發(fā)明領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種高純度螺環(huán)胺類芳基磷氧化合物的制備方法及晶型，本發(fā)明還涉及制備式(i)化合物及其中間體化合物的方法。

發(fā)明背景

pct/cn2015/082605記載了一類全新的口服alk抑制劑，用于治療間變性淋巴瘤激酶(alk)陽性的轉(zhuǎn)移性非小細胞肺癌(nsclc)，包括對crizotinib有效以及耐藥的非小細胞肺癌。其結(jié)構(gòu)如式(a)所示：

crizotinib是fda批準的第一個alk抑制劑，用于治療alk陽性肺癌。盡管經(jīng)crizotinib的最初響應(yīng)非常有效，但多數(shù)患者由于產(chǎn)生耐藥性而在治療的第一年發(fā)生復發(fā)。2014年4月29日，fda批準ceritinib用于治療間變性淋巴瘤激酶(alk)陽性的轉(zhuǎn)移性非小細胞肺癌(nsclc)，包括對crizotinib有效以及耐藥的患者。還有一些化合物正在臨床研究中用于治療癌癥，如alectinib，ap-26113等。一些雜環(huán)化合物也已披露，用于各種癌癥的治療。

技術(shù)實現(xiàn)要素：

本發(fā)明提供了式(ⅰ)化合物的制備方法，

其包含如下步驟：

其中，

r選自c1-5烷基，優(yōu)選自甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基；

r1選自氨基保護基；

x選自f、cl、br、i、oms；

酸選自有機酸或無機酸；

還原劑選自重金屬催化劑-氫氣還原體系。

本發(fā)明的一些方案中，上述r選自：甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基。

本發(fā)明的一些方案中，上述r1選自：boc、cbz、fmoc、alloc、teco、甲氧羰基、乙氧羰基、芐基、對甲氧基芐基。

本發(fā)明的一些方案中，上述酸選自：乙酸、三氟乙酸、甲烷磺酸、三氟甲烷磺酸、對甲苯磺酸、樟腦磺酸、鹽酸或硫酸。

本發(fā)明的一些方案中，上述還原劑選自：鈀碳-氫氣、雷尼鎳-氫氣、氫氧化鈀-氫氣。

本發(fā)明的一些方案中，上述的制備方法，其包括如下步驟：

其中，

堿選自堿金屬堿、堿土金屬堿，有機金屬堿或有機堿。

本發(fā)明的一些方案中，上述堿金屬堿選自氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化銫、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、氫化鈉、氫化鉀。

本發(fā)明的一些方案中，上述堿土金屬堿選自氫化鈣。

本發(fā)明的一些方案中，上述有機金屬堿選自甲醇鈉、叔丁醇鋰、叔丁醇鈉、叔丁醇鉀、乙醇鈉和/或異丙醇鋁。

本發(fā)明的一些方案中，上述有機堿選自二異丙基乙基胺、三乙胺、n-甲基嗎啡啉、1,8-二氮雜二環(huán)十一碳-7-烯。

本發(fā)明的一些方案中，上述的制備方法，其包括如下步驟：

本發(fā)明的一些方案中，上述的制備方法，其包括如下步驟：

本發(fā)明的一些方案中，上述中間體(e)還可通過如下方法制備：

本發(fā)明的一些方案中，上述式(ⅰ)化合物還可以通過如下方法制備：

其中，r2選自h或c1-5烷基；

r如上述所述。

本發(fā)明的一些方案中，上述r2選自h、甲基、乙基、丙基、丁基。

本發(fā)明的一些方案中，上述制備方法，其還包括如下反應(yīng)路線：

本發(fā)明的一些方案中，上述制備方法還包括如下反應(yīng)

本發(fā)明還提供了作為制備式(ⅰ)化合物中間體的下式化合物：

本發(fā)明的還提供了式(ⅱ)化合物的a晶型，其xrpd圖譜如圖1所示。

本發(fā)明的一些方案中，上述式(ⅱ)化合物的a晶型的xrpd圖譜解析數(shù)據(jù)如表-1所示。

表-1式(ⅱ)化合物的a晶型的xrpd圖譜解析數(shù)據(jù)

本發(fā)明的一些方案中，上述a晶型的制備方法，其包括將式(ⅱ)化合物加入到有機溶劑或有機溶劑與水的混合溶劑中加熱至30℃～回流溫度溶解，然后，0.5～10小時內(nèi)降溫至0～20℃析出晶體。

本發(fā)明的一些方案中，上述a晶型的制備方法，其中所述有機溶劑選自醇類溶劑。

本發(fā)明的一些方案中，上述a晶型的制備方法，其中醇類溶劑選自甲醇、乙醇、異丙醇和/或正丁醇中的中的一種單一溶劑，或幾種溶劑的混合溶劑。

本發(fā)明的一些方案中，上述有機溶劑與水的混合溶劑優(yōu)選自乙醇/水、甲醇/水。

本發(fā)明的一些方案中，上述乙醇與水的體積比為1:0.05～10。

定義和說明

除非另有說明，本文所用的下列術(shù)語和短語旨在含有下列含義。一個特定的短語或術(shù)語在沒有特別定義的情況下不應(yīng)該被認為是不確定的或不清楚的，而應(yīng)該按照普通的含義去理解。當本文出現(xiàn)商品名時，旨在指代其對應(yīng)的商品或其活性成分。

本發(fā)明的中間體化合物可以通過本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知的多種合成方法來制備，包括下面列舉的具體實施方式、其與其他化學合成方法的結(jié)合所形成的實施方式以及本領(lǐng)域技術(shù)上人員所熟知的等同替換方式，優(yōu)選的實施方式包括但不限于本發(fā)明的實施例。

本發(fā)明具體實施方式的化學反應(yīng)是在合適的溶劑中完成的，所述的溶劑須適合于本發(fā)明的化學變化及其所需的試劑和物料。為了獲得本發(fā)明的化合物，有時需要本領(lǐng)域技術(shù)人員在已有實施方式的基礎(chǔ)上對合成步驟或者反應(yīng)流程進行修改或選擇。

