本發(fā)明具體涉及一種制備3-苯基-哌啶類(lèi)衍生物的合成方法，屬于有機(jī)化合物工藝應(yīng)用技術(shù)領(lǐng)域。

背景技術(shù)：

3-苯基-哌啶類(lèi)化合物是一類(lèi)非常重要醫(yī)藥化工中間體，具有非常高的應(yīng)用價(jià)值。在很多藥物和生物活性分子，如preclamol，mesulegine，dexetimide等，都具有3-苯基-哌啶的骨架，如下所示：

圖1 含有3-苯基-哌啶骨架的藥物和生物活性分子。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明克服以前技術(shù)的上空缺，首次創(chuàng)新地提出了一種簡(jiǎn)單高效制備3-苯基-哌啶類(lèi)化合物的方法，通過(guò)使用金屬鈀催化劑，可以高效地實(shí)現(xiàn)反應(yīng)的轉(zhuǎn)化。

圖2 式（I）

如以上式（I）所示，本發(fā)明利用碘苯衍生物（底物1）作為起始原料，在金屬鈀催化劑的作用下，在反應(yīng)溶劑中進(jìn)行反應(yīng)，合成3-苯基-哌啶類(lèi)化合物類(lèi)化合物。

本發(fā)明中，R¹是氫、鹵素、雜原子、?；籔G是Ts。優(yōu)選地，R¹是F、Cl，硝基，乙?；?。PG是Ts。本發(fā)明中，R¹，R²包括但不僅僅局限于上述基團(tuán)，例如，R¹, R²還可以是多取代基，各類(lèi)側(cè)鏈。

本發(fā)明中，所述鈀催化劑是PdCl₂(dppf)、Pd (PPh₃)₄、PdCl₂(PPh₃)₂。優(yōu)選地，所述鈀催化劑是Pd (PPh₃)₄。所述催化劑的用量為原料1的1-10 mol%。優(yōu)選地，所述催化劑的用量為10 mol%。

本發(fā)明中，所述配體為dppf（1,1’-雙（二苯基膦）二茂鐵），PPh₃。所述配體的用量為原料1的20-30 mol%。優(yōu)選地，所述配體用量為20 mol%。

本發(fā)明中，所述堿為Cy₂NMe（N-甲基二環(huán)己胺）、Et₃N（三乙胺）、DIPEA（N,N-二異丙基乙胺）。優(yōu)選地，所述堿為Cy₂NMe。

本發(fā)明中，所述反應(yīng)溶劑是甲苯、二甲苯或二氧六環(huán)。優(yōu)選地，是在二氧六環(huán)中進(jìn)行反應(yīng)。所述反應(yīng)溶劑包括但不局限于以上，還可以是二甲苯、1,4-二氧六環(huán)、DMF， DMSO。

本發(fā)明中，所述合成反應(yīng)是在50-100 ^oC溫度下進(jìn)行。優(yōu)選地，是在80 ^oC溫度下進(jìn)行反應(yīng)。

具體地，本發(fā)明合成反應(yīng)是在反應(yīng)瓶A中，將碘苯衍生物(底物1 ，X mmol) 溶解在Z mL 反應(yīng)溶劑中，室溫下，依次加入N-烯丙基-4-甲氧基-N-乙烯基苯磺酰胺化合物（底物2 ，Y mmol），催化劑Pd(PPh₃)₄ (W mol%)，配體dppf (V mol%), 堿Cy₂NMe (2.0 equiv)。反應(yīng)在50-100 ^oC惰性氣體保護(hù)下反應(yīng)4-10個(gè)小時(shí)。用TLC檢測(cè)反應(yīng)進(jìn)程。反應(yīng)完畢后，直接加硅膠，旋干柱層析，分離得到目標(biāo)產(chǎn)物3。

本發(fā)明合成反應(yīng)的優(yōu)點(diǎn)包括：本發(fā)明合成方法所使用的反應(yīng)底物都簡(jiǎn)單易得，所需要的原料是商業(yè)化的產(chǎn)品，來(lái)源廣泛，并且性能穩(wěn)定，另外，合成路線也都是成熟的經(jīng)典合成反應(yīng)。本發(fā)明所用的各種金屬催化劑也都是常用的商品化試劑，非常穩(wěn)定，而且具有產(chǎn)率高、工藝簡(jiǎn)單、污染少的特色，完全可適用于工業(yè)化生產(chǎn)。本發(fā)明合成的3-苯基-哌啶類(lèi)衍生物類(lèi)化合物是一種非常重要的天然產(chǎn)物和現(xiàn)代藥物的核心骨架，本發(fā)明創(chuàng)新設(shè)計(jì)的反應(yīng)路線為合成這類(lèi)化合物提供了一個(gè)廣泛適用的制備方法。合成3-苯基-哌啶類(lèi)衍生物類(lèi)化合物的傳統(tǒng)的方法一般難操作、產(chǎn)率很低，對(duì)工業(yè)化應(yīng)用造成很大的限制.

