后冷卻至-10℃；向該混合液中依次加入(r)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊環(huán)-4-乙醛(14.4g,0.1mol)和l-脯氨醇(10.1g，0.1mol)，所得反應(yīng)液升至80℃并在該溫度下攪拌反應(yīng)15小時(shí)后，加入100ml水和100ml1n的鹽酸，攪拌30分鐘后分出有機(jī)相，有機(jī)相經(jīng)飽和食鹽水洗滌后無水硫酸鎂干燥，過濾，濾液減壓濃縮得ii，分離后得純品22.8g，收率：82％。

步驟(b)：將化合物(ii)(30g，0.11mol)、3.0g10％pd/c和200ml異丙醇置于圓底燒瓶中，所得反應(yīng)液在1atm氫氣壓力下氫化反應(yīng)1小時(shí)。過濾，濾液中加入3n的對甲苯磺酸100ml，所得混合物加熱至20℃反應(yīng)3小時(shí)后，冷卻至室溫，加入三乙胺中和反應(yīng)液至堿性。濃縮反應(yīng)液體至干，加入乙酸乙酯，過濾，濾餅用乙酸乙酯洗滌，合并乙酸乙酯相，乙酸乙酯相濃縮至干后經(jīng)分離得12.9g化合物iii。收率：90％。

實(shí)施例5

步驟(a)：將2-芐氧基1-氯乙烷(20.4g，0.12mol)和1,8-二氮雜二環(huán)十一碳-7-烯(簡稱dbu)(16.1g，0.13mol)溶于300ml甲苯中，室溫?cái)嚢?0分鐘后冷卻至-20℃；向該混合液中依次加入(r)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊環(huán)-4-乙醛(14.4g,0.1mol)和l-二苯基脯氨醇(38.0g，0.15mol)，所得反應(yīng)液升至40℃并在該溫度下攪拌反應(yīng)20小時(shí)后，加入100毫升水和100毫升1n的鹽酸，攪拌30分鐘后分出有機(jī)相，有機(jī)相經(jīng)飽和食鹽水洗滌后無水硫酸鎂干燥，過濾，濾液減壓濃縮得ii，分離后得純品14.2g，收率：51％。

步驟(b)：將化合物(ii)(30g，0.11mol)、3.0g10％pd/c和200ml異丙醇置于圓底燒瓶中，所得反應(yīng)液在1atm氫氣壓力下氫化反應(yīng)1小時(shí)。過濾，濾液中加入3n的硫酸100毫升，所得混合物加熱至80℃反應(yīng)3小時(shí)后，冷卻至室溫，加入三乙胺中和反應(yīng)液至堿性。濃縮反應(yīng)液體至干，加入乙酸乙酯，過濾，濾餅用乙酸乙酯洗滌，合并乙酸乙酯相，乙酸乙酯相濃縮至干后經(jīng)分離得12.9g化合物iii。收率為90％。

實(shí)施例6

步驟(a)：將2-(2-碘乙氧基)四氫-2h-吡喃(30.7g，0.12mol)和三乙胺(13.1g，0.13mol)溶于300mldmf中，室溫?cái)嚢?0分鐘后冷卻至0℃；向該混合液中依次加入(14.4g,0.1mol)(r)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊環(huán)-4-乙醛和l-脯氨醇衍生物(l-2-(二苯基-三苯硅氧甲基)四氫吡咯)(102g，0.2mol)，所得反應(yīng)液升至25℃并在該溫度下攪拌反應(yīng)17小時(shí)后，，加入100ml水和100ml1n的鹽酸，攪拌30分鐘后分出有機(jī)相，有機(jī)相經(jīng)飽和食鹽水洗滌后無水硫酸鎂干燥，過濾，濾液減壓濃縮得化合物ii粗品。

