專利名稱：氨基哌啶衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的氨基哌啶衍生物、其制備方法、藥物組合物和這類化合物在藥物中的應(yīng)用。通式(I)的化合物特別通過(guò)阻斷病毒包膜蛋白gp120與細(xì)胞表面上趨化因子受體的相互作用來(lái)預(yù)防人免疫缺陷病毒(HIV)進(jìn)入細(xì)胞。因此，或單獨(dú)或與其它HIV病毒復(fù)制抑制劑或與諸如細(xì)胞色素P450抑制劑這樣的藥物強(qiáng)化劑聯(lián)用，本發(fā)明的化合物可以有利地用作治療由人免疫缺陷病毒(HIV)介導(dǎo)的疾病的治療劑。
HIV是獲得性免疫缺陷綜合征(AIDS)的病原體，這種疾病的特征在于免疫系統(tǒng)、特別是CD4+T-細(xì)胞受到破壞，同時(shí)伴隨對(duì)機(jī)會(huì)性感染的易感性。HIV感染還與前體AIDS-相關(guān)的復(fù)合物(ARC)有關(guān)，這種感染是一種特征在于諸如頑固性全身性淋巴腺病、發(fā)熱和體重下降這樣的癥狀的綜合征。
據(jù)報(bào)導(dǎo)[Liu等，《細(xì)胞》(Cell)86，367-377(1996)；Samson等，《自然》(Nature)382，722-725(1996)；Dean等，《科學(xué)》(Science)273，1856-1862(1996)]對(duì)CCR5基因中的缺失突變而言屬于純合型的個(gè)體高度耐受HIV感染，而對(duì)這種突變屬于雜合型的個(gè)體減緩疾病發(fā)展[Huang等，《天然藥物》(Nature Medicine)2，1240-1243(1996)；Dean等，《科學(xué)》(Science)273，1856-1862(1996)]。HIV感染從病毒結(jié)合靶細(xì)胞開始，這是一種需要gp120與CD4和細(xì)胞表面上的趨化因子受體(也稱作共同受體)發(fā)生相互作用的過(guò)程。對(duì)HIV感染而言的兩種重要共同受體是CXCR4[Feng等，《科學(xué)》(Science)272，872-877(1996)；Berson等《病毒學(xué)雜志》(J Virol)70，6288-6295(1996)]和CCR5[Alkhatib等，《科學(xué)》(Science)272，1955-1958(1996)；Dragic等，《自然》(Nature)381，667-673(1996)；Deng等，《自然》(Nature)381，661-666(1996)]。認(rèn)為與CD4結(jié)合導(dǎo)致gp120構(gòu)象改變，這種改變的構(gòu)象隨后與趨化因子受體結(jié)合[Deng等，《自然》(Nature)381，661-666(1996)]。盡管可以將許多趨化因子在體外用作HIV的共同受體，但是認(rèn)為參與HIV的性傳播、非腸道傳播和垂直傳播的主要共同受體是CCR5受體[van′t Wout等，《臨床研究雜志》(J.Clin.Invest.)94，2060-2067(1994)；Cornelissen等《病毒學(xué)雜志》(JVirol)69，1810-1818(1995)；Veenstra等，《臨床感染性疾病》(Clin.Infect.Dis.)21，556-560(1995)]。將CCR5用作共同受體的病毒稱作R5病毒且認(rèn)為在大部分患者中它們是HIV的關(guān)鍵病原體菌株。因此，阻斷HIV與CCR5的相互作用應(yīng)預(yù)防健康個(gè)體的HIV感染且應(yīng)使受感染個(gè)體內(nèi)的病毒擴(kuò)散和疾病進(jìn)展減緩或使其停止。
WO 99/38514中描述了趨化因子受體活性調(diào)節(jié)劑環(huán)胺衍生物。
因此，本發(fā)明的目的是提供新化合物，這些新化合物通過(guò)結(jié)合CCR5受體，可選地不阻斷趨化因子結(jié)合，由此防止HIV gp120和CD4與這種受體的相互作用，從而抑制HIV進(jìn)入靶細(xì)胞，由此在預(yù)防和治療HIV-相關(guān)疾病中表現(xiàn)出有效的潛能。
通過(guò)下述化合物實(shí)現(xiàn)了該目的通式I的新化合物，以及通式I化合物的醚類或水解酯類，及其藥物上可接受的鹽 其中R1是氫、C1-12-烷基、C3-8-環(huán)烷基、烯丙基、取代的C1-4-烷基、芳基、取代的芳基、雜環(huán)基或取代的雜環(huán)基；R2和R3彼此獨(dú)立為氫、C1-12-烷基、C3-8-環(huán)烷基、烯丙基、取代的C1-4-烷基、芳基、取代的芳基、雜環(huán)基或取代的雜環(huán)基；X是S或O；A選自下列基團(tuán) 和