具體實(shí)施方式：

結(jié)合以下具體實(shí)施例，對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步的詳細(xì)說(shuō)明，本發(fā)明的保護(hù)內(nèi)容不局限于以下實(shí)施例。在不背離發(fā)明構(gòu)思的精神和范圍下，本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠想到的變化和優(yōu)點(diǎn)都被包括在本發(fā)明中，并且以所附的權(quán)利要求書(shū)為保護(hù)范圍。實(shí)施本發(fā)明的過(guò)程、條件、試劑、實(shí)驗(yàn)方法等，除以下專(zhuān)門(mén)提及的內(nèi)容之外，均為本領(lǐng)域的普遍知識(shí)和公知常識(shí)，本發(fā)明沒(méi)有特別限制內(nèi)容。以下實(shí)施例所給出的數(shù)據(jù)包括具體操作和反應(yīng)條件及產(chǎn)物。產(chǎn)物純度通過(guò)核磁鑒定。

實(shí)施例1

5-(4-甲氧苯基)-3-亞甲基-1-對(duì)甲苯磺?；臍溥拎さ暮铣桑?/p>

圖3 實(shí)施例1

在25 mL的試管反應(yīng)器中，用氮?dú)饨粨Q空氣3次。將底物1a (0.24 mmol, 56.2mg), 2a (0.20mmol, 49.7 mg), Pd (PPh₃)₄ (0.01 mmol, 23 mg), 碳酸鉀（0.40mmol，55.0mg），依次稱(chēng)入反應(yīng)管，抽空換氮?dú)?，并在氮?dú)夥諊录尤攵趿h(huán)(2 mL)。將反應(yīng)體系加熱至80^oC，反應(yīng)10小時(shí)。TLC檢測(cè)反應(yīng)結(jié)束后，將體系冷卻至室溫。直接加硅膠，旋干柱層析，得到棕色固體3a(50%)。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 7.67 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.27-7.25 (m, 4H), 7.06 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.94 (dd, J = 12.8,1.2 Hz, 2H), 3.93 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.02 (d, J = 1.6 Hz, 2H), 2.40 (s, 3H). ¹³C-NMR (100 MHz, CDCl₃): δ 158.8, 143.8, 134.8, 129.7, 125.8, 118.9, 114.0, 113.1, 55.4, 49.5, 32.4, 21.6. MS (EI) m/z 355 (M⁺); HRMS 計(jì)算值為 C₂₀H₂₁NO₃S 355.1242, 實(shí)際值為 355.1239。

實(shí)施例2

5-(4-甲氧苯基)-3-亞甲基-1-對(duì)甲苯磺?；臍溥拎さ暮铣桑?/p>

圖4 實(shí)施例2

在25 mL的試管反應(yīng)器中，用氮?dú)饨粨Q空氣3次。將底物1a (0.24 mmol, 56.2mg), 2a (0.20mmol, 49.7 mg), Pd(OAc)₂ (0.02 mmol, 4.5 mg), 三苯基膦 (0.05mmol，13.1mg), 碳酸鉀（0.40mmol，55.0mg）,依次稱(chēng)入反應(yīng)管，抽真空換氮?dú)?，并在氮?dú)夥諊录尤攵趿h(huán) (2 mL)。將反應(yīng)體系加熱至100 ^oC，反應(yīng)10小時(shí)。TLC檢測(cè)反應(yīng)結(jié)束后，將體系冷卻至室溫。直接加硅膠，旋干柱層析，得到棕色固體3a (45%)。分析數(shù)據(jù)同實(shí)施例1。

實(shí)施例3

5-(4-甲氧苯基)-3-亞甲基-1-對(duì)甲苯磺?；臍溥拎さ暮铣桑?/p>

圖5實(shí)施例 3

在25 mL的試管反應(yīng)器中，用氮?dú)饨粨Q空氣3次。將底物1a (0.24 mmol, 56.2mg), 2a (0.20mmol, 49.7 mg), Pd(OAc)₂ (0.02 mmol, 4.5 mg),2’-二叔丁膦基-2’-4’-6’-三異丙基聯(lián)苯（0.05mmol，21.2mg），碳酸鉀（0.40mmol，55.0mg），依次稱(chēng)入反應(yīng)管，抽空換氮?dú)?，并在氮?dú)夥諊录尤攵趿h(huán) (2 mL)。將反應(yīng)體系加熱至80^oC，反應(yīng)5小時(shí)。TLC檢測(cè)反應(yīng)結(jié)束后，將體系冷卻至室溫。直接加硅膠，旋干柱層析，得到棕色固體3a (37%)。分析數(shù)據(jù)同實(shí)施例1。

實(shí)施例4

5-(4-甲氧苯基)-3-亞甲基-1-對(duì)甲苯磺?；臍溥拎さ暮铣桑?/p>

圖6實(shí)施例 4

在25 mL的試管反應(yīng)器中，用氮?dú)饨粨Q空氣3次。將底物1a (0.24 mmol, 56.2mg), 2a (0.20mmol, 49.7 mg), PdCl₂(dppf)₂ (0.02 mmol, 14.6mg), 碳酸鉀（0.40mmol，55.0mg）,依次稱(chēng)入反應(yīng)管，抽空換氮?dú)?，并在氮?dú)夥諊录尤攵趿h(huán) (2 mL)。將反應(yīng)體系加熱至80 ^oC，反應(yīng)5小時(shí)。TLC檢測(cè)反應(yīng)結(jié)束后，將體系冷卻至室溫。直接加硅膠，旋干柱層析，得到棕色固體3a(34%)。分析數(shù)據(jù)同實(shí)施例1。

