本發(fā)明涉及有機化工領域，特別涉及一種16-羥基-9-烯-十六羧酸酯的合成方法。

背景技術：

對于自然界存在的香料化合物，其中最重要的一個類別就是具有烯烴結構的大環(huán)內類烯烴化合物。該類型化合物均具有優(yōu)雅柔和的香型，定香性能良好，接近天然香料的典型氣味。由于直接從天然獲取該類型的化合物，成本比較高，并且對自然環(huán)境造成巨大損害。因此研究其簡單高效的合成方法成為發(fā)展的必然。由于該類型的化合物主要結構為大環(huán)酮類和內酯類化合物烯烴化合物，其合成的關鍵在于烯烴的生成與環(huán)化。對于烯烴化反應，經(jīng)常采用鄰二醇的化合物經(jīng)過脫水烯化而來，而對于分子內的成環(huán)化反應，根據(jù)原料結構的不同，其成環(huán)方式也有所區(qū)別，從成環(huán)的方式而言，主要包括了以酰氧鍵碳氧鍵及碳碳鍵等成環(huán)方式。對于酮式大環(huán)類化合物，通?？刹捎昧u醛縮合法來合成制備，反應條件溫和，目前該類化合物的生產(chǎn)已得到較好解決。

而大環(huán)內酯烯化合物仍存在較大的合成難度，其已經(jīng)作為合成大環(huán)麝香香料的研究熱點之一。大環(huán)內酯的基本結構是12元環(huán)以上且環(huán)骨架上含有一個或多個酯基的分子化合物，傳統(tǒng)的合成路線常使用鹵代長鏈烷酸作為原料進行生產(chǎn)，但原料加工路線長，鹵化物的添加導致環(huán)境污染嚴重(2000,TL,41(45):8673)。

該方法先用15％的溴化氫乙酸溶液溴化，酯化，烯烴化，脫保護得到關鍵中間烯基羧酸類化合物，該化合物進一步環(huán)合或者即可制備酯化或酮基化產(chǎn)物。其溴化氫的過量使用，對生成設備和環(huán)境造成了極大的污染，因此，使得人們逐漸將注意力轉移到綠色環(huán)保的合成方法研究的研究上來。

由于合成該類型化合物多采用多羥基脂肪羧酸作為起始原料，其分子中含有一個游離的羧基和三個游離的羥基，其本身能夠作為合成大環(huán)內酯的一種原料，在很大程度上減少了繁瑣冗余有毒有害的中間合成過程，從而降低合成成本。但由于分子結構中端位的碳原子所連接的羧基及羥基基團，導致其成環(huán)的過程是以形成酰氧鍵的方式進行的，即活化分子中一端的羧基，使之與另一端的羥基反應生成大環(huán)內酯的方法。其直接的內酯化過程，除了存在分子間酯化連接外，其分子內產(chǎn)物亦存在如下三種可能的結構，其結構具有有一定的相似性，分離困難。

為了避免生成上述混合物，人們往往采用分步的方法進行合成，其已有合成方法主要可以分為兩種類型，第一種，主要采用選擇性的保護基，現(xiàn)對領位二羥基進行保護，然后端基環(huán)取代環(huán)化，再進行烯烴化獲取目標物質；第二種，類似于鹵代合成類似的方法，先選擇合適的保護基團對碳鏈端頭的羥基和羧基進行保護，烯化，脫保護和環(huán)化得到目標產(chǎn)物。

第一種方法，常采用鄰二醇的縮醛保護，避免9和10位的內酯化的基礎上，再經(jīng)過脫叉烯化，內酯化得到目標品，或者先內酯化，然后脫叉烯化反應得到目標產(chǎn)物。Shiina等在樟腦磺酸(CSA)的催化下(T，2006，62(33):7934；TL，2002，43(42):7535；TL，2010，51(17):2348；TL，1999，40(6):1123)，紫膠酮酸與PhCH(OMe)₂發(fā)生縮醛反應得芐叉保護中間產(chǎn)物，經(jīng)活性酯——2-甲基-6-硝基苯甲酸酐(MNBA)和4-二甲氨基吡啶氧化物(DMAPO)催化發(fā)生內酯化反應獲得單體內酯中間產(chǎn)物，在醋酸催化下水解叉芐叉，其所得鄰二醇與硫代羰基二咪唑反應形成硫代碳酸酯，然后還原脫硫形成卡賓，分子內電子轉移脫掉一分子二氧化碳形成雙鍵的目標產(chǎn)物，其反應過程如下；在這個過程亦有研究者直接利用N,N-二甲基甲酰胺二新戊基乙縮醛(DMF-DEA)進行叉化保護。然后在酸酐的作用下，直接脫叉烯烴化得到目標產(chǎn)物，減少了反應步驟。