本領(lǐng)域任何合成路線規(guī)劃中的一個重要考量因素是為反應(yīng)性官能團(如本發(fā)明中的氨基)選擇合適的保護基。對于經(jīng)過訓練的從業(yè)者來說，greeneandwuts的(protectivegroupsinorganicsynthesis,wileyandsons,1991)是這方面的權(quán)威。本發(fā)明引用的所有參考文獻整體上并入本發(fā)明。

下面會通過實施例具體描述本發(fā)明，這些實施例并不意味著對本發(fā)明的任何限制。

本發(fā)明所使用的所有溶劑是市售的，無需進一步純化即可使用。反應(yīng)一般是在惰性氮氣下、無水溶劑中進行的。質(zhì)子核磁共振數(shù)據(jù)記錄在brukeravanceiii400(400mhz)分光儀上，化學位移以四甲基硅烷低場處的(ppm)表示。質(zhì)譜是在安捷倫1200系列加6110(&1956a)上測定。lc/ms或shimadzums包含一個dad：spd-m20a(lc)和shimadzumicromass2020檢測器。質(zhì)譜儀配備有一個正或負模式下操作的電噴霧離子源(esi)。

本發(fā)明采用下述縮略詞：dcm代表二氯甲烷；pd/c代表鈀碳；dmf代表n,n-二甲基甲酰胺；etoh代表乙醇；meoh代表甲醇；cbz代表芐氧羰基，是一種胺保護基團；boc代表叔丁基羰基是一種胺保護基團；fmoc代表笏甲氧羰基，是一種胺保護基團；alloc代表烯丙氧羰基，是一種胺保護基團；teoc代表三甲基硅乙氧羰基，是一種胺保護基團；hoac代表乙酸；thf代表四氫呋喃；boc2o代表二-叔丁基二碳酸酯；dipea代表二異丙基乙基胺；diea代表二異丙基乙基胺；dbu代表1,8-二氮雜二環(huán)十一碳-7-烯；tol代表甲苯；thf代表四氫呋喃；i-proh代表2-丙醇；mp代表熔點；nmp代表n-甲基吡咯烷酮；acoh代表冰醋酸；con.hcl(aq)代表濃鹽酸水溶液。

化合物經(jīng)手工或者軟件命名，市售化合物采用供應(yīng)商目錄名稱。

本發(fā)明粉末x-射線衍射(x-raypowderdiffractometer,xrpd)方法

光管：cu,k-alpha，

光管電壓：40kv，光管電流：40ma

散射狹縫：0.60mm

探測器狹縫：10.50mm

反散射狹縫：7.10mm

掃描范圍：4-40deg

步長：0.02deg

速率：0.1s

樣品盤轉(zhuǎn)速：15rpm

本發(fā)明差熱分析(differentialscanningcalorimeter,dsc)方法

儀器型號：taq2000差示掃描量熱儀

測試條件：取樣品(～1mg)置于dsc鋁鍋內(nèi)進行測試，方法為：25℃-350℃，升溫速率為10℃/min。本發(fā)明熱重分析(thermalgravimetricanalyzer,tga)方法

儀器型號：taq5000ir熱重分析儀

測試條件：取樣品(2～5mg)置于tga鉑金鍋內(nèi)進行測試，方法為：室溫-350℃，升溫速率為10℃/min。

技術(shù)效果：

本發(fā)明給出的合成式(ⅰ)化合物及其中間體的工藝，有益效果為：工藝起始原料價格便宜、路線較優(yōu)、所用試劑毒性及危險性較小、反應(yīng)條件溫和，分離純化簡單易操作且易工業(yè)化生產(chǎn)。

具體地：

1)本發(fā)明制備式(ⅰ)化合物方法原料為常規(guī)或常見試劑，在市場上容易獲得且價格低廉；

2)中間體化合物(e)可由新中間體化合物(d)通過氫化反應(yīng)一步轉(zhuǎn)化了兩個官能團，不但有效的提高了反應(yīng)效率，而且收率較高；

3)各步驟反應(yīng)中間體，易于后處理、純化，適用于工業(yè)化生產(chǎn)；

4)式(ⅱ)化合物的a晶型性質(zhì)穩(wěn)定，具有良好的成藥前景。

因此，本發(fā)明在制備式(ⅰ)化合物及其中間體方面，具有很高的工業(yè)應(yīng)用價值和經(jīng)濟價值。

附圖說明

圖1為式(ⅱ)化合物的a晶型cu-kα輻射的xrpd譜圖。

圖2為式(ⅱ)化合物的a晶型的dsc譜圖。

圖3為式(ⅱ)化合物的a晶型的tga譜圖。

具體實施方式

為了更好的理解本發(fā)明的內(nèi)容，下面結(jié)合具體實施例來做進一步的說明，但具體的實施方式并不是對本發(fā)明的內(nèi)容所做的限制。

流程1

實施例1

二甲基氧膦

n2保護下，將亞磷酸二乙酯(400g，2.9mol，1當量)的thf(4l)溶液冷卻至0℃，再逐滴加入memgbr的乙醚溶液(3m,2.9l,3當量),并保持反應(yīng)液溫度不高于20℃。滴加完畢，自然升溫至20℃并攪拌0.5小時,tlc(dcm:meoh＝20:1)顯示反應(yīng)完成)。將反應(yīng)液緩慢加入到碳酸鉀水溶液(1184g/1448ml)中進行淬滅，淬滅過程中伴隨放熱，控制溫度不高40℃。有白色固體析出，將混合物過濾，濾餅用乙醇洗滌，將濾液濃縮，并過濾濃縮過程中出現(xiàn)的固體。得到所需產(chǎn)物(144.09g，收率63.66％)為無色粘稠的油狀物。¹hnmr(400mhz,cdcl3):,7.74-7.67(m,0.5h),6.57-6.52(m,0.5h),1.56(d,j＝3.6hz,3h),1.53(d,j＝3.6hz,3h).