實(shí)施例5

5-(4-甲氧苯基)-3-亞甲基-1-對(duì)甲苯磺?；臍溥拎さ暮铣桑?/p>

圖7實(shí)施例 5

在25 mL的試管反應(yīng)器中，用氮?dú)饨粨Q空氣3次。將底物1a (0.24 mmol, 56.2mg), 2a (0.20mmol, 49.7 mg), Pd(OAc)₂ (0.02 mmol, 4.5 mg) 碳酸鉀（0.40mmol，55.0mg）,三環(huán)己基膦氟硼酸鹽（0.05mmol，18.4mg），依次稱(chēng)入反應(yīng)管，抽空換氮?dú)猓⒃诘獨(dú)夥諊录尤攵趿h(huán) (2 mL)。將反應(yīng)體系加熱至80 ^oC，反應(yīng)5小時(shí)。TLC檢測(cè)反應(yīng)結(jié)束后，將體系冷卻至室溫。直接加硅膠，旋干柱層析，得到棕色固體3a(27%)。分析數(shù)據(jù)同實(shí)施例1。

實(shí)施例6

5-(4-甲氧苯基)-3-亞甲基-1-對(duì)甲苯磺酰基四氫吡啶的合成：

圖8實(shí)施例 6

在25 mL的試管反應(yīng)器中，用氮?dú)饨粨Q空氣3次。將底物1a (0.24 mmol, 56.2mg), 2a (0.20mmol, 49.7 mg),Pd(OAc)₂ (0.02 mmol, 4.5 mg) 碳酸鉀（0.40mmol，55.0mg），三（2,4-二甲氧基苯基）膦（0.05mmol，17.6mg），依次稱(chēng)入反應(yīng)管，抽真空換氮?dú)?，并在氮?dú)夥諊录尤攵趿h(huán) (2 mL)。將反應(yīng)體系加熱至80 ^oC，反應(yīng)5小時(shí)。TLC檢測(cè)反應(yīng)結(jié)束后，將體系冷卻至室溫。直接加硅膠，旋干柱層析，得到棕色固體3a (25%)。分析數(shù)據(jù)同實(shí)施例1。

實(shí)施例7

5-(4-甲氧苯基)-3-亞甲基-1-對(duì)甲苯磺?；臍溥拎さ暮铣桑?/p>

圖9實(shí)施例 7

在25 mL的試管反應(yīng)器中，用氮?dú)饨粨Q空氣3次。將底物1a (0.24 mmol, 56.2mg), 2a (0.20mmol, 49.7 mg),Pd(OAc)₂ (0.02 mmol, 4.5 mg)，碳酸鉀（0.40mmol，55.0mg），1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵（0.03mmol, 16.6mg）,依次稱(chēng)入反應(yīng)管，抽空換氮?dú)?，并在氮?dú)夥諊录尤攵趿h(huán) (2 mL)。將反應(yīng)體系加熱至80 ^oC，反應(yīng)5小時(shí)。TLC檢測(cè)反應(yīng)結(jié)束后，將體系冷卻至室溫。直接加硅膠，旋干柱層析，得到棕色固體3a (30%)。分析數(shù)據(jù)同實(shí)施例1。

實(shí)施例8

5-(4-甲氧苯基)-3-亞甲基-1-對(duì)甲苯磺?；臍溥拎さ暮铣桑?/p>

圖10實(shí)施例 8

在25 mL的試管反應(yīng)器中，用氮?dú)饨粨Q空氣3次。將底物1a (0.24 mmol, 56.2mg), 2a (0.20mmol, 49.7 mg)， Pd (PPh₃)₄ (0.01 mmol, 23 mg), 碳酸銫（0.40mmol，55.0mg），依次稱(chēng)入反應(yīng)管，抽空換氮?dú)?，并在氮?dú)夥諊录尤攵趿h(huán) (2 mL)。將反應(yīng)體系加熱至80 ^oC，反應(yīng)5小時(shí)。TLC檢測(cè)反應(yīng)結(jié)束后，將體系冷卻至室溫。直接加硅膠，旋干柱層析，得到棕色固體3a (44%)。分析數(shù)據(jù)同實(shí)施例1。

實(shí)施例9

5-(4-甲氧苯基)-3-亞甲基-1-對(duì)甲苯磺?；臍溥拎さ暮铣桑?/p>

圖11實(shí)施例 9

在25 mL的試管反應(yīng)器中，用氮?dú)饨粨Q空氣3次。將底物1a (0.24 mmol, 56.2mg), 2a (0.20mmol, 49.7 mg), PdCl₂(PPh3)₂(0.02mol 14.0mg), 碳酸鉀（0.40mmol，55.0mg）, 依次稱(chēng)入反應(yīng)管，抽空換氮?dú)猓⒃诘獨(dú)夥諊录尤攵趿h(huán) (2 mL)。將反應(yīng)體系加熱至80 ^oC，反應(yīng)5小時(shí)。TLC檢測(cè)反應(yīng)結(jié)束后，將體系冷卻至室溫。直接加硅膠，旋干柱層析，得到棕色固體3a (39%)。分析數(shù)據(jù)同實(shí)施例1。

實(shí)施例10

5-(4-甲氧苯基)-3-亞甲基-1-對(duì)甲苯磺酰基四氫吡啶的合成：

圖12實(shí)施例 10

在25 mL的試管反應(yīng)器中，用氮?dú)饨粨Q空氣3次。將底物1a (0.24 mmol, 56.2mg), 2a (0.20mmol, 49.7 mg),PdCl₂(PPh3)₂(0.02mol 14.0mg), 碳酸銫（0.40mmol，55.0mg）,依次稱(chēng)入反應(yīng)管，抽空換氮?dú)?，并在氮?dú)夥諊录尤攵趿h(huán) (2 mL)。將反應(yīng)體系加熱至80^oC，反應(yīng)5小時(shí)。TLC檢測(cè)反應(yīng)結(jié)束后，將體系冷卻至室溫。直接加硅膠，旋干柱層析，得到棕色固體3a (25%)。分析數(shù)據(jù)同實(shí)施例1。

