制備加蘭他敏的方法

文檔序號：1282916閱讀：536來源：國知局

專利名稱：制備加蘭他敏的方法
技術領域：
本申請請求在2007年4月12日申請的美國臨時專利申請60/923,191 的優(yōu)先權，這里引入該申請的全部公開內容作為參考。
本發(fā)明涉及(-)-加蘭他敏(Galantamine)和N-曱基-N-(2-(4-羥苯基)乙基)-5-羥基-4-曱氧基苯曱酰胺的一種新的合成方法，其中N-甲基-N-(2-(4-羥苯基)乙基)-5-羥基-4-曱氧基苯曱酰胺為合成(-)-加蘭他敏的關鍵中間物，而(-)-加蘭他#丈已被許可為一種治療阿爾滋海默病的藥物。
背景技術：
N-曱基-N-(2-(4-羥苯基)乙基)-2-溴-5-羥基-4-曱氧基苯曱酰胺(C2)是合成(_)_力。蘭他每丈的重要中間物。參閱例如以下文獻
(1) Kametani， T.; Yamaki, K.; Yagi, H,; Fukumoto, K. J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1969， 425.
(2) Kametani, T.; Yamaki, K.; Yagi, H.; Fukumoto， K. CTzew. 5bc.卩C^ 1969, 2602.
(3) Kametani, T.; Shishido, K.; Hayashi， E.; Seino, C.; Kohno, T.; Shibuya, S.; Fukumoto， K. /.CTzem. 1971, 36， 1295.
(4) Kametani, T.; Yamaki, K.; Terui, T.i/e^ocyc/. Cta. 1973, 10，35.
(5) Kametani, T.; Premila, M. S.; Fukumoto, K. //eferoc少c/es 1976,《
111.
(6) Jose' Marco-Contelles, Maria do Carmo Carreiras, Carolina Rodn'guez, Mercedes Villarroya, and Antonio G. Garci'a; CTzem. T ev. 2006，106, 116-133.
以上各個文獻的整體內容以引用的方式并入文本中參考。
現有技術公開的關于制備1^-曱基-:^-(2-(4-羥苯基)乙基)-2-溴-5-羥基-4-曱氧基苯曱酰胺(C2)的常規(guī)方法為基于2-溴-5-芐氧基-4-曱氧基苯曱酸 (B4)與N-曱基-N-2-(4-千氧基苯基)乙基胺(A3)偶合作用，接著使用氫溴酸將節(jié)醚去保護(參閱Kametani, W. a/.，丄CTze附.<Soc. (T」1969, 2602)。如同流程I所示，合成標的化合物有九個步驟。
流程I:具體地來說，流程I的九個步驟為
1. 將酪胺與曱酸乙酯及曱酸之混合物在THF中調配成酰胺A1;
2. 在DMF中以千基溴及碳酸鉀使酰胺A1節(jié)基化得到化合物A2;
3. 在THF中用氫化鋰鋁還原化合物A2得到酰胺A3;
4. 在曱醇中以溴溴化3,4-二曱氧基苯曱醛得到2-溴-4,5-二曱氧基苯曱醛(B1);
5. 在濃硫酸中對化合物Bl進行去曱基化產生2-溴-5-羥基-4-曱氧基苯甲醛(B2);
6. 在DMF中以千基溴及碳酸鉀千基化B2得到5-千氧基-2-溴-4-曱氧基苯曱醛(B3);