實施例2

(2-氨基苯基)二甲基氧化膦

將2-碘苯胺(990.01g，4.52mol，1當量)和二甲基氧膦(690g,5.2mol，1.15當量)，k3po4(1.15kg,5.42mol，1.2當量)，xantphos(130.77g,0.226mol，0.05當量)和醋酸鈀(50.74g,0.226mol，0.05當量)置于dmf(5.5l)和水(0.55l)中,反應(yīng)混合物在氮氣保護下，加熱至110-125℃并攪拌3小時。lcms及tlc(pe:ea＝10:1，dcm:meoh＝10:1)顯示反應(yīng)完成。將混合物過濾并濃縮，除掉其中dmf，將所得殘余物用乙酸乙酯(2l)稀釋。然后加入hc/ea(4m，2l)使產(chǎn)物成鹽，體系中有大量固體析出，攪拌使其分散均勻，將固體過濾，濾餅用用丙酮(0.4lx3)洗滌，并將固體干燥，得到目標化合物(817g,收率為79.96％)為淡黃色固體。¹hnmr(400mhz,cdcl3):7.20(t,j＝7.6hz,1h),7.04(dd,j＝13.6,7.6hz,1h),6.69-6.58(m,2h),5.35(brs,2h),1.75(s,3h),1.71(s,3h).lcms(esi)(10-80cd):m/z:170.1[m+1].

實施例3

(2-((2,5-二氯嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化膦

向(2-氨基苯基)二甲基氧化膦鹽酸鹽(900g，4.16mol)的乙醇(600ml)溶液加入dipea(1.24kg，1.67l，9.56mol，2.3當量),觀察到溶液變澄清，然后加入2，4，5-三氯嘧啶(915.23g，4.99mol，1.2當量)。將反應(yīng)混合物加熱至80℃并攪拌18小時。tlc(etoac)顯示反應(yīng)完成。待反應(yīng)液冷卻將反應(yīng)混合物濃縮，加入水(2l)和dcm(2l)并攪拌0.5小時。分液后，水相加入dcm(500mlx3)萃取，將合并的有機相用飽和食鹽水(2l)洗滌,無水硫酸鈉干燥，過濾并真空濃縮。濃縮后得到棕色固體，粗產(chǎn)物用甲基叔丁基醚打漿洗滌，過濾得到目標化合物為白色固體(1.04kg，收率79％)。¹hnmr(400mhz,cd3od):8.50(dd,j＝8.0,4.0hz,1h),8.35-8.28(m,1h),7.69-7.59(m,2h),7.36-7.28(m,1h),1.91(s,3h),1.88(s,3h).lcms(esi)(5-95ab):m/z:315.9[m+1].

流程2

實施例4

9-芐基-2,4-二氧代-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-1,5-二腈

在5-8℃下，醋酸銨(122.2g,1.59mol,0.10當量)加入到氰基乙酸酯(5.38kg，47.56mol，3當量)的甲醇溶液中；然后1–芐基哌啶4-酮(3.0kg,15.85mol,1當量)加入到上述反應(yīng)混合物中；然后，在10℃以下將氨水(3.42l,25％,22.19mol,1.4當量)加入到反應(yīng)混合物中，將該混合物在0-5℃下攪拌1小時。然后反應(yīng)混合物升溫至25℃(室溫)，并攪拌20小時。反應(yīng)體系中有白色固體析出。將反應(yīng)液加熱至50℃后用濃鹽酸(12m)將ph調(diào)至4-5，并保持溫度不超過70℃。懸浮液難攪動，加入乙醇和水后攪拌下將反應(yīng)液冷卻至10℃，攪拌30分鐘后過濾。濾餅用水洗滌，并干燥，得到標題化合物(4kg，產(chǎn)率77.73％)為白色固體。lcms(esi)(0-30ab):m/z:323.0[m+1].

實施例5

1'-芐基-3,7-二氮雜螺[二環(huán)[3.3.1]壬烷-9，4'-哌啶]-2,4,6,8-四酮

攪拌下向88％的硫酸溶液(6l，通過向750ml水中加入5.25l濃硫酸制備，稀釋過程劇烈放熱)中加入9-芐基-2,4-二氧代-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-1,5-二腈(3.0kg,9.31mol,1當量)，加料溫度小于60℃，加完后反應(yīng)混合液在60-90℃下攪拌2小時。然后向反應(yīng)液中加入水(1.2l)，劇烈放熱，將反應(yīng)液加熱到90-100℃攪拌1.5小時，攪拌過程中有大量固體析出。再向反應(yīng)混合物中加入水(15l)，并將反應(yīng)液冷卻至30℃，在30℃下攪拌12小時，然后過濾。濾餅用冷水洗滌，收集固體并干燥，得到標題化合物為白色固體(3.1kg，純度90％，收率88％)。¹hnmr(400mhz,cdcl3):11.87(s,2h),9.56(br.s.,1h),7.47(s,5h),4.34(d,j＝4.4hz,2h),3.75(br.s.,1h),3.22(br.s.,4h),1.88(br.s.,4h).

實施例6

9-芐基-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2,4-二酮

在15℃下，向naoh水溶液(5m，22.5l，8當量)中加入1'-芐基-3,7-二氮雜螺[二環(huán)[3.3.1]壬烷-9，4'-哌啶]-2,4,6,8-四酮(5.4kg，14.08mol，1當量)，然后，將混合物升溫至80℃并攪拌2小時。檢測原料一個環(huán)的酰胺全部轉(zhuǎn)化為羧酸，將混合液冷卻至60℃，然后將濃鹽酸慢慢地加入，直到溶液的ph值為7左右。將混合物加熱至70-75℃，然后將濃hcl逐滴加入，以控制二氧化碳釋放的速度，直到ph值調(diào)至3-4左右。將混合物加熱到75-85℃并進一步反應(yīng)1小時。將所得懸浮液冷卻至25℃并攪拌16小時后將懸浮液冷卻至10℃，將固體過濾并用冷水洗滌。產(chǎn)品和沒脫羧的產(chǎn)品都能部分溶在水里，沒脫羧副產(chǎn)物可通過水洗除去。將固體干燥，得到標題化合物為白色固體(2.67kg，純度95％，收率58％)。¹hnmr(400mhz,cdcl3):10.89(s,1h),10.60(br.s,1h),7.57(br.s.,2h),7.44(br.s.,3h),4.28(br.s.,2h),3.11(br.s.,4h),2.76(br.s.,2h),2.42(br.s.,2h),2.00-1.48(m,4h).