步驟(b)：向該粗品中加入四氫呋喃200ml、3n的鹽酸100ml，所得反應(yīng)液加熱至60℃反應(yīng)6小時(shí)。加入三乙胺直至反應(yīng)液體呈堿性，濃縮反應(yīng)液體至干，加入乙酸乙酯，過濾。濾餅用乙酸乙酯洗滌，合并乙酸乙酯相后濃縮，得化合物iii粗品，粗品經(jīng)柱層析分離后得9.1g化合物iii純品，收率為72％。

實(shí)施例7

步驟(a)：將2-芐氧基1-溴乙烷(25.7g，0.12mol)和1,5-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]-5-壬烯(dbn)(16.1g，0.13mol)溶于300毫升二氯甲烷中，室溫?cái)嚢?0分鐘后冷卻至-10℃；向該混合液中依次加入(r)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊環(huán)-4-乙醛(14.4g,0.1mol)和1-氨基-2-甲氧甲基四氫吡咯(amp)(2.6g，0.02mol)。將所得反應(yīng)液升溫至25℃并在該溫度下攪拌反應(yīng)24小時(shí)后，加入100ml水和100ml1n的鹽酸，攪拌30分鐘后分出有機(jī)相，有機(jī)相經(jīng)飽和食鹽水洗滌后無水硫酸鎂干燥，過濾，濾液減壓濃縮后分離得中間體純品13.9g，收率：50％。

步驟(b)：將中間體化合物(ii)(35g，0.13mol)、3.5g10％pd/c和250ml2-甲基四氫呋喃置于圓底燒瓶中，所得反應(yīng)液在1atm氫氣壓力下氫化反應(yīng)1小時(shí)。過濾，濾液中加入100ml水和30ml甲磺酸，所得混合物加熱至100℃反應(yīng)5小時(shí)后，冷卻至室溫，加入三乙胺中和反應(yīng)液至堿性。濃縮反應(yīng)液體至干，加入乙酸乙酯，過濾，濾餅用乙酸乙酯洗滌，合并乙酸乙酯相，乙酸乙酯相濃縮至干后經(jīng)分離得14.7g化合物iii。收率：87％。

實(shí)施例8

步驟(a)：將mom保護(hù)的碘乙醇(25.9g，0.12mol)和二異丙基乙基胺(dipea)(16.8g，0.13mol)溶于300mldmso中，室溫?cái)嚢?0分鐘后冷卻至0℃；向該混合液中依次加入(14.4g,0.1mol)(r)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊環(huán)-4-乙醛和l-2-(二苯基-三苯硅氧甲基)四氫吡咯(10.2g,0.02mol)。所得反應(yīng)液升至25℃并在該溫度下攪拌反應(yīng)17小時(shí)后，加入100毫升水和100ml1n的鹽酸，攪拌30分鐘后分出有機(jī)相，有機(jī)相經(jīng)飽和食鹽水洗滌后無水硫酸鎂干燥，過濾，濾液減壓濃縮得化合物ii粗品。

步驟(b)：向該粗品中加入二氧六環(huán)200ml、3n的鹽酸100ml，所得反應(yīng)液加熱至50℃反應(yīng)6小時(shí)。加入三乙胺直至反應(yīng)液體呈堿性，濃縮反應(yīng)液體至干，加入乙酸乙酯，過濾。濾餅用乙酸乙酯洗滌，合并乙酸乙酯相后濃縮，得化合物iii粗品，粗品經(jīng)柱層析分離后得9.8g化合物iii純品，收率為75％。

實(shí)施例9

步驟(a)：將thp保護(hù)的乙二醇甲磺酸酯(26.9g，0.12mol)和三乙胺(13.1g，0.13mol)溶于300mln,n-二甲基乙酰胺中，室溫?cái)嚢?0分鐘后冷卻至0℃；向該混合液中依次加入(14.4g,0.1mol)(r)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊環(huán)-4-乙醛和l-脯氨醇衍生物l-2-(二苯基-三苯硅氧甲基)四氫吡咯(10.2g,0.02mol)。所得反應(yīng)液升至25℃并在該溫度下攪拌反應(yīng)17小時(shí)后，，加入100ml水和100ml1n的鹽酸，攪拌30分鐘后分出有機(jī)相，有機(jī)相經(jīng)飽和食鹽水洗滌后無水硫酸鎂干燥，過濾，濾液減壓濃縮得化合物ii粗品。