7. 在異丙醇中以亞氯酸鈉及氨基磺酸氧化化合物B3形成酸B4;
8. 在二氯曱烷中使化合物B4與亞硫酰氯反應獲得對應的?；?，其在3N氫氧化鈉、二氯曱烷存在下與A3偶合形成酰胺C1;
9. 以乙醇氫溴酸使化合物C1去節(jié)基化獲得期望的產物C2。
如流程I所示C2的合成需要許多步驟，并且期望產物的產率相對低而且不一致。以氬溴酸移除兩千基醚保護基產生主要的雜質C3(化學式如下所示)，其源于千基遷移至苯酚環(huán)。此雜質已被證明非常難以從產物中移除。
因此，需要發(fā)展通過一種簡單、簡短、相對便宜及高效率的合成方法用以制備N-曱基-N-(2-(4-羥苯基)乙基)-2-溴-5-羥基-4-曱氧基苯曱酰胺 (C2)。

發(fā)明內容
相應的，本發(fā)明提供一種實用且經濟之制備式I之N-曱基-N-(2-[4-羥苯基]乙基)-2-溴-5-羥基-4-曱氧基苯甲酰胺衍生物之方法
式I
其中Z為保護基，例如為鹵素或叔丁基。Z較佳地為溴或是氯。式I的化合物可作為制備(-)-加蘭他敏的中間物。
當Z為溴時，式I的化合物為N-曱基-N-(2-(4-羥苯基)乙基)-2-溴-5-幾基_4-曱氧基苯曱酰胺(C2)。
依照本發(fā)明，式I的化合物通過直接偶合式III的化合物和N-曱基-N-(2-(4-羥苯基)乙基)胺或其酸鹽制備，
o
式m
其中x為一離去基團。式in化合物可通過活化式n的化合物制備:
o
式II
其中Z如上所定義，用一偶合劑對式II的化合物進行活化以產生式III 的活化化合物
10<formula>formula see original document page 11</formula>式III
其中x為一離去基團，其來自于使用的偶合劑。
此方法可以毫無困難地按比例擴大， -使用具有成本效益且隨手可得的試劑，因此能夠實際應用于大量生產。依照本發(fā)明，式I化合物可以相對的高產量與純度被制得。
式I化合物可作為制備(-)-加蘭他敏的中間物，其可通過任何合適的方
法，包含那些已知技術進行(參照前述的參考文獻或美國專利第6,271，371 號，所有專利內容以引用的方式并入文本中)。
本發(fā)明的關于新穎性的各種特征在所附的權利要求書中被特別地指出，其為本申請公開的一部分。為了更好了解本發(fā)明、其操作優(yōu)點與使用其所得的特殊產物，應必須參考流程圖及描述，其已例示及描述于本發(fā)明較佳的實施例內。
具體實施例方式
作為一個實施例，下面描述制備N-曱基-N-(2-(4-羥苯基)乙基)-2-溴-5-羥基_4-曱氧基苯曱酰胺(C2)的方法<formula>formula see original document page 11</formula>
應注意在上式C2的溴可被任何其它合適的保護基所取代，例如氯和叔丁基。N-甲基-N-(2-(4-羥苯基)乙基)-2-溴一5—羥基-4-曱氧基苯曱酰胺(C2)的一般制備方法的一實施例包含
1.以偶合劑活化下式化合物2-溴-5-羥基-4-曱氧基苯曱酸(B 13):
<formula>formula see original document page 12</formula>
產生如下式的化合物
<formula>formula see original document page 12</formula>
其中在式B13X中的X代表一離去基團；及
2.將此活化化合物與如下式的N-曱基-N-(2-(4-羥苯基)乙基)胺(A12)
或其酸鹽