實施例7

3-芐基-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷

在60-70℃下(低溫加反應(yīng)太慢，后面升溫有風險)，緩慢向9-芐基-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2,4-二酮(1.5kg,4.86mol,1當量)的四氫呋喃(12l)溶液中加入氫化鋁鋰(750g，19.8mol，片劑，4當量)，然后將混合液在70℃下攪拌下16小時，反應(yīng)液中仍可見少許氫化鋁鋰小顆粒。將混合液冷卻至10℃，并加入水(750ml)淬滅反應(yīng)，加完水后有大量固體析出，難以攪拌，加入乙酸乙酯(5l)將混濁液攪動后，接著加入氫氧化鈉水溶液(1m，750ml)。淬滅完后繼續(xù)攪拌2小時后將混合物過濾，濾液濃縮，得到標題化合物(750g，50％收率)為淡黃色油狀物，冷卻后固化，未進一步純化，直接投下一步。¹hnmr(400mhz,cdcl3):7.34-7.27(m,5h),3.52(s,2h),2.88-2.73(m,4h),2.46-2.35(m,4h),1.58-1.51(m,4h),1.48-1.39(m,4h).

流程3

實施例8

3-芐基-9-(3-甲氧基-4-硝基苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷

向5-氟-2-硝基苯甲醚(1.0kg，5.84mol，1當量)和3-芐基-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷(1.70kg，5.57mol，0.95當量)的n-甲基吡咯烷酮(4l)的溶液中加入n,n-二異丙基乙基胺(1.13kg，8.77mol，1.55當量)后將反應(yīng)液在100℃下攪拌下4小時。tlc(二氯甲烷：甲醇＝6:1，rf＝0.5)顯示反應(yīng)完全。將反應(yīng)液冷到室溫后將水(16l)緩慢加入到反應(yīng)液中，有大量固體析出，懸濁液繼續(xù)攪拌1小時后過濾，濾餅加入到乙醇(5l)中，回流打漿1小時，冷卻到室溫后過濾。經(jīng)濾餅重新用乙醇(5l)回流打漿，然后過濾，濾餅干燥得到產(chǎn)品(1.92kg，83％收率)為黃色固體。¹hnmr(400mhz,cdcl3):8.03(d,j＝9.2hz,1h),7.37-7.28(m,5h),6.42(dd,j＝9.6,2.8hz,1h),6.30(d,j＝2.4hz,1h),3.96(s,3h),3.55(s,2h),3.45-3.34(m,4h),2.53-2.38(m,4h),1.66-1.58(m,8h).

實施例9

3-芐基-9-(3-甲氧基-4-硝基苯基)-3-甲基-3,9-二氮雜螺[5.5]十一碳-3-鎓

將2.5l二氯甲烷加入到5l釜(20℃)，將0.5kg化合物(c)加入反應(yīng)瓶中(20℃)，程序升溫至25±5℃，攪拌至溶解澄清(t＝25±5℃)。將0.27kg(1.5當量)碘甲烷滴加入反應(yīng)液，滴加20±5min(t＝25±5℃)，滴加完畢后，在25±5℃下攪拌6～8小時，反應(yīng)過程中不斷析出黃色固體。取樣中控檢測(tlc)(tlc：攪拌條件下，取0.5ml反應(yīng)液加入至2.5mlmeoh/2.5mldcm,展開劑：dcm:meoh＝10:1，紫外下監(jiān)測原料已消失，停止反應(yīng))。反應(yīng)完成后，將反應(yīng)液減壓過濾。濾餅用1.327kg二氯甲烷25±5℃打漿2小時。將濾餅在50-60℃條件下真空干燥至恒重。¹hnmr(400mhz,dmso-d6):7.90(d,j＝9.6hz,1h),7.65-7.46(m,5h),6.64(dd,j＝10.8,2.8hz,1h),6.52(d,j＝2.0hz,1h),4.65(s,2h),3.92(s,3h),3.57-3.39(m,6h),3.31-3.20(m.,2h),2.96(s,3h),2.01-1.54(m,8h).

實施例10

2-甲氧基-4-(9-甲基-3,9-二氮雜螺[5.5]十一碳-3-基)苯胺

將1.028kg(1l)nmp加入到2l高壓釜中(室溫)，將0.1kg化合物(d)加入反應(yīng)釜中(室溫)，將33.52g(3當量)hoac加入到反應(yīng)釜中(室溫)，n2鼓泡～5min。將10g濕pd-c(50％)加入反應(yīng)液中，用h2氣置換4次。調(diào)整反應(yīng)壓力至1.5mpa，攪拌條件下，將反應(yīng)升溫至80-90℃。在80-90℃下，攪拌10小時(當r1壓力小于1.0mpa時，補加h2至1.5mpa)后，中控取樣檢測(hplc)，取樣檢測(取樣方法：取0.1ml溶于1mlmeoh)。停止反應(yīng)，將反應(yīng)溫度降至室溫，然后將高壓釜壓力降至常壓；反應(yīng)液通過硅藻土(50g)減壓過濾；濾餅用0.3ldcm洗滌1次，濾液用aq.hcl(1m，0.4l)調(diào)節(jié)ph＝2；向濾液中加入dcm(1.32kgx5)萃取，tlc檢測(取樣方法：直接取水相0.1ml；展開劑：dcm/meoh＝10/1,碘顯色，基本看不到nmp)。水相加naoh(5m，167g)調(diào)節(jié)ph至10，有固體析出，繼續(xù)攪拌0.5h。減壓抽濾，濾餅用水(0.01l)洗滌，收集濾餅。固體在60℃真空干燥5h，中間體檢測(hplc)，當hplc>90％時，可直接用于下一步。¹hnmr(400mhz,cd3od):6.72(d,j＝8.4hz,1h)6.64(d,j＝2.0hz,1h)6.51(dd,j＝8.4,2.0hz,1h)3.86(s,3h)2.95-3.08(m,4h)2.37-2.59(m,4h)2.30(s,3h)1.50-1.77(m,8h)