實(shí)施例11

5-(4-甲氧苯基)-3-亞甲基-1-對(duì)甲苯磺?；臍溥拎さ暮铣桑?/p>

圖13實(shí)施例 11

在25 mL的試管反應(yīng)器中，用氮?dú)饨粨Q空氣3次。將底物1a (0.24 mmol, 56.2mg), 2a (0.20mmol, 49.7 mg),PdCl₂(PPh3)₂ (0.02mol 14.0mg), 碳酸鉀（0.40mmol，55.0mg），依次稱(chēng)入反應(yīng)管，抽空換氮?dú)?，并在氮?dú)夥諊录尤隓MF (2 mL)。將反應(yīng)體系加熱至80 ^oC，反應(yīng)8小時(shí)。TLC檢測(cè)反應(yīng)結(jié)束后，將體系冷卻至室溫。直接加硅膠，旋干柱層析，得到棕色固體3aa(25%)。分析數(shù)據(jù)同實(shí)施例1。

實(shí)施例12

5-(4-甲氧苯基)-3-亞甲基-1-對(duì)甲苯磺?；臍溥拎さ暮铣桑?/p>

圖14實(shí)施例 12

在25 mL的試管反應(yīng)器中，用氮?dú)饨粨Q空氣3次。將底物1a (0.24 mmol, 56.2mg), 2a (0.20mmol, 49.7 mg),PdCl₂(PPh3)₂(0.02mol 14.0mg), 碳酸鉀（0.40mmol，55.0mg）,依次稱(chēng)入反應(yīng)管，抽空換氮?dú)?，并在氮?dú)夥諊录尤胍译?(2 mL)。將反應(yīng)體系加熱至80 ^oC，反應(yīng)5小時(shí)。TLC檢測(cè)反應(yīng)結(jié)束后，將體系冷卻至室溫。直接加硅膠，旋干柱層析，得到棕色固體3a (38%)。分析數(shù)據(jù)同實(shí)施例1。

實(shí)施例13

5-(4-甲氧苯基)-3-亞甲基-1-對(duì)甲苯磺?；臍溥拎さ暮铣桑?/p>

圖15實(shí)施例 13

在25 mL的試管反應(yīng)器中，用氮?dú)饨粨Q空氣3次。將底物1a (0.24 mmol, 56.2mg), 2a (0.20mmol, 49.7 mg),Pd(dba)₂(0.02mol ，11.5mg), PPh₃(0.05mmol, 13.1 mg), 碳酸鉀（0.40mmol，55.0mg）, 依次稱(chēng)入反應(yīng)管，抽空換氮?dú)?，并在氮?dú)夥諊录尤攵趿h(huán) (2 mL)。將反應(yīng)體系加熱至80 ^oC，反應(yīng)6小時(shí)。TLC檢測(cè)反應(yīng)結(jié)束后，將體系冷卻至室溫。直接加硅膠，旋干柱層析，得到棕色固體3a (25%)。分析數(shù)據(jù)同實(shí)施例1。

實(shí)施例14

5-(4-甲氧苯基)-3-亞甲基-1-對(duì)甲苯磺?；臍溥拎さ暮铣桑?/p>

圖16實(shí)施例 14

在25 mL的試管反應(yīng)器中，用氮?dú)饨粨Q空氣3次。將底物1a (0.24 mmol, 56.2mg), 2a (0.20mmol, 49.7 mg)，Pd (PPh₃)₄ (0.01 mmol, 23 mg),依次稱(chēng)入反應(yīng)管，抽空換氮?dú)?，并在氮?dú)夥諊录尤攵趿h(huán) (2 mL)，使用移液槍加入三乙胺 (56μL)。將反應(yīng)體系加熱至80 ^oC，反應(yīng)5小時(shí)。TLC檢測(cè)反應(yīng)結(jié)束后，將體系冷卻至室溫。直接加硅膠，旋干柱層析，得到棕色固體3a (48%)。分析數(shù)據(jù)同實(shí)施例1。

實(shí)施例15

5-(4-甲氧苯基)-3-亞甲基-1-對(duì)甲苯磺?；臍溥拎さ暮铣桑?/p>

圖17實(shí)施例 15

在25 mL的試管反應(yīng)器中，用氮?dú)饨粨Q空氣3次。將底物1a (0.24 mmol, 56.2mg), 2a (0.20mmol, 49.7 mg)，Pd (PPh₃)₄ (0.01 mmol, 23 mg), 依次稱(chēng)入反應(yīng)管，抽空換氮?dú)?，并在氮?dú)夥諊录尤攵趿h(huán)(2 mL) ，然后使用移液槍加入N-甲基二環(huán)己胺(2.0當(dāng)量,86μL),。將反應(yīng)體系加熱至80^oC，反應(yīng)5小時(shí)。TLC檢測(cè)反應(yīng)結(jié)束后，將體系冷卻至室溫。直接加硅膠，旋干柱層析，得到棕色固體3a (60%)。分析數(shù)據(jù)同實(shí)施例1。