<formula>formula see original document page 12</formula>
在堿存在下偶合，產生如下式的化合物:
<formula>formula see original document page 12</formula>
化合物A12的酸鹽較佳為HCl或HBr鹽。
較佳地，B13化合物的羧基通過其與卣化劑反應而被活化以提供其被 F、 Cl、 Br或I取代德衍生物；或者其與三氯乙腈反應以提供對應的三氯亞胺酯基(trichloroimidate) (-C(NH)CC13);或其與可選的^皮取代的烷基或芳基酸卣化物或酸酐反應，以提供對應的可選的被取代的酐，例如-O-CO-R 或-0-COCF3或-0-COCCl3，其中R為經取代或未經取代的d-C6烷基、經取代或未經取代的苯基；或者其與可選的被取代的烷基或芳基烷氧化物反應，以提供對應的可選的被取代的酯-O-R,其中R為d-C6烷基、被取代的CVd6烷基、經取代或未經取代的苯基；或者其與N-羥酰胺反應或與羥基苯并三唑反應，這常被用于肽的合成而提供對應的N-羥基酰胺酯， N-羥酰胺例如為N-羥基丁二酰亞胺(HO Su),羥基苯并三峻例如為N-羥基苯并三唑(HOBt)及l(fā)-羥基-7-偶氮苯并三唑(HOAt)。同樣地，離去基團X 較佳為卣素、三氯亞胺酯基(-C(NH)CCl3)、 -O-CO-R、 -0-COCF3、 -O-COCCl3、畫O-R、 -OSu、誦OBt或畫OAt,其中R為被取代或未被取代的C廣C6 烷基、被取代或未被取代的苯基。
更佳地，在步驟(1)的偶合劑為亞硫酰氯以提供對應的B13化合物之酰基氯。
步驟(l)較佳的為在有機溶劑中執(zhí)行。有機溶劑較佳為乙酸乙酯 (EtOAc)、曱異丁酮(MIBK)、曱苯、四氫呋喃(THF)、二乙醚、二甘醇二曱醚、曱基叔丁基醚(MTBE)、二氯曱烷(CH2Cl2)或上述的任意混合物。更佳地，使用于步驟(l)的有機溶劑為乙酸乙酯(EtOAc)。
較佳的，步驟(1)的活化在45到50。C下進行，并隨后以真空蒸餾去除過量未反應的偶合劑，例如亞石克酰氯。
與A12反應。應注意的是，當式I化合物中的保護基不是卣素例如溴時，
不必使用堿。溶劑為傳統上有機溶劑，較佳的為選自二氯曱烷(CH2Cl2)、
曱醇(MeOH)、乙醇(EtOH)、異丙醇(IPA)、曱異丁酮(MIBK)、曱苯、四氬呋喃(THF)、二乙醚、二甘醇二曱醚、曱基叔丁基醚(MTBE)及上述的混合物。二氯曱烷(CH2Cl2)與曱醇(MeOH)的混合物為優(yōu)選的溶劑系統。典型的堿為i成金屬氫氧化物?；蛘?，堿也可為^又胺石威。偶合作用也可在具有有機溶劑與堿金屬氫氧化物或堿金屬碳酸鹽的水基溶液的二相系統中進行。反應可更佳地在二氯曱烷(CH2Cl2)與甲醇(MeOH)的混合物中以氫氧化鈉為堿進行。典型的反應在溫度約0-50。C下進行。當以二氯曱烷與曱醇的混合物作為溶劑且氫氧化鈉作為堿時，較佳地反應溫度大約為0-5°C。
在步驟(l)使用的2-溴-5-羥基-4-曱氧基苯甲酸(B13)可以以任何適當方法制備，其包含已知技藝。例如，此化合物可以依照如下的流程II獲得
H NaCI02
H2NS03H
B13
流程II
可由文獻中之方法獲得的2-溴-5-羥基-4-甲氧基苯曱醛(B2)可通過亞氯酸鈉在氨基磺酸存在下氧化成高產量的對應羧酸。
同樣地，在步驟(2)中使用的N-曱基-N-(2-(4-羥苯基)乙基)胺(A12)可以以任何適當方法制備，例如現有技術中的已知方法。例如，化合物A12