實施例11

(2-((5-氯-2-((2-甲氧基-4-(9-甲基-3,9-二氮雜螺[5.5]十一碳-3-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧

將nmp(102.6g)加入反應(yīng)瓶中(室溫)，攪拌下將20g化合物(e)加入反應(yīng)瓶，將21.85g化合物(f)加入反應(yīng)瓶，將19.93g(3eq)meso3h滴加入反應(yīng)瓶(控制溫度<40℃)n2鼓泡15-20min。將反應(yīng)升溫至85-90℃，在85-90℃下，反應(yīng)12h后中控取樣檢測(hplc)，取樣檢測(檢測方法：取0.1ml反應(yīng)液溶于2mlmeoh),當化合物(f)<2.5％時，停止反應(yīng)。向反應(yīng)液中加入naoh溶液(1m，287g)調(diào)節(jié)ph＝13，大量固體析出繼續(xù)攪拌2h。固體過濾，濾餅用水(40g)洗滌至濾液無色。收集濾餅，濾固烘干(55～60℃)得灰白色粗品，向反應(yīng)瓶中加入甲醇(268g)，然后加入所得固體，升溫至60℃溶解，向反應(yīng)瓶中加入活性炭(5.2g),然后在60℃攪拌2.5h，冷卻至30℃，過濾，母液減壓濃縮得灰綠色固體。向反應(yīng)瓶中加入meoh(155.5g)，然后加入上述所得固體，加熱回流至澄清。向反應(yīng)瓶中加入純化水(388g)，自然降溫至15～20℃，有白色固體析出。過濾，濾固用純化水(194g)洗滌一次。收集濾餅烘干得式(ⅱ)化合物(32.5g)。¹hnmr(400mhz,cd3od):8.36(dd,j＝8.0,4.4hz,1h),8.03(s,1h),7.69(d,j＝8.8hz,1h),7.65-7.55(m,1h),7.51(dd,j＝8.08.0hz,1h),7.32-7.20(m,1h),6.66(d,j＝2.4hz,1h),6.45(dd,j＝8.8,2.4hz,1h),3.85(s,3h),3.18-3.06(m,4h),2.54-2.38(m,4h),2.30(s,3h),1.85(d,j＝13.6hz,6h),1.74-1.54(m,8h).

流程4

實施例12

叔丁酯9-(3-甲氧基-4-硝基苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-羧酸甲酯

向叔丁基-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-羧酸酯(5.00g,1當量)和4-氟-2-甲氧基-1-硝基苯(4.04g,1.2當量)的乙腈(50.00ml)溶液中加入碳酸鉀(4.08g,29.49mmol,1.5當量),反應(yīng)液在85℃攪拌5小時.tlc(dcm:meoh＝10:1,螺環(huán)胺的rf＝0.5)顯示反應(yīng)完全，向反應(yīng)液中加入水(30ml)后濃縮。待有機溶劑蒸掉后有固體析出。將混合物過濾，濾餅用石油醚：乙酸乙酯混合溶劑(體積比＝5:1，24ml)打漿后過濾，濾餅再用石油醚：乙酸乙酯混合溶劑(體積比＝20:1，21ml)打漿后過濾，濾餅干燥得到產(chǎn)品(7.5g，94％收率)為黃色固體。¹hnmr(400mhz,cd3od):δ,7.95(d,j＝9.2hz,1h),6.55(dd,j＝9.6,2.4hz,1h),6.48(d,j＝2.4hz,1h),3.95(s,3h),3.56-3.41(m,8h),1.72-1.65(m,4h),1.58-1.50(m,4h),1.48(s,9h).

實施例13

叔丁基-9-(4-氨基-3-甲氧基苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-羧酸酯

室溫下向叔丁基-9-(3-甲氧基-4-硝基-苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-羧酸酯(4.00g,1當量)和氯化銨(5.27g,10當量)的甲醇(50ml)溶液中加入鋅粉(6.45g,10當量)。然后室溫攪拌15分鐘。tlc(石油醚：乙酸乙酯＝1:1，原料rf＝0.6，產(chǎn)物rf＝0.4)顯示反應(yīng)完成。反應(yīng)液過濾，濾液濃縮后加水(30ml)和飽和碳酸鈉溶液(100ml)后用二氯甲烷(50ml/次)萃取三次，合并有機層用無水硫酸鈉干燥后濃縮得到標題化合物為深紫色油(3.12g,收率84％)。¹hnmr(400mhz,cdcl3):6.66(d,j＝8.8hz,1h),6.55(d,j＝2.4hz,1h),6.45(dd,j＝8.8,2.4hz,1h),3.85(s,3h),3.49-3.35(m,4h),3.10-2.94(m,4h),1.74-1.63(m,4h),1.56-1.42(m,13h).

實施例14

(2-((5-氯-2-((2-甲氧基-4-(3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化膦

室溫下向叔丁基-9-(4-氨基-3-甲氧基苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-羧酸酯(80mg,0.213mmol)的叔丁醇(3.0ml)溶液中加入(2-((2,5-二氯嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化膦(67mg,0.213mmol)和甲烷磺酸(119mg,1.07mmol)。然后將反應(yīng)液在氮氣保護下升溫至90℃攪拌16小時。將反應(yīng)液濃縮后通過制備分離得到標題化合物為黃色固體(25mg,產(chǎn)率21％)。lcms(esi)(5-95ab):m/z:555.2[m+1].

實施例15

(2-((5-氯-2-((2-甲氧基-4-(9-甲基-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧膦

室溫下向(2-((5-氯-2-((2-甲氧基-4-(3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化膦(10mg,0.182mmol)的甲醇(5.0ml)溶液中加入37％甲醛水溶液(30mg,0.36mmol),然后加入氰基硼氫化鈉(22mg,0.36mmol),室溫攪拌1小時后lcms檢測反應(yīng)完成,反應(yīng)液用(1n,0.5ml)淬滅后通過制備分離得到標題化合物(4mg，產(chǎn)率40％)。¹hnmr(400mhz,cd3od):δ,8.28(s,1h),8.12(br.s.,1h),7.81-7.68(m,3h),7.65(d,j＝2.0hz,1h),7.56-7.49(m,1h),7.37(d,j＝8.8hz,1h),4.02(s,3h),3.74(br.s.,4h),3.47(d,j＝12.8hz,2h),3.24(t,j＝12.8hz,2h),2.93(s,3h),2.42-1.97(m,5h),1.93-1.75(m,9h).lcms(esi)(0-60ab):m/z:569.2[m+1].