實(shí)施例16

5-(4-甲氧苯基)-3-亞甲基-1-對(duì)甲苯磺酰基四氫吡啶的合成：

圖18實(shí)施例 16

在25 mL的試管反應(yīng)器中，用氮?dú)饨粨Q空氣3次。將底物1a (0.24 mmol, 56.2mg), 2a (0.20mmol, 49.7 mg)，Pd (PPh₃)₄(0.01 mmol, 23 mg),磷酸鉀 (2.0當(dāng)量, 84.9mg), 依次稱(chēng)入反應(yīng)管，抽空換氮?dú)?，并在氮?dú)夥諊录尤攵趿h(huán) (2 mL)。將反應(yīng)體系加熱至80 ^oC，反應(yīng)5小時(shí)。TLC檢測(cè)反應(yīng)結(jié)束后，將體系冷卻至室溫。直接加硅膠，旋干柱層析，得到棕色固體3a (45%)。分析數(shù)據(jù)同實(shí)施例1。

實(shí)施例17

5-(4-甲氧苯基)-3-亞甲基-1-對(duì)甲苯磺?；臍溥拎さ暮铣桑?/p>

圖19實(shí)施例 17

在25 mL的試管反應(yīng)器中，用氮?dú)饨粨Q空氣3次。將底物1a (0.24 mmol, 56.2mg), 2a (0.20mmol, 49.7 mg)，Pd (PPh₃)₄ (0.01 mmol, 23 mg), 醋酸鈉 (2.0當(dāng)量, 23.1mg), 依次稱(chēng)入反應(yīng)管，抽空換氮?dú)?，并在氮?dú)夥諊录尤攵趿h(huán) (2 mL)。將反應(yīng)體系加熱至80 ^oC，反應(yīng)5小時(shí)。TLC檢測(cè)反應(yīng)結(jié)束后，將體系冷卻至室溫。直接加硅膠，旋干柱層析，得到棕色固體3a (33%)。分析數(shù)據(jù)同實(shí)施例1。

實(shí)施例18

5-(4-甲氧苯基)-3-亞甲基-1-對(duì)甲苯磺?；臍溥拎さ暮铣桑?/p>

圖20實(shí)施例 18

在25 mL的試管反應(yīng)器中，用氮?dú)饨粨Q空氣3次。將底物1a (0.24 mmol, 56.2mg), 2a (0.20mmol, 49.7 mg),Pd(dba)₂(0.02mol ，11.5mg), dppf (0.03mmol, 16.6 mg), 碳酸鉀（0.40mmol，55.0mg）,依次稱(chēng)入反應(yīng)管，抽空換氮?dú)猓⒃诘獨(dú)夥諊录尤攵趿h(huán) (2 mL)。將反應(yīng)體系加熱至100 ^oC，反應(yīng)5小時(shí)。TLC檢測(cè)反應(yīng)結(jié)束后，將體系冷卻至室溫。直接加硅膠，旋干柱層析，得到棕色固體3a (35%)。分析數(shù)據(jù)同實(shí)施例1。

實(shí)施例19

5-(4-甲氧苯基)-3-亞甲基-1-對(duì)甲苯磺?；臍溥拎さ暮铣桑?/p>

圖21實(shí)施例 19

在25 mL的試管反應(yīng)器中，用氮?dú)饨粨Q空氣3次。將底物1a (0.24 mmol, 56.2mg), 2a (0.20mmol, 49.7 mg),PdCl₂(PPh₃)₂(0.02mol 14.0mg), 依次稱(chēng)入反應(yīng)管，抽空換氮?dú)?，并在氮?dú)夥諊录尤攵趿h(huán) (2 mL)，使用移液槍加入三乙胺（2.0當(dāng)量，56μL）。將反應(yīng)體系加熱至80 ^oC，反應(yīng)5小時(shí)。TLC檢測(cè)反應(yīng)結(jié)束后，將體系冷卻至室溫。直接加硅膠，旋干柱層析，得到棕色固體3a (30%)。分析數(shù)據(jù)同實(shí)施例1。

實(shí)施例20

5-(4-甲氧苯基)-3-亞甲基-1-對(duì)甲苯磺?；臍溥拎さ暮铣桑?/p>

圖22實(shí)施例 20

在25 mL的試管反應(yīng)器中，用氮?dú)饨粨Q空氣3次。將底物1a (0.24 mmol, 56.2mg), 2a (0.20mmol, 49.7 mg),PdCl₂(PPh3)₂(0.02mol 14.0mg), 依次稱(chēng)入反應(yīng)管，抽空換氮?dú)?，并在氮?dú)夥諊录尤攵趿h(huán) (2 mL)，使用移液槍加入N-甲基二環(huán)己基胺（2.0當(dāng)量，86μL）。將反應(yīng)體系加熱至100 ^oC，反應(yīng)7小時(shí)。TLC檢測(cè)反應(yīng)結(jié)束后，將體系冷卻至室溫。直接加硅膠，旋干柱層析，得到棕色固體3a (31%)。分析數(shù)據(jù)同實(shí)施例1。

實(shí)施例21

5-(4-甲氧苯基)-3-亞甲基-1-對(duì)甲苯磺?；臍溥拎さ暮铣桑?/p>

圖23實(shí)施例 21

在25 mL的試管反應(yīng)器中，用氮?dú)饨粨Q空氣3次。將底物1a (0.24 mmol, 56.2mg), 2a (0.20mmol, 49.7 mg),PdCl₂(PPh3)₂(0.02mol 14.0mg), dppf (0.03mmol, 16.6mg),依次稱(chēng)入反應(yīng)管，抽空換氮?dú)?，并在氮?dú)夥諊录尤攵趿h(huán)(2 mL)，使用移液槍加入N-甲基二環(huán)己基胺（2.0當(dāng)量，86μL）。將反應(yīng)體系加熱至110 ^oC，反應(yīng)6小時(shí)。TLC檢測(cè)反應(yīng)結(jié)束后，將體系冷卻至室溫。直接加硅膠，旋干柱層析，得到棕色固體3a (21%)。分析數(shù)據(jù)同實(shí)施例1。