可依照合成流程m而制得
A11 A12HBr
2-(4-羥苯基)乙醇
流程in
2-(4-羥苯基)乙醇與濃縮氫氯酸或氫溴酸水溶液反應而分別被轉換成對應的2-(4-羥苯基)乙基氯或溴。2-(4-羥苯基)乙基氯或溴的胺化作用可有效地與過量的曱胺水溶液或曱胺有機溶液進行。對胺化作用呈惰性的有機溶劑可使用于此反應。較佳的有機溶劑為低沸點醇溶劑，譬如曱醇 (MeOH)、乙醇(EtOH)、異丙醇(IPA)、正丁醇及仲丁醇。
本方法的起始物質和試劑為商業(yè)上可獲得、在文獻中已知亦或可按文獻方法上制備類似化合物的方法而制備。關于本方法的中間物與產物可通過結晶、蒸餾、正相或逆相層析法、或這些技術的任意結合而純化。
以下的實施例僅作為提供更進一步例示用途，并非用于限制本發(fā)明。
實施例l:
(2-(4-羥苯基)乙基)溴(A11)
置放500 g 2-(4-羥苯基)乙醇于5L圓底燒杯，加入2960g 48% HBr水溶液并攪拌。反應混合物置放于75。C水浴槽，經2.5小時攪拌后加入5 gAll 結晶種。反應混合物在此溫度下繼續(xù)攪拌24小時。反應混合物慢慢地冷卻至2(TC。通過過濾及以10°/。重碳酸鈉水溶液沖洗而分離出沉淀物，得到 700g(96。/。產率)的標題產物。& NMR (CDC13); 3.10(2H、 t、《/=7.8 Hz), 3.53(2H、 t、《/=7.5 Hz), 6.80(2H、 d、《/=8.4 Hz), 7.09(2H、 d、聲8.4 Hz)。
(2-(4-羥苯基)乙基)氯
以類似的方法使用12N HC1 、 2-(4-羥苯基)乙醇產生70%產量的分離的 (2-(4曙羥苯基)乙基)氯。！H NMR(CDC13) 2.96 (2H 、 t、《/=7.8 Hz)， 3.67(2H、 t、聲7.2 Hz), 6.79(2H、 d、 /=8.4 Hz)， 6.94(2H、 d、聲8.1 Hz)。
實施例2:
N-曱基-N-(2-(4-羥苯基)乙基)胺HBr(A12 HBr)
A12 HBr
15置放IOOO mL的IPA于3L燒杯并冷卻至0。C。以持續(xù)流動的曱胺氣體從鋼瓶中緩慢通過IPA直到全部體積達到1750 ml。分幾部份將IOO g(2-(4-羥苯基)乙基)溴(A11)加至冷卻的曱胺IPA溶液。加入所有A11后，移開冷卻槽，允許反應混合物加熱至室溫，并持續(xù)攪拌10-12小時。通過在50。C 下加熱反應的混合物以蒸餾出過量的曱胺至另一 1000 mL事先冷卻至0。C 的IPA。當大多數的曱胺被蒸餾掉后，提高水浴溫度至100。C使IPA被蒸餾出。當大多數的IPA^皮蒸餾掉后，大約300 mL的IPA^皮加入至反應混合物且持續(xù)進行蒸餾以幫助移除曱胺。當體積縮減至250 mL后，將反應混合物冷卻至室溫。通過過濾收集沉淀物并且使用曱苯沖洗產生104 g(90。/o產量)的N-曱基-N-(2(4-羥苯基)乙基)胺，呈HBr鹽(A12 HBr)之形式。& NMR(CDC13) 2.69(3H、 s、 CH3), 2.90(2H、 t、 /=7.2 Hz)， 3.18(2H、 t、 7=6.3 Hz)， 6.76 (2H、 d、《/=8.7Hz), 7.11 (2H、 d、《/=8.7 Hz)實施例3:
2-溴-5-羥基-4-曱氧基苯曱酸(B 13)<formula>formula see original document page 16</formula>