實施例16

(2-((5-氯-2-((4-(9-異丙基-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基)-2-甲氧基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧

膦

實施例14(100毫克，0.18毫摩爾)，醋酸硼氫化鈉(114毫克，0.54毫摩爾)，乙酸(21.6毫克，0.36毫摩爾)和丙酮(20.9毫克，0.36毫摩爾)的四氫呋喃(5.0ml)混合物，在18℃下攪拌16小時。lcms顯示反應(yīng)完全。減壓濃縮除去溶劑，得到粗產(chǎn)物，將其通過制備hplc純化，得到標題化合物(50mg，產(chǎn)率47％)為棕色固體。lcms(esi)(10-80ab):m/z:597.3[m+1].

流程5

實施例17

叔丁基-9-甲基-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-羧酸酯

在0℃下，向叔丁基-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷(120mg,1當量)的甲醇溶液(5ml)中加入37％甲醛水溶液(5當量)，然后，將混合物升溫至16℃并攪拌0.5小時。然后加醋酸硼氫化鈉(89mg，3當量)并16℃攪拌12小時。tlc檢測原料全部轉(zhuǎn)化，35℃減壓濃縮。加入二氯甲烷(50ml)稀釋，用水洗3次，用飽和食鹽水(30ml)洗2次，硫酸鈉干燥，過濾，濃縮有機相，得到標題化合物為無色油狀產(chǎn)品(100mg,79％收率)。

實施例18

3–甲基-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷

在0℃下，向叔丁基-9–3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷(100mg,1當量)的二氯甲烷溶液(2ml)中加入三氟甲磺酸(2ml)，然后16℃攪拌45分鐘。tlc檢測原料全部轉(zhuǎn)化，35℃減壓濃縮。加入飽和碳酸鈉溶液(40ml)，用二氯甲烷(40ml)萃取3次，用飽和食鹽水(20ml)洗2次，硫酸鈉干燥，過濾，濃縮有機相，得到標題化合物為棕色油狀產(chǎn)品(70mg,粗品)。

實施例19

3-(3-甲氧基-4-硝基苯基)-9-甲基-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷

向3–甲基-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷(4.83g,1當量)和4-氟-2-甲氧基-1-硝基苯(5.6g,1.55當量)的乙腈(100ml)溶液中加入碳酸鉀(30g,10.26當量),然后將反應(yīng)液升到80℃攪拌16小時.tlc檢測反應(yīng)完成后將反應(yīng)液過濾，濾液濃縮后過柱純化(洗脫劑為石油醚：乙酸乙酯＝10:1到1:1)得到標題化合物為黃色固體(9.0g，粗品)。¹hnmr(400mhz,cd3od):7.95(d,j＝9.6hz,1h),6.56(dd,j＝9.2hz,j＝2.4hz,1h),6.49(d,j＝2.4hz,1h),3.95(s,3h),3.52–3.48(m,4h),3.09–2.91(m,4h),2.68(s,3h),1.78-1.72(m,4h),1.71-1.69(m,4h).lcms(esi)(0-60ab):m/z:320.2[m+1].

實施例20

2-甲氧基-4-(9-甲基-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基)苯胺

10-30℃下向3-(3-甲氧基-4-硝基苯基)-9-甲基-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷(9.00g,1.00當量)和氯化銨(15.07g,10.0當量)在甲醇(100ml)的溶液中分批加入鋅粉(18.43g,281.80mmol,10.0當量)。加完后30℃反應(yīng)30分鐘后tlc檢測反應(yīng)完成。將反應(yīng)液過濾，濾液濃縮后加入飽和碳酸鈉溶液(100ml)和水(50ml)，二氯甲烷(80ml)萃取三次。有機層合并，用無水硫酸鈉干燥，過濾后濃縮得到標題化合物為深紫色油狀物(7.00g,86％收率)。¹hnmr(400mhz,cd3od):δ,6.72(d,j＝8.4hz,1h),6.64(d,j＝2.0hz,1h),6.51(d,j＝8.4hz,1h),3.86(s,3h),3.08-2.96(m,4h),2.58-2.45(m,4h),2.32(s,3h),1.75-1.52(m,8h).

流程6

實施例21

3-(3-甲氧基-4-硝基苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷

叔丁基-9-(3-甲氧基-4-硝基苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-羧酸(0.7g，1.73mmol)在三氟乙酸(4ml)和二氯甲烷(4ml)的混合溶液，在16℃下攪拌1小時。lcms顯示反應(yīng)完成。向混合物中加入碳酸鈉水溶液(50ml)，并用二氯甲烷(50ml×2)萃取。有機層用無水硫酸鈉干燥，過濾并濃縮，得到標題化合物(0.7g，粗品)為黃色固體。¹hnmr(400mhz,cd3od):δ,7.95(d,j＝9.2hz,1h),6.55(d,j＝8.8hz,1h),6.48(s1h),3.95(s,3h),3.51–3.49(m,4h),2.90–2.87(m,4h),1.70-1.66(m,4h),1.61-1.57(m,4h).lcms(esi)(0-60ab):m/z:306.0[m+1].

實施例22

3-(3-甲氧基-4-硝基苯基)-9-甲基-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷

在16℃下，向?qū)嵗?1(0.7g，2.3mmol)的四氫呋喃(10ml)溶液中加入甲醛水溶液(207mg，6.9mmol，37％)，并在16℃下攪拌0.5小時。然后加入醋酸硼氫化鈉(1.5g，6.9mmol)，并在16℃下攪拌12小時。lcms顯示反應(yīng)完成。將混合物用二氯甲烷(60ml)稀釋，過濾并濃縮，得到標題化合物(0.6g，產(chǎn)率82％)為黃色油狀物。¹hnmr(400mhz,cd3od):δ,7.95(d,j＝9.6hz,1h),6.56(dd,j＝9.2hz,j＝2.4hz,1h),6.49(d,j＝2.4hz,1h),3.95(s,3h),3.52–3.48(m,4h),3.09–2.91(m,4h),2.68(s,3h),1.78-1.72(m,4h),1.71-1.69(m,4h).lcms(esi)(0-60ab):m/z:320.2[m+1].