其中R4是氫、C1-12-烷基、取代的C1-4-烷基、C3-8-環(huán)烷基、C1-4-烷氧基、CN、COR、CO2R、CONRR′、NHCOR、芳基、取代的芳基、芳基-C(＝O)-、取代的芳基-C(＝O)-、芳基-CH(OH)-、取代的芳基-CH(OH)-、雜環(huán)基、取代的雜環(huán)基、雜環(huán)基-C(＝O)-、取代的雜環(huán)基-C(＝O)-、雜環(huán)基-CH(OH)-、取代的雜環(huán)基-CH(OH)-或NRR′；R5是氫、C1-12-烷基、取代的C1-4-烷基、C3-8-環(huán)烷基、C1-4-烷氧基、鹵素、COR、芳基、取代的芳基、芳基-C(＝O)-、取代的芳基-C(＝O)-、芳基-CH(OH)-、取代的芳基-CH(OH)-、雜環(huán)基、取代的雜環(huán)基、雜環(huán)基-C(＝O)-、取代的雜環(huán)基-C(＝O)-、雜環(huán)基-CH(OH)-、取代的雜環(huán)基-CH(OH)-或NRR′；R6是氫、C1-12-烷基、取代的C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、C3-8-環(huán)烷基、COR、CO2R、CONRR′、NHCOR、SO2NRR′或SO2R；R和R′彼此獨(dú)立為氫、C1-12-烷基、取代的C1-4-烷基、C3-8-環(huán)烷基、芳基、取代的芳基、雜環(huán)基或取代的雜環(huán)基。
本文所用的術(shù)語(yǔ)″烷基″且如果碳原子數(shù)沒(méi)有特別限定，則指的是任選取代的含有1-12個(gè)碳原子的直鏈或支鏈殘基，諸如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、異丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基，包括它們的不同異構(gòu)體。術(shù)語(yǔ)″C1-12-烷基″指的是如上述所定義的含有1-12個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烴鏈殘基。術(shù)語(yǔ)″C1-7-烷基″指的是含有1-7個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烴殘基，更優(yōu)選地，術(shù)語(yǔ)″C1-4-烷基″指的是含有1-4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烴殘基。
用于烷基的合適的取代基是1-3個(gè)選自C3-8-環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、取代的芳基和取代的雜環(huán)基的取代基；其中取代的芳基和取代的雜環(huán)基指的是被下列基團(tuán)取代的芳基或雜環(huán)基C1-4-烷氧基、苯基、苯氧基、鹵素、CN、NO2、COR、CO2R、CONRR′、NRR′、NHCOR、SO2NRR′、SO2R、C1-4-烷基或被1-3個(gè)鹵素取代的C1-4-烷基；如果該烷基連接一個(gè)以上取代基，這些取代基可以彼此相同或不同。用于烷基的優(yōu)選取代基是1-3個(gè)選自C3-8-環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、取代的芳基、取代的雜環(huán)基和鹵素的取代基；其中取代的芳基和取代的雜環(huán)基指的是被下列基團(tuán)取代的芳基或雜環(huán)基C1-4-烷氧基、鹵素、CN、NO2、COR、CO2R、CONRR′、NRR′、NHCOR、SO2NRR′、C1-4-烷基或被1-3個(gè)鹵素取代的C1-4-烷基。用于烷基的更優(yōu)選的取代基是1-3個(gè)選自C3-8-環(huán)烷基、苯基、吡啶基、取代的苯基和取代的吡啶基的取代基，其中取代的苯基和取代的吡啶基被下列基團(tuán)取代C1-4-烷氧基、鹵素、CN、NO2、COR、CO2R、CONRR′、NRR′、NHCOR、SO2NRR′、C1-4-烷基或被1-3個(gè)鹵素取代的C1-4-烷基。
用于取代的烷基的取代基特別如下定義。
R1上的烷基優(yōu)選是如上述所定義的含有1-12個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烴殘基。R1上優(yōu)選的烷基是含有1-7個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烴殘基，更優(yōu)選R1上的烷基是甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、異丁基或叔丁基。
R2和R3上的烷基彼此獨(dú)立為如上述所定義的含有1-12個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烴殘基。R2和R3上優(yōu)選的烷基是含有1-7個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烴殘基，更優(yōu)選R2和R3上的烷基是甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、異丁基或叔丁基。