伴隨攪拌將l公斤的2-溴-5-羥基-4-曱氧基苯曱醛(B2)及1.255公斤之胺基磺酸加至4.473公斤EtOAc與8L水的混合物中。攪拌反應混合物直至所有的固體溶解。冷卻反應混合物至-10。C及0。C之間。溶解505g亞氯酸鈉至 3L水中以制備成亞氯酸鈉水溶液。以使反應溫度維持在低于5。C的速率將亞氯酸鈉水溶液加至事先冷卻的B2溶液。在完成加入亞氯酸鈉水溶液后，于0。C下攪拌反應混合物一小時，隨后升高溫度至室溫。反應由TLC 監(jiān)控。在TLC分析顯示反應完全后，分離水層。以EtOAc(1.789 Kg)萃取水層，并轉移結合的有機層至另一燒瓶，且在40。C下通過真空蒸餾移除 EtOAc。在30-40。C之間加入6.92Kg曱苯，冷卻懸浮液至-10至0。C之間，并通過過濾收集沉淀得到約950g (89%產量)的2-溴-5-羥基-4-曱氧基苯曱酸(B13)。
NMR (CDC13) 3.95(3H、 s、 CH3), 7.22(1H、 s、 CH),7.46(1H、 s、 CH)。實施例4:
N_甲基-N《2-(t羥苯基)乙基)-2-溴-5-羥基-4-曱氧基苯曱酰胺(C2)
在氮氛圍下攪拌2-溴-5-羥基-4-曱氧基苯甲酸(B13)(1.49 kg，依純度)、DMF(0.071 kg)及EtOAc(6.712 kg)的混合物并加熱至約45至50。C。維持溫度在45-50。C之間而緩慢加入亞硫酰氯(1.29 kg)，隨后攪拌約一小時。因此形成的2-溴-5-羥基-4-曱氧基苯曱酰氯溶液在真空下被濃縮，冷卻至約30。C,然后在氮氛圍下以二氯曱烷(9.95kg)稀釋。
在一單獨的反應容器內，攪拌氫氧化鈉(0.603 kg)與曱醇(3.18 kg)的混合物直至氬氧化鈉完全溶解，隨后在氮氛圍下將在曱醇(1.58 kg)內的N-曱基-N-(2-(4-羥苯基)乙基)胺HBr鹽(A12 HBr)(l kg,通過化驗)加入。攪拌之后，濃縮前述的混合物以提供呈懸浮狀的N-曱基-N-(2-[4-羥苯基]乙基)胺。在氮氛圍下冷卻溶液至約5'C并接著攪拌約0.5小時。
將預先制備的含2-溴-5-羥基-4-曱氧基苯曱酰氯(B13-Cl)的二氯曱烷溶液在約5 。C下轉移至N-曱基-N-(2-(4-羥苯基)乙基)胺的懸浮液中，接著在氮氛圍下攪拌約0.5小時。在真空下濃縮溶液，之后冷卻至25-35。C。再加入氫氧化鈉15% w/v曱醇溶液(0.173 kg氫氧化鈉在曱醇0.910 kg內)，隨后加熱至25-35。C之間。攪拌溶液大約八小時，然后以32%氬氯酸(約0.6 kg) 調整pH在2到5之間。濃縮此溶液并冷卻殘余物至約30。C。加入二氯曱烷 (6.628 kg)及水(15 kg)至前述混合物中，接著冷卻至約5。C，然后攪拌約2 小時。過濾固體化的產物并以二氯曱烷沖洗兩次(每次0.663 kg)，產生粗制的N-曱基-N-(2-(4-羥苯基)乙基)-2-溴-5羥基-4-曱氧基苯酰胺(C2)。
在曱醇(3.164 kg)回流下伴隨活化碳(0.05 kg)加熱粗制產物(l kg)約一
方法一:小時。通過硅藻土過濾混合物，接著以曱醇沖洗。在真空下濃縮溶液并