實施例23

2-甲氧基-4-(9-甲基-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基)苯胺

向?qū)嵤├?2(0.6g，1.9mmol)的etoh/h2o(12ml)混合液中加入鐵粉(1.1g，18.8mmol)和氯化銨(1.1g，18.8mmol)。將混合物在80℃下攪拌2小時。tlc(dcm:meoh＝6:1)顯示反應(yīng)已完成。將反應(yīng)混合物過濾并濃縮。將得到的殘余物通過制備tlc純化(dcm:meoh＝6:1)，得到標題化合物(400mg，產(chǎn)率74％)為綠色固體。1hnmr(400mhz,cd3od):δ,6.72(d,j＝8.4hz,1h),6.64(d,j＝2.0hz,1h),6.51(d,j＝8.4hz,1h),3.86(s,3h),3.08-2.96(m,4h),2.58-2.45(m,4h),2.32(s,3h),1.75-1.52(m,8h).

實施例24

式(ⅱ)化合物的a晶型的制備

室溫條件下，將(2-((5-氯-2-((2-甲氧基-4-(9-甲基-3,9-二氮雜螺[5.5]十一碳-3-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧粗品(860g)、純化水(8.6kg)加入到反應(yīng)釜中。將鹽酸溶液(6m，～700ml)滴加入反應(yīng)釜中，調(diào)節(jié)溶液ph至2～3。將二氯甲烷(2.25kg)加入反應(yīng)釜中，繼續(xù)攪拌30分鐘后靜置分層。待有機層分出后，向反應(yīng)釜中加入二氯甲烷(2.25kg)，攪拌30分鐘后靜置分層，收集水層。

用氫氧化鈉水溶液(1n)調(diào)節(jié)水層ph至10～11，有白色固體析出。繼續(xù)攪拌30分鐘后過濾。濾餅在60℃下真空干燥22小時，得到白色固體(830g)。

將上述所得固體(526g)、乙醇(1.66kg)和純化水(1.05kg)加入到反應(yīng)釜中，攪拌混合。將混合液升溫至84℃，在此溫度下繼續(xù)攪拌至混合液溶清。

將體系緩慢降至室溫，繼續(xù)攪拌16小時后過濾。濾餅用乙醇/水(體積比，2/1)混合溶劑(100g)洗滌一次。將濾餅在60℃下，真空干燥21小時，得到制得式(ⅱ)化合物的a晶型(472g，純度99.05％，收率89％)白色固體。

a晶型在不同溶劑中的溶解度試驗

稱取約2mg樣品到1.5ml的液相小瓶中，分別用移液槍逐級加入如下溶劑，手動振搖溶解。該測試是在室溫下進行，通過肉眼來判斷溶解情況，溶解度結(jié)果見表2。

表2a晶型在不同溶劑中的溶解度結(jié)果

生化實驗

實驗材料

酶：alk野生型，alkc1156y和alkl1196m均購自carnabiosciences(japan)，egfrt790m/l858r購自lifetechnology(madison,wi)。

htrf試劑盒：購自cis-biointernational，內(nèi)含eu標記tk1抗體，xl665和biotin標記的tk1多肽底物。

檢測儀器：envision(perkinelmer)。

實驗方法

將測試化合物3倍梯度稀釋，獲得終濃度從1um到0.017nm11個劑量。

10ul野生型alk酶反應(yīng)混合物體系：0.5nm野生型alk,1umbiotin-tk1peptide,30umatp。反應(yīng)緩沖液：50mmhepes(ph7.5),10mmmgcl2,0.01mmnav3vo4.反應(yīng)板為whiteproxiplate384-plusplate(perkinelmer)，室溫反應(yīng)90分鐘。

10ulalkc1156y酶反應(yīng)混合物體系:0.15nmalkc1156y,1umbiotin-tk1peptide,30umatp。反應(yīng)緩沖液：50mmhepes(ph7.5),10mmmgcl2,0.01mmnav3vo4.反應(yīng)板為whiteproxiplate384-plusplate(perkinelmer)。室溫反應(yīng)60分鐘。

10ulalkl1196m酶反應(yīng)混合物體系:0.15nmalkl1196m,1umbiotin-tk1peptide,30umatp。反應(yīng)緩沖液：50mmhepes(ph7.5),10mmmgcl2,0.01mmnav3vo4.反應(yīng)板為whiteproxiplate384-plusplate(perkinelmer)，室溫反應(yīng)60分鐘。

10ulegfrt790m/l858r酶反應(yīng)混合物體系:0.08nmegfrt790m/l858r,1umbiotin-tk1peptide,20umatp。反應(yīng)緩沖液：50mmhepes(ph7.5),10mmmgcl2,0.01mmnav3vo4.反應(yīng)板為whiteproxiplate384-plusplate(perkinelmer)。室溫反應(yīng)60分鐘。

檢測反應(yīng)：加10ul檢測試劑至反應(yīng)板中，antibody終濃度為2nm,xl665為62.5nm。室溫孵育60分鐘。envision讀板。

數(shù)據(jù)分析

通過下列公式將讀數(shù)轉(zhuǎn)化成抑制率(％)(min-ratio)/(max-min)*100％。4參數(shù)曲線擬合(model205inxlfit5,idbs)測得ic50數(shù)據(jù)。

細胞實驗

實驗材料

rpmi1640，胎牛血清，青霉素/鏈霉素溶液，均購自lifetechnology(madison,wi)。celltiter-gloluminescentcellviabilityreagents購自promega(madison,wi)。karpas299cellline購自europeancollectionofcellcultures(ecacc)。讀板儀器：envision(perkinelmer)。