步驟(b)：向該粗品中加入乙醇200ml、3n的鹽酸100ml，所得反應(yīng)液加熱至50℃反應(yīng)6小時(shí)。加入三乙胺直至反應(yīng)液體呈堿性，濃縮反應(yīng)液體至干，加入乙酸乙酯，過濾。濾餅用乙酸乙酯洗滌，合并乙酸乙酯相后濃縮，得化合物iii粗品，粗品經(jīng)柱層析分離后得7.9g化合物iii純品，收率為61％。

實(shí)施例10

步驟(a)：將2-芐氧基1-碘乙烷(31.4g，0.12mol)和甲基哌啶(13.9g，0.14mol)溶于300ml二甲基亞砜中，室溫?cái)嚢?0分鐘后冷卻至0℃；向該混合液中依次加入(r)-2-(1，4-二氧雜螺[4，5]癸烷乙醛(18.4g,0.1mol)和l-脯氨醇(2.02g，0.02mol)。所得反應(yīng)液升至50℃并在該溫度下攪拌反應(yīng)15小時(shí)后，加入100ml水和100ml1n的鹽酸，攪拌30分鐘后分出有機(jī)相，有機(jī)相經(jīng)飽和食鹽水洗滌后無水硫酸鎂干燥，過濾，濾液減壓濃縮得ii，分離后得純品23.9g，收率：75％。

步驟(b)：將化合物(ii)(32g，0.1mol)、3.0g10％pd/c和200ml甲醇置于圓底燒瓶中，所得反應(yīng)液在1atm氫氣壓力下氫化反應(yīng)1小時(shí)。過濾，濾液中加入3n的鹽酸100ml，所得混合物加熱至50℃反應(yīng)3小時(shí)后，冷卻至室溫，加入三乙胺中和反應(yīng)液至堿性。濃縮反應(yīng)液體至干，加入乙酸乙酯，過濾，濾餅用乙酸乙酯洗滌，合并乙酸乙酯相，乙酸乙酯相濃縮至干后經(jīng)分離得11.8g化合物iii。收率：91％。

實(shí)施例11

步驟(a)：將mom保護(hù)的碘乙醇(25.9g，0.12mol)和(13.8g，0.13mol)的碳酸鈉溶于300ml二氯甲烷中，室溫?cái)嚢?0分鐘后冷卻至0℃；向該混合液中依次加入(r)-2-(1，4-二氧雜螺[4，5]壬烷乙醛(17.0g,0.1mol)和l-2-(二苯基-三苯硅氧甲基)四氫吡咯(10.2g,0.02mol)。所得反應(yīng)液升至25℃并在該溫度下攪拌反應(yīng)17小時(shí)后，加入100ml水和100ml1n的鹽酸，攪拌30分鐘后分出有機(jī)相，有機(jī)相經(jīng)飽和食鹽水洗滌后無水硫酸鎂干燥，過濾，濾液減壓濃縮得化合物ii粗品。

步驟(b)：向上述粗品中加入四氫呋喃200ml、3n的鹽酸100ml，所得反應(yīng)液加熱至50℃反應(yīng)6小時(shí)。加入三乙胺直至反應(yīng)液體呈堿性，濃縮反應(yīng)液體至干，加入乙酸乙酯，過濾。濾餅用乙酸乙酯洗滌，合并乙酸乙酯相后濃縮，得化合物iii粗品，粗品經(jīng)柱層析分離后得10.0g化合物iii純品，收率為77％。

以上所述僅是本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方式，應(yīng)當(dāng)指出，對于本技術(shù)領(lǐng)域的普通技術(shù)人員來說，在不脫離本發(fā)明原理的前提下，還可以做出若干改進(jìn)和潤飾，這些改進(jìn)和潤飾也應(yīng)視為本發(fā)明的保護(hù)范圍。