另外一種是利用具有大位阻效應的活性酯催化劑，選擇性的端基內酯化，然后再脫鄰二醇成烯烴化反應，如Venkataraman等(TL，1980，21(19):1893；TL，1979，20(32):3037)利用三聚氯氰(TCT)催化長鏈-羥基酸進行內酯化反應，在丙酮中先后加入三聚氯氰(TCT)和三胺(Et₃N)，混合于室溫條件下反應得到產(chǎn)物，如合成(9E)-異黃葵內酯的中間產(chǎn)物。其最終產(chǎn)物收率高達86％。同理由于N,N-二甲基甲酰胺二新戊基乙縮醛(DMF-DEA)對高位阻化合物能夠顯示出獨特的優(yōu)越性，且能與很多含有活潑氫的化合物反應，已經(jīng)越來越被人們用于醚硫醚等雜環(huán)化合物的合成中。Villemin在氮氣保護下(Synthesis，1987(2):154；TL，2006，47(31):5553)，就利用DMF-DEA在甲苯混合，發(fā)生親電取代生成，然后經(jīng)醋酸酐脫水減壓蒸餾收集得到目標產(chǎn)物。

以前所有制備方法均需要分步進行，反應步驟較長，生產(chǎn)成本高；且中間產(chǎn)物還需經(jīng)過硅膠柱層析分離純化才可以得到適合下一步反應的原料，不利于大規(guī)模生產(chǎn)使用。

技術實現(xiàn)要素：

本發(fā)明的發(fā)明目的是提供一種16-羥基-9-烯-十六羧酸酯的合成方法。該方法中多羥基脂肪羧酸經(jīng)過一鍋法進行端羥基和羧酸的保護，以及領羥基的烯烴活化，不經(jīng)任何分離操作，加入催化劑直接將領羥基脫水烯烴化，反應結束直接加水分解保護基，即得到目標產(chǎn)物。且該方法操作簡單，反應所涉及到試劑對環(huán)境友好，目標產(chǎn)物分離純化簡單。

為了實現(xiàn)以上目的，本發(fā)明的技術方案為：

一種16-羥基-9-烯-十六羧酸酯的合成方法，該方法包括以下步驟：

(1)、采用多羥基脂肪酸作為反應起始原料，如9,10,16-三羥基十六羧酸(1.0eq)；

(2)、選擇的保護試劑為原酸縮酸酯類化合物，如原甲酸三甲酯，原甲酸三乙酯或乙酸三甲酯等，其與原料的配比為2.5～10eq；

(3)、合成反應溫度為50～120℃，反應時間為2～8h；

(4)、烯烴化反應催化劑為各種類型的酸酐類催化劑，如乙酸酐，丙酸酐，丁酸酐和苯甲酸酐，其與原料的配比為1.0～2.0eq；

烯烴化反應溫度為110～180℃，反應時間為3～8h。

該方法具體包括以下步驟：

取1當量(1.0eq)9,10,16-三羥基十六羧酸加入到單口反應瓶中，然后加入3倍體積的硅油和2.5～10eq的原酸縮酸酯(原甲酸三甲酯)，氮氣保護下，控溫在50～120℃反應2～8h；然后加入約1.0～2.0eq的酸酐，控溫在110～180℃反應約3～8h。冷卻到室溫，加入一定量的H₂O，攪拌水解約30min，然后調節(jié)pH到5.0，乙酸乙酯萃取，無水硫酸鈉干燥，旋轉蒸干得到粗品16-羥基-9-烯-十六羧酸酯。

精制的方法包括以下步驟：

上述產(chǎn)品溶解在一定量的水中，用氫氧化鈉調節(jié)pH到9.0～9.5，樣品溶解完全，用石油醚萃取三次，然后水層調節(jié)pH到5.0，乙酸乙酯萃取，合并萃取液，無水硫酸鈉干燥，過濾，旋轉蒸干。固體中加入約一定量的無水乙醇重結晶獲得目標產(chǎn)物，NMR分析結構正確。

本發(fā)明的有益效果是：

(一)、本研究根據(jù)端基羥基和羧基位阻比較小的特點，開發(fā)出了一鍋法合成的該類型化合物關鍵中間體——16-羥基-9-烯-十六羧酸酯的合成方法。

(二)、其多羥基脂肪羧酸經(jīng)過一鍋法進行端羥基和羧酸的保護，以及領羥基的烯烴活化，不經(jīng)任何分離操作，加入催化劑直接將領羥基脫水烯烴化，反應結束直接加水分解保護基，即得到目標產(chǎn)物。

(三)、該方法操作簡單，反應所涉及到試劑對環(huán)境友好，目標產(chǎn)物分離純化簡單。

(四)、分離純化簡單，有利于大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)。

附圖說明

圖1為9-烯-十六羧酸內酯H¹NMR圖

圖2為9-烯-十六羧酸內酯C¹³NMR圖

具體實施方式

下面結合具體實施例，進一步闡述本發(fā)明。應理解，這些實施例僅用于說明本發(fā)明而不用于限制本發(fā)明的范圍。此外應理解，在閱讀了本發(fā)明的內容之后，本領域技術人員可以對本發(fā)明作各種改動或修改，但這些等價形式同樣落于本申請所附權利要求書所限定的范圍。