實驗方法

384孔板，每孔種2500個karpas-299細胞，45ul體積。在co2培養(yǎng)箱中37℃過夜培養(yǎng)。待測化合物做3倍梯度稀釋，獲得濃度從2.5mm到0.127um10個劑量濃度，兩復孔。中間板每孔加49ul培養(yǎng)基。從梯度稀釋化合物板轉(zhuǎn)移1ul化合物至中間板，混合充分。再從中間板取5ul液體轉(zhuǎn)至細胞板。細胞繼續(xù)在co2培養(yǎng)箱中培養(yǎng)72小時。72小時后，加入25ul檢測試劑。室溫孵育10分鐘，envision讀板。

數(shù)據(jù)分析

通過下列公式將讀數(shù)轉(zhuǎn)化成抑制率(％)(max-sample)/(max-min)*100％。4參數(shù)曲線擬合(model205inxlfit5,idbs)測得ic50數(shù)據(jù)。

本發(fā)明化合物的alk酶抑制ic50，alkl1196m酶抑制ic50，alkc1156y酶抑制ic50，egfrt790m/l858r酶抑制ic50，以及karpas-299細胞的alkic50的數(shù)據(jù)在以下表中展示。ic50在1-100nm之間的化合物用+++表示。

體內(nèi)藥效研究

以下體內(nèi)藥效數(shù)據(jù)表明，本發(fā)明的化合物在野生型lu-01-0015肺癌患者來源的異種移植(pdx)模型(balb/c裸鼠)和lu-01-0319crizotinib耐藥模型(balb/c裸鼠)這兩種模型上都展示了比參考化合物ap26113意想不到的抗腫瘤活性以及減小腫瘤體積。舉例來說，在lu-01-0015模型中，代表性式(ⅱ)化合物等在給藥(25毫克/公斤)23天后，腫瘤體積從最開始的約277mm³減小至30-45mm³，而ap26133只減少到119mm³。

1、在皮下植入lu-01-0015肺癌患者來源的異種移植(pdx)balb/c裸小鼠上進行體內(nèi)藥效實驗

balb/c裸鼠，雌性，6-8周，體重約18-22克，將小鼠保持在一個特殊的無病原體的環(huán)境中，且在單個通風籠中(5只小鼠每籠)。所有的籠子，鋪墊和水在使用前進行消毒。所有的動物都可以自由獲取標準認證的商業(yè)實驗室飲食。共有80只購于上海bklaboratoryanimalco.,ltd的小鼠用于研究。每只小鼠在右脅腹皮下植入腫瘤組織(20-30立方毫米)，用于腫瘤的生長。當平均腫瘤體積達到約250-300立方毫米時開始實驗。將試驗化合物每日口服給藥，25毫克/公斤。腫瘤體積每3天用二維卡尺測量，體積以立方毫米計量，通過以下公式計算：v＝v＝0.5axb2，其中a和b分別是腫瘤的長徑和短徑?？鼓[瘤藥效是通過用化合物處理過的動物的平均腫瘤增加體積除以未處理過動物的平均腫瘤增加體積來確定。

2、在皮下移植lu-01-0319異種移植瘤，并對crizotinib耐藥balb/c裸鼠上進行抗腫瘤體內(nèi)藥效實驗

最初是從手術(shù)切除的臨床樣本中獲得的lu-01-0319異種移植瘤模型，并植入裸鼠，此定義為批次p0(lu-01-0319-p0)。接下來的一批從p0的腫瘤植入定義為批次p1(lu-01-0319-p1)。fp3是從p2重新獲得，接下來的批次從fp3腫瘤植入被定義為批次fp4。植入腫瘤后約2-3周，腫瘤大小達到約300mm3時，帶有腫瘤小鼠用crizotinib治療。持續(xù)增加的腫瘤定義為lu-01-0319抗腫瘤模型。balb/c裸鼠，雌性，6～8周，體重約18～22克，共75只小鼠用于研究，是從上海bklaboratoryanimalco.,ltd購買。每只小鼠右翼皮下植入lu-01-0319rfp6的腫瘤切片(約30mm³)，用于腫瘤的生長。植入腫瘤后約2-3周，腫瘤大小達到約300mm³時，帶有腫瘤的小鼠用crizotinib(10/25/50/75毫克/千克)處理。根據(jù)腫瘤大小crizotinib的劑量可以適當改變。當平均腫瘤體積達到約～500mm³時開始實驗研究。試驗化合物每天一次口服給藥。腫瘤尺寸每周測量兩次，用卡尺兩個維度，并使用下面的公式計算體積：v＝0.5axb2，其中a和b是分別腫瘤的長徑和短徑?？鼓[瘤藥效是通過用化合物處理過的動物的平均腫瘤增加體積除以未處理過動物的平均腫瘤增加體積來確定。

*給藥量3mg/kg；**給藥量10mg/kg；***25mg/kg

3、在皮下植入lu-01-0319肺癌患者來源的異種移植(pdx)balb/c裸小鼠上進行體內(nèi)藥效實驗

balb/c裸鼠，雌性，6-8周，體重約18-22克，將小鼠保持在一個特殊的無病原體的環(huán)境中，且在單個通風籠中(5只小鼠每籠)。所有的籠子，鋪墊和水在使用前進行消毒。所有的動物都可以自由獲取標準認證的商業(yè)實驗室飲食。共有80只購于上海bklaboratoryanimalco.,ltd的小鼠用于研究。每只小鼠在右脅腹皮下植入腫瘤組織(20-30立方毫米)，用于腫瘤的生長。當平均腫瘤體積達到約250-300立方毫米時開始實驗。將試驗化合物每日口服給藥，10毫克/公斤。腫瘤體積每3天用二維卡尺測量，體積以立方毫米計量，通過以下公式計算：v＝v＝0.5axb2，其中a和b分別是腫瘤的長徑和短徑?？鼓[瘤藥效是通過用化合物處理過的動物的平均腫瘤增加體積除以未處理過動物的平均腫瘤增加體積來確定。

式(ⅱ)化合物可用于治療各種癌癥包括間變性大細胞淋巴瘤，非小細胞肺癌，擴散的大b-細胞淋巴瘤，炎性肌纖維母細胞腫瘤，成神經(jīng)細胞瘤，甲狀腺未分化癌和橫紋肌肉瘤。式(ⅱ)化合物可以作為單獨治療或與其它化療劑聯(lián)合使用。