冷卻至約25。C。加入二氯甲烷(6.628 kg)，隨后攪拌約15分鐘。加入水(15 kg)并攪拌混合物0.5小時，接著冷卻至0-10。C之間并攪拌約二小時。過濾懸浮液并以二氯曱烷(1.326 kg)沖洗，在真空80。C下干燥12小時，以產生經純化的N-曱基-N-(2-(4-羥苯基)乙基)-2-溴-5-羥基-4-曱氧基苯曱酰胺 (C2)，其可用于轉換成(-)-加蘭他敏。& NMR (d6-DMSO)S 2.56(2H、 t、 7=7.5 Hz), 2.75(1.5H, NCH3 ， s) ， 2.99(1H、 NCH2 、 t、聲6.0 Hz), 3.13(1.5H、 NCH3、 s)， 3.36(1H、 NCH2、 t、 J=6.9 Hz), 3.60(1.5H、 s), 3.61(1.5H、 s)， 6.32(0.5H、 s)， 6.39(0.5H、 s)， 6.42(1H、 d、 /=8.7 Hz), 6.50(1H、 d、力8.7 Hz)， 6.58(1H、 d、《/=8.1 Hz), 6.87(1H、 d、 7=8.4 Hz), 6.91(0.5H、 s), 6.92(0.5H、 s) ， 9.00(1H、 s) ， 9.31 (0.5H、 s)， 9.37(0.5H、 s)。
方法二
將亞硫酰氯(106 g)及DMF(13 mL)加入到含138 g 2-溴-5-羥基-4-曱氧基苯甲酸(B13)的MIBK(690 mL)溶液，加熱反應混合物至8(TC并在此溫度攪拌直到TLC分析指出B13完全消失。對產生的混合物進行蒸餾以去除過量的亞硫酰氯。在蒸餾出亞硫酰氯之后，將產生的?；热芤豪鋮s至室溫，并加入預冷至0。C的含100 g N-曱基-N-00羥苯基)乙基)胺HBr (A12 HBr)及94g Na2C03A 1000 mL MIBK與600mL H2Ot的溶液。緩慢加入165 mL H20含NaOH(82.5 g)的溶液以保持溫度于5。C下。在此溫度下攪拌反應混合物直到TLC分析顯示B13?；韧耆?。通過加入更多 NaOH以提高反應混合物之pH值至10-11 ，并加熱產生的混合物至50。C且在此溫度下再攪拌一'J、時。冷卻反應混合物至室溫并分離水溶液層。濃縮有機層至其五分之一的體積，加入500 mL的庚烷。通過過濾收集沉淀物而產生163 g(65。/o產量)的N-曱基-N-(2-(4-羥苯基)乙基)-2-溴-5-羥基-4-甲氧基苯曱酰胺(C2)。
方法三
將DMF (6.9 mL)加入到含138 g 2-溴-5-羥基-4-曱氧基苯曱酸(B13)的 EA(690 mL)溶液，并加熱反應混合物至45-50。C 。加入亞碌,酰氯(120 g)至
18溶液內并于此溫度下攪拌直到TLC分析指出B13完全消失。通過在大氣壓下蒸餾移除過量的亞石克酰氯及EA而產生液態(tài)殘余物。冷卻殘余物至30。C 并用二氯曱烷(690 ml)稀釋產生B13-C1溶液。
通過混合A12 HBr(lOO g)及三乙胺(360 mL)在二氯曱烷(lOOO mL)內以制備另外的N-曱基-N(2-(4-羥苯基)乙基)胺(A 12)溶液。于室溫下伴隨攪拌將前述的B13-C1溶液緩慢加入此A12溶液。在添加結束后，于室溫下再攪拌反應混合物一小時。通過過濾移除固體沉淀物，以二氯曱烷沖洗濾餅。蒸餾此組合的二氯甲烷溶液直至釜溫達到55。C。將曱醇(198 g)加入此殘余物。通過蒸餾移除所得溶液中的曱醇，直至釜溫達到70。C。冷卻剩余物至室溫并加入15% NaOH/MeOH溶液(460 mL)。在室溫攪拌產生的溶液12小時。以36。/。鹽酸酸化反應混合物直至pH值在3至5之間。蒸餾此溶液直到釜溫達到75。C。添加二氯曱烷(200 mL)及l(fā)N HC1(1500 mL)至剩余物并于0。C下攪拌4小時。通過過濾收集沉淀物，得到IOO g(56。/。產量) 得N-曱基-N-(2-(4-羥苯基)乙基)-2-溴-5-羥基-4-曱氧基苯曱酰胺(C2)。