實(shí)施例22

5-(4-甲氧苯基)-3-亞甲基-1-對(duì)甲苯磺酰基四氫吡啶的合成：

圖24實(shí)施例22

在25 mL的試管反應(yīng)器中，用氮?dú)饨粨Q空氣3次。將底物1a (0.24 mmol, 56.2mg), 2a (0.20mmol, 49.7 mg),Pd(OAc)₂ (0.02 mmol, 4.5 mg)，三苯基膦 (0.05 mmol, 13.1 mg), 依次稱(chēng)入反應(yīng)管，抽空換氮?dú)?，并在氮?dú)夥諊录尤攵趿h(huán) (2 mL) ，使用移液槍加入N-甲基二環(huán)己基胺（2.0當(dāng)量，86μL）。將反應(yīng)體系加熱至80 ^oC，反應(yīng)5小時(shí)。TLC檢測(cè)反應(yīng)結(jié)束后，將體系冷卻至室溫。直接加硅膠，旋干柱層析，得到棕色固體3a (42%)。分析數(shù)據(jù)同實(shí)施例1。

實(shí)施例23

5-(4-甲氧苯基)-3-亞甲基-1-對(duì)甲苯磺?；臍溥拎さ暮铣桑?/p>

圖25實(shí)施例23

在25 mL的試管反應(yīng)器中，用氮?dú)饨粨Q空氣3次。將底物1a (0.24 mmol, 56.2mg), 2a (0.20mmol, 49.7 mg), PdCl₂(dppf)(0.02 mmol, 14.6 mg), 依次稱(chēng)入反應(yīng)管，抽空換氮?dú)?，并在氮?dú)夥諊录尤攵趿h(huán) (2 mL), 使用移液槍加入N-甲基二環(huán)己基胺（2.0當(dāng)量，86μL）。將反應(yīng)體系加熱至110 ^oC，反應(yīng)7小時(shí)。TLC檢測(cè)反應(yīng)結(jié)束后，將體系冷卻至室溫。直接加硅膠，旋干柱層析，得到棕色固體3a (18%)。分析數(shù)據(jù)同實(shí)施例1。

實(shí)施例24

3-亞甲基-5-（4-硝基苯基）-1-甲苯磺酰基四氫吡啶的合成：

圖26 實(shí)施例24

操作同實(shí)施例15，產(chǎn)率為32%。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 8.18 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.69 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.40 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.05 (d, J = 1.4 Hz, 2H), 3.97 (s, 2H), 3.09 (d, J = 1.6 Hz, 2H), 2.42 (s, 3H), ¹³C-NMR (100 MHz, CDCl₃): δ 145.3, 144.4, 135.2, 134.6, 130.0,127.2,125.7, 124.5, 124.0, 115.5, 114.1, 100.0, 49.2, 31.8, 21.6. MS (EI) m/z 370 (M⁺); HRMS 計(jì)算值為 C₁₉H₁₈N₂O₄S 370.0987, 實(shí)際值為 370.0990。

實(shí)施例25

3-亞甲基-5-（4-硝基苯基）-1-甲苯磺?；臍溥拎さ暮铣桑?/p>

圖27 實(shí)施例25

操作同實(shí)施例15，產(chǎn)率為32%。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 8.18 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.69 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.40 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.05 (d, J = 1.4 Hz, 2H), 3.97 (s, 2H), 3.09 (d, J = 1.6 Hz, 2H), 2.42 (s, 3H), ¹³C-NMR (100 MHz, CDCl₃): δ 145.3, 144.4, 135.2, 134.6, 130.0,127.2,125.7, 124.5, 124.0, 115.5, 114.1, 100.0, 49.2, 31.8, 21.6. MS (EI) m/z 370 (M⁺); HRMS 計(jì)算值為 C₁₉H₁₈N₂O₄S 370.0987, 實(shí)際值為 370.0988。

實(shí)施例26

5-（4-氯苯基）-3-甲基-1-甲苯磺?；臍溥拎さ暮铣桑?/p>

圖28 實(shí)施例26

操作同實(shí)施例15，產(chǎn)率為34%。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 7.67(d, J = 8.0Hz, 2H), 7.29 (dd, J = 10.4 Hz, 4H), 7.15 (t, J = 1.6 Hz 1H), 7.15 (t, J = 1.6 Hz 1H), 3.93 (s, 2H), 3.02 (d, J = 1.2 Hz, 2H), 2.41 (s, 3H). ¹³C-NMR (100 MHz, CDCl₃): δ144.0, 137.1, 135.9, 134.7, 132.5, 129.8,128.7,127.1, 125.8, 122.7, 117.5, 113.5, 49.4, 32.1, 21.6. MS (EI) m/z 359 (M⁺); HRMS 計(jì)算值為 C₁₉H₁₈ClNO₂S 359.0747, 實(shí)際值為 359.0745。