實施例1：

取1.0g(3.3mmol)9,10,16-三羥基十六羧酸加入到單口反應瓶中，然后加入約3.0mL的硅油和1.0mL(3.0eq)的原甲酸三乙酯，氮氣保護下，控溫在50℃反應2h，然后升溫到120℃反應6h；冷卻低于50℃，迅速一次性的加入0.31mL(1.0eq)的乙酸酐，控溫在110℃反應h，然后升溫到180℃反應約7h。冷卻到室溫，加入30mL的H₂O，攪拌水解約30min，然后調節(jié)pH到5.0，用乙酸乙酯萃取(20mL×3)，無水硫酸鈉干燥，旋轉蒸干得到粗品16-羥基-9-烯-十六羧酸酯。

實施例2：

取1.0g(3.3mmol)9,10,16-三羥基十六羧酸加入到單口反應瓶中，然后加入約3.0mL的硅油和2.0mL(6.0eq)的原甲酸三乙酯，氮氣保護下，控溫在60℃反應4h，然后升溫到120℃反應6h；冷卻低于50℃，迅速一次性的加入0.47mL(1.5eq)的乙酸酐，控溫在110℃反應2h，然后升溫到180℃反應約7h。冷卻到室溫，加入30mL的H₂O，攪拌水解約30min，然后調節(jié)pH到5.0，用乙酸乙酯萃取(20mL×3)，無水硫酸鈉干燥，旋轉蒸干得到粗品16-羥基-9-烯-十六羧酸酯。

實施例3：

取1.0g(3.3mmol)9,10,16-三羥基十六羧酸加入到單口反應瓶中，然后加入約3.0mL的硅油和3.0mL(9.0eq)的原甲酸三乙酯，氮氣保護下，控溫在70℃反應3h，然后升溫到120℃反應6h；冷卻低于50℃，迅速一次性的加入0.56mL(1.8eq)的乙酸酐，控溫在110℃反應1h，然后升溫到180℃反應約7h。冷卻到室溫，加入30mL的H₂O，攪拌水解約30min，然后調節(jié)pH到5.0，用乙酸乙酯萃取(20mL×3)，無水硫酸鈉干燥，旋轉蒸干得到粗品16-羥基-9-烯-十六羧酸酯。

實施例4：

取1.0g(3.3mmol)9,10,16-三羥基十六羧酸加入到單口反應瓶中，然后加入約3.0mL的硅油和4.0mL(10.0eq)的原甲酸三乙酯，氮氣保護下，控溫在80℃反應2h，然后升溫120℃反應6h；冷卻低于50℃，迅速一次性的加入0.62mL(2.0eq)的乙酸酐，控溫在110℃反應1h，然后升溫到180℃反應約7h。冷卻到室溫，加入30mL的H₂O，攪拌水解約30min，然后調節(jié)pH到5.0，用乙酸乙酯萃取(20mL×3)，無水硫酸鈉干燥，旋轉蒸干得到粗品16-羥基-9-烯-十六羧酸酯。

精制：

取實施例1中獲取的0.6g產(chǎn)品16-羥基-9-烯-十六羧酸酯溶解在約30mL的水中，用5wt％的氫氧化鈉溶液調節(jié)pH到9.0～9.5，樣品溶解完全，用石油醚萃取3次，每次20ml，即(20mL×3)，然后水層用1.0M的鹽酸調節(jié)pH到5.0，乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并萃取液，無水硫酸鈉干燥，過濾，旋轉蒸干。固體中加入約15mL的無水乙醇重結晶獲得目標產(chǎn)物約0.67g，收率為75％。

驗證案例：

上述精制的16-羥基-9-烯-十六羧酸酯約1.0g加入到單口瓶中，加入20mL的無水甲苯和0.2g的對甲苯磺酸，加熱回流分水反應約4h，冷卻到室溫，加入約20mL的H₂O洗滌，調節(jié)水層pH到中性(20mL×2)，無水硫酸鈉干燥，過濾，旋轉蒸干得到無色油狀液體，NMR分析目標產(chǎn)物9-烯十六環(huán)內酯(¹³C NMR(151MHz,Chloroform-d)δ174.20,131.33,130.75,64.52,35.06,31.94,31.57,29.79,29.05,28.73,28.14,28.09,28.02,27.10,26.94,25.19.¹H NMR(600MHz,Chloroform-d)δ5.34(dd,J＝21.9,6.8Hz,2H),4.10(d,J＝4.5Hz,2H),2.28(d,J＝7.0Hz,3H),2.00(s,4H),1.61(s,3H),1.49–1.12(m,14H))。

以上所述實例僅是本專利的優(yōu)選實施方式，但本專利的保護范圍并不局限于此。應當指出，對于本技術領域的普通技術人員來說，在不脫離本專利原理的前提下，根據(jù)本專利的技術方案及其專利構思，還可以做出若干改進和潤飾，這些改進和潤飾也應視為本專利的保護范圍。