雖然本發(fā)明以其特別的實施例被描述或例示，本領域4支術人員會認知將步驟及方案以不同的改編、改變、修正、替代、刪除或添加可能并不脫離本發(fā)明的精神與范圍。例如，與前述提出的特別條件不同的反應條件也許為可實施的，因其為將如前述本發(fā)明提及的方法的試劑或方法做變化以制備化合物的必然結果。因此，本發(fā)明由后附的申請專利范圍的范圍所定義，且將申請專利范圍作廣范圍的解讀為合理的。
權利要求
1.一種制備式I化合物的方法式I其中Z為保護基團，該方法包括(1)以一偶合劑活化式II化合物式IIZ為如上定義，以產生式III的活化化合物式III其中X為源于所使用的偶合劑的離去基團；及(2)以下式的N-甲基-N-(2-(4-羥苯基)乙基)胺(A12)A12或A12化合物的酸鹽與式III的活化化合物偶合，以產生式I化合物式I。
2. 如權利要求l所述的方法，其中保護基團Z為卣素，且步驟(2)是在堿存在下進行的。
3. 如權利要求l所述的方法，其中化合物A12的酸鹽為HC1或HBr旦。
4. 如權利要求l所述的方法，其中偶合劑選自由卣化劑、三氯乙腈、可選擇被取代的烷基或芳基酰卣、可選擇被取代的烷基或芳基酰卣酸酐、可選擇被取代的烷基或芳基烷氧化物、N-羥基酰胺、羥基苯并三唑及上述偶合劑的組合所組成的組。
5. 如權利要求4所述的方法，其中所述羥基酰胺為N-羥基丁二酰亞胺(HOSU),且所述羥基苯并三唑為N-羥基苯并三唑(HOBt)或l-羥基-7-偶氮苯并三唑(HOAt)。
6. 如權利要求l所述的方法，其中所述離去基團選自由-F、 -Cl、-Br 、 -I 、 -C(NH)CC13 、 -0-COCF3 、 -0-COCCl3 、畫O-CO-R 、 -OR 、-OSU、 -OBt及-OAt所組成的組，其中R為經取代或未經取代的C廣C6烷基或經取代或未經取代的苯基。
7. 如權利要求l所述的方法，其中步驟(l)在有機溶劑中進行，該有機溶劑選自由曱基異丁酮(MIBK)、曱苯、四氬呋喃(THF)、二乙醚、二甘醇二曱醚、曱基叔丁基醚(MTBE)、二氯曱烷(CH2Cl2)、乙酸乙酯及上述有機溶劑的混合物所組成的組。
8. 如權利要求l所述的方法，其中步驟(l)為在EtOAc中進行。
9. 如權利要求l所述的方法，其中步驟(1)為于約45 5(TC下進行，接著通過真空蒸餾以移除過量的未反應的偶合劑。
10. 如權利要求i所述的方法，其中所述偶合劑為亞碌^酰氯，式m化合物中的離去基團x為氯，且步驟(2)在堿存在下進行。
11. 如權利要求i所述的方法，其中偶合反應于堿存在下進行，該堿選自由堿金屬氫氧化物、^又胺;咸、；威金屬^友酸鹽及上述》威的組合所組成的組。
12. 如權利要求ll所述的方法，其中該石威為氫氧化鈉。
13. 如權利要求ll所述的方法，其中該堿為Na2C03與NaOH的混合物。
14. 如權利要求ll所述的方法，其中該堿為三乙胺。
15. 如權利要求l所述的方法，其中步驟(2)為在溶劑中進行，該溶劑選自由二氯曱烷(CH2C12)、曱醇(MeOH)、乙醇(EtOH)、異丙醇(IPA)、MIBK、曱苯、THF、二乙醚、二甘醇二曱醚、曱基叔丁基醚及上述溶劑的混合物所組成的組。
16. 如權利要求l所述的方法，其中步驟(2)在二氯曱烷(CH2Cb)、曱醇(MeOH)與氬氧化鈉的混合物中進行。