實(shí)施例27

1-（4-（5-甲基-1-甲苯磺?；?1,4,5,6-四氫吡啶-3-基）苯基）乙酮的合成：

圖29 實(shí)施例27

操作同實(shí)施例15，產(chǎn)率為34%。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 7.91 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.68 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.34 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 5.02 (dd, J = 15.2,1.2 Hz, 2H), 3.96 (s, 2H), 3.09 (d, J = 1.2 Hz, 2H), 2.60 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), ¹³C-NMR (100 MHz, CDCl₃): δ 197.5, 144.2, 135.7, 135.3, 134.7,129.9,128.8, 127.2, 124.3, 124.2, 116.9, 113.7, 111.8, 49.3, 31.9, 26.5, 21.6. MS (EI) m/z 367 (M⁺); HRMS 計(jì)算值為 C₂₁H₂₁NO₃S 367.1242, 實(shí)際值為 367.1244。

實(shí)施例28

3-亞甲基-5-（鄰甲苯基）-1-甲苯磺?；臍溥拎さ暮铣桑?/p>

圖30實(shí)施例28

操作同實(shí)施例15，產(chǎn)率為35%。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 7.68 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.31 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.19-7.13 (m, 3H), 7.08-7.06 (m, 1H), 6.62-6.61 (m, 1H), 4.93 (dd, J = 6.4,1.2 Hz, 2H), 3.97 (s, 2H), 2.86 (d, J = 8.4 Hz,1.6H), 2.44 (s, 3H), 2.23 (s, 3H). ¹³C-NMR (100 MHz, CDCl₃): δ 143.8, 143.6, 139.5, 136.3, 135.8, 134.8, 130.3, 129.7, 127.3 125.8, 123.6, 121.1, 112.8, 49.5, 34.9, 27.9, 21.6. MS (EI) m/z 339 (M⁺); HRMS 計(jì)算值為 C₂₀H₂₁NO₂S 339.1293, 實(shí)際值為 339.1294。

實(shí)施例29

3-亞甲基-5-（鄰甲苯基）-1-甲苯磺?；臍溥拎さ暮铣桑?/p>

圖31實(shí)施例29

操作同實(shí)施例15，產(chǎn)率為53%¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 7.68 (d, J = 8.0Hz, 2H), 7.30-7.27 (m, 4H), 7.09 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 7.01 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 4.97 (d, J = 10.8Hz, 2H), 3.93 (s, 2H), 3.02 (d, J = 3.0 Hz 2H), 2.41 (s, 3H). ¹³C-NMR (100 MHz, CDCl₃): δ 143.9, 136.0, 134.8, 129.8, 127.2, 126.2, 126.1,122.2, 117.9, 115.5, 115.3, 113.4, 49.4, 32.4, 21.6. MS (EI) m/z 343 (M⁺); HRMS 計(jì)算值為 C₁₉H₁₈FNO₂S 343.1042,實(shí)際值為 343.1040。

實(shí)施例30

5-（3-氟苯基）-3-甲基-1-甲苯磺?；臍溥拎さ暮铣桑?/p>

圖32實(shí)施例30

操作同實(shí)施例15，產(chǎn)率為35%。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 7.68 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.30 (d, J = 2.8 Hz, 3H), 7.20 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 7.13-7.10 (m, 1H), 7.00 (dt, J = 10.8, 2.0Hz ,1H), 6.95-6.90 (m, 1H), 4.99 (dd, J = 13.6,4.0 Hz, 2H), 3.94 (s, 2H), 3.03 (d, J = 1.6Hz, 2H), 2.41 (s, 3H). ¹³C-NMR (100 MHz, CDCl₃): δ 143.8, 138.7, 138.1, 136.3, 134.9, 129.8,128.5,127.7, 127.2, 125.4, 122.1, 121.7, 118.9, 113.1, 49.5, 32.3, 21.6, 21.5. MS (EI) m/z 343 (M⁺); HRMS 計(jì)算值為 C₁₉H₁₈FNO₂S 343.1042, 實(shí)際值為343,1044。

實(shí)施例31

3-亞甲基-5-（間甲苯基）-1-甲苯磺酰基四氫吡啶的合成：

圖33實(shí)施例31

操作同實(shí)施例15，產(chǎn)率為45%。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 7.67 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.28 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.21 (d,J = 7.6Hz, 1H), 7.17-7.16 (m,2H), 7.13 (d, J = 8.0Hz, 1H), 7.06 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 4.96 (dd, J = 14.0, 1.6 Hz, 2H), 3.94 (s, 2H), 3.05 (d, J = 1.6Hz, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.36 (s, 3H). ¹³C-NMR (100 MHz, CDCl₃): δ 143.8, 138.7, 138.2, 136.3, 130.1, 127.7, 127.2, 125.4, 122.1, 121.7, 118.9, 113.1, 49.5, 32.3,21.5 (d, J = 4.0 Hz). MS (EI) m/z 339 (M⁺); HRMS 計(jì)算值為 C₂₀H₂₁NO₂S 339.1293, 實(shí)際值為 339.1294。

實(shí)施例32

3-亞甲基-5-（對(duì)甲苯基）-1-甲苯磺?；臍溥拎さ暮铣桑?/p>

圖34實(shí)施例32

操作同實(shí)施例15，產(chǎn)率為50%.¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 7.68(d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.27 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.23 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.14 (s, 1H), 7.13(d, J = 2.0 Hz, 2H), 4.95 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 3.93 (s, 2H), 3.03 (d, J = 1.2 Hz, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.34 (s, 3H). ¹³C-NMR (100 MHz, CDCl₃): δ 143.8,136.7, 136.4, 135.8, 134.9, 129.7, 129.2, 127.2, 124.5, 121.6, 119.0, 113.1, 49.5, 32.3, 21.6, 21.1. MS (EI) m/z 339 (M⁺); HRMS 計(jì)算值為 C₂₀H₂₁NO₂S 339.1293, 實(shí)際值為 339.1295。

實(shí)施例33

5-（3,4-氟苯基）-3-甲基-1-甲苯磺?；臍溥拎さ暮铣桑?/p>

圖35實(shí)施例33

操作同實(shí)施例15，產(chǎn)率為38%.δ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 7.67 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.34 (d, J = 8.0 Hz, 0H), 7.13-7.02 (m, 4H), 4.99 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 3.93 (s, 2H), 2.99 (d, J = 1.2 Hz, 2H), 2.42 (s, 3H). ¹³C-NMR (100 MHz, CDCl₃): δ 144.1, 135.6, 134.7, 129.9, 127.2, 123.1,120.4,117.4, 117.2, 116.6, 113.6, 113.5, 113.4, 49.3, 32.2, 21.6. MS (EI) m/z 361 (M⁺); HRMS 計(jì)算值為 C₁₉H₁₇F₂NO₂S 361.0948, 實(shí)際值為 361.0950。

實(shí)施例34

5-（2,3-二甲基苯基）-3-甲基-1-甲苯磺?；臍溥拎さ暮铣桑?/p>

圖36實(shí)施例34

操作同實(shí)施例15，產(chǎn)率為59%. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 7.68 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.34 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 9.091 (dd, J = 7.6 Hz ,1.6, 1H), 7.06 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.923 (dd, J = 7.2,1.2 Hz, 1H), 6.59 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 4.92 (dd, J = 7.6,1.2 Hz, 2H), 3.96 (s, 2H), 2.82 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 2.44 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.11 (s, 3H).¹³C-NMR (100 MHz, CDCl₃): δ 143.7, 139.8, 137.2, 136.4, 134.8, 134.5,129.6, 129.0, 127.4, 127.0, 125.4, 123.4, 122.0, 112.7, 49.6, 35.4, 21.6, 20.5, 16.5. MS (EI) m/z 353 (M⁺); HRMS 計(jì)算值為 C₂₁H₂₃NO₂S 353.1449, 實(shí)際值為 353.1446。

實(shí)施例35

5-（2-氟苯基）-3-甲基-1-甲苯磺?；臍溥拎さ暮铣桑?/p>

圖37實(shí)施例35

操作同實(shí)施例15，產(chǎn)率為58%. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 7.68 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.53-7.44 (m, 4H), 7.30 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.23 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 5.01 (dd, J = 15.6,1.2 Hz,2 H), 3.96 (s, 2H), 3.07 (d, J = 1.2 Hz, 2H), 2.42 (s, 3H).¹³C-NMR (100 MHz, CDCl₃): δ 144.1, 139.6, 135.6, 139.6, 135.6,134.7,126.9, 129.0, 127.7, 127.2,123.6, 123.4, 121.2, 117.1, 113.7, 49.5, 32.1, 21.6. MS (EI) m/z 343 (M⁺); HRMS 計(jì)算值為 C₁₉H₁₈FNO₂S 343.1042, 實(shí)際值為 343.1044。

實(shí)施例36

4-（5-甲基-1-甲苯磺?；臍溥拎さ暮铣桑?/p>

圖38實(shí)施例36

操作同實(shí)施例15，產(chǎn)率為48%. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 9.97 (s, 1H), 7.83 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.69 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.38 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 5.03 (dd, J = 15.2,0.8 Hz, 2H), 3.96 (s, 2H), 3.10 (d, J = 1.6Hz, 2H), 2.42 (s, 3H). ¹³C-NMR (100 MHz, CDCl₃): δ 191.6, 144.8, 1144.2, 135.5, 134.7,134.6,130.1, 130.0, 127.2, 124.9,124.6, 116.6, 113.8, 49.3, 31.8, 21.6. MS (EI) m/z 353 (M⁺); HRMS 計(jì)算值為 C₂₀H₁₉NO₃S 353.1086, 實(shí)際值為 353.1088。

實(shí)施例37

2-（5-亞甲基-1-對(duì)甲苯磺酰-1,4,5,6-四氫吡啶-3-基）苯甲酸甲酯的合成：

圖39實(shí)施例37

操作同實(shí)施例15，產(chǎn)率為58%. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 7.79 (dd, J = 7.6,1.2 Hz 1H), 7.69 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.47-7.43 (m, 1H), 7.35 (dd, J = 8.0,4.0, 1H), 7.31 (d, J = 8.0 Hz, 3H), 7.20 (dd, J = 7.6,1.2 Hz, 1H), 6.62 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 4.94 (d, J = 4.4 Hz, 2H), 4.19 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.18 (d, J = 7.2Hz, 1H), 3.95 (s, 2H), 2.95 (d, J = 1.6 Hz, 2H), 2.43 (s, 3H), 1.21 (t, J= 7.2 Hz, 3H).¹³C-NMR (100 MHz, CDCl₃): δ 167.9, 143.7, 140.5, 136.4, 135.1,131.5,131.1, 130.3, 130.1, 129.7,127.3, 122.6, 121.3, 112.7, 61.1, 49.4, 35.0, 21.6,14.1. MS (EI) m/z 397 (M⁺); HRMS 計(jì)算值為 C₂₂H₂₃NO₄S 397.1048, 實(shí)際值為 397.1051。