17. 如權利要求l所述的方法，其中步驟(2)為在一兩相系統中進行，該兩相系統包含MIBK,和石友酸氫鈉水溶液與氫氧化鈉水溶液兩者中的至少一種。
18. 如權利要求l所述的方法，其中步驟(2)于二氯曱烷(CH2Cl2)及三乙胺中進行。
19. 如權利要求l所述的方法，其中步驟(2)于溫度約0-50。C下進行。
20. 權利要求l所述的方法，其進一步包括轉換式I化合物為(-)-加蘭他敏。
21. —種制造(-)-加蘭他敏的方法，其包括(1)以一偶合劑活化式II化合物<formula>formula see original document page 5</formula>其中Z為保護基團，以得到式III的活化化合物:<formula>formula see original document page 5</formula>其中X為源自于所使用的偶合劑的離去基團；及(2)以下式的化合物N-曱基-N-(2-(4-羥苯基)乙基)胺(A 12):<formula>formula see original document page 5</formula>或其酸鹽與式III的活化化合物偶合，以產生式I化合物:<formula>formula see original document page 5</formula>及(3)轉換式I化合物為(-)-加蘭他敏。
22.如權利要求21所述的方法，其中偶合劑選自由三氯乙腈、卣化劑、可選擇被取代的烷基或芳基酰卣、可選擇被取代的烷基或芳基酰囟酸酐、可選擇被取代的烷基或芳基烷氧化物、N-羥基酰胺、羥基苯并三唑及上述偶合劑的組合所組成的組。
23. 如權利要求21所述的方法，其中式III中的離去基團X選自由-F、-Cl、 -Br、 -1、 -C(NH)CC13、 -0-COCF3、 -OCOCC13、 -O-CO-R、 -OR、-OSU、 -OBt及-OAt所組成的組，其中R為^皮取代或未被取代的d-C6烷基或被取代或未被取代的苯基。
24. 如權利要求21所述的方法，其中步驟(l)在有機溶劑中進行，該有機溶劑選自由MIBK、曱苯、THF、二乙醚、二甘醇二曱醚、曱基叔丁基醚、二氯曱烷、乙酸乙酯及上述有機溶劑的混合物所組成的組。
25. 如權利要求21所述的方法，其中步驟(2)為在堿存在下進行，該堿選自由堿金屬氫氧化物、叔胺堿、堿金屬碳酸鹽及上述》威的組合所組成的組。
26. 如權利要求21所述的方法，其中步驟(2)于溶劑中進行，該溶劑選自由二氯曱烷(CH2Cl2)、曱醇(MeOH)、乙醇(EtOH)、異丙醇(IPA)、曱異丁酮(MIBK)、曱苯、四氫呋喃(THF)、二乙醚、二甘醇二曱醚及曱基^又丁基醚(MTBE)及上述溶劑的混合物所組成的組。
全文摘要
一種制備用于作為合成(-)-加蘭他敏(galantamine)的中間物的N-甲基-N-(2-(4-羥苯基)乙基)-5-羥基-4-甲氧基苯甲酰胺的新穎方法，其包括使5-羥基-4-甲氧基苯甲酸衍生物與N-甲基-N-(2-(4-羥苯基)乙基)胺反應。
文檔編號A61K31/55GK101674835SQ200880011762
公開日2010年3月17日申請日期2008年4月2日優(yōu)先權日2007年4月12日
發(fā)明者朱利安·保羅·漢史克, 王龍虎, 陳勇發(fā) 申請人:臺灣神隆股份有限公司

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