R4、R5、R6、R和R′(彼此獨(dú)立)上的烷基指的是任選取代的含有1-12個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烴殘基，諸如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、異丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基，且包括它們的不同異構(gòu)體。優(yōu)選烷基指的是含有1-7個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烴殘基，更優(yōu)選的烷基指的是含有1-4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烴殘基。
R7和R8上的烷基彼此獨(dú)立為甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、異丁基或叔丁基。
本文所用的術(shù)語(yǔ)″環(huán)烷基″且如果碳原子數(shù)沒(méi)有特別限定，則指的是含有3-8個(gè)碳原子的環(huán)烷基，例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基或環(huán)辛基。
R1上的環(huán)烷基如上述所定義，優(yōu)選環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基。
R2和R3(彼此獨(dú)立)上的環(huán)烷基如上述所定義，優(yōu)選環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基。
R4、R5、R6、R和R′(彼此獨(dú)立)上的環(huán)烷基如上述所定義，優(yōu)選環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基。
本文所用的術(shù)語(yǔ)″取代的C1-4-烷基″指的是被1-3個(gè)取代基、優(yōu)選1-2個(gè)取代基、更優(yōu)選1個(gè)取代基取代的C1-4-烷基，所述的取代基選自C3-8-環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、取代的芳基或取代的雜環(huán)基，其中所述的取代芳基或取代雜環(huán)基上的取代基是1個(gè)、2個(gè)、3個(gè)或4個(gè)取代基、優(yōu)選1個(gè)或2個(gè)取代基、更優(yōu)選1個(gè)取代基，它們選自C1-4-烷氧基、苯基、苯氧基、鹵素、CN、NO2、COR、CO2R、CONRR′、NRR′、NHCOR、SO2NRR′、SO2R、C1-4-烷基和被1-3個(gè)鹵素取代的C1-4-烷基(其中R和R′彼此獨(dú)立，如下所定義)。優(yōu)選地，本文所用的術(shù)語(yǔ)″取代的C1-4-烷基″指的是被1-3個(gè)取代基、優(yōu)選1-2個(gè)取代基、更優(yōu)選1個(gè)取代基取代的C1-4-烷基，所述的取代基選自C3-8-環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、取代的芳基或取代的雜環(huán)基，其中取代的芳基或取代的雜環(huán)基是被1個(gè)、2個(gè)、3個(gè)或4個(gè)取代基、優(yōu)選1個(gè)或2個(gè)取代基、更優(yōu)選1個(gè)取代基取代的芳基或雜環(huán)基，所述的取代基選自C1-4-烷氧基、苯基、苯氧基、鹵素、CN、NO2、COR、CO2R、CONRR′、NRR′、NHCOR、SO2NRR′、C1-4-烷基和被1-3個(gè)鹵素取代的C1-4-烷基。本文所用的術(shù)語(yǔ)C1-4-烷基指的是被上述取代基取代的如上述所定義的C1-4-烷基、優(yōu)選C1-2-烷基；如果C1-4-烷基上連接一個(gè)以上的取代基，這些取代基可以彼此相同或不同。優(yōu)選的取代基是芳基、雜環(huán)基、取代的芳基或取代的雜環(huán)基；更優(yōu)選取代基是苯基、吡啶基、取代的苯基或取代的吡啶基，其中這些取代基如上所述被取代。實(shí)例有環(huán)丙基甲基、環(huán)丁基甲基、環(huán)戊基甲基、環(huán)己基甲基、2-吡啶基甲基、2-吡啶基乙基、2-吡啶基丙基、2-吡啶基丁基，甲基-2-吡啶基-甲基，甲基-2-吡啶基-乙基、二甲基-2-吡啶基-甲基、乙基-2-吡啶基-甲基、甲氧基-2-吡啶基-甲基、甲氧基-2-吡啶基-乙基、二甲氧基-2吡啶基-甲基、氟-2-吡啶基-甲基、二氟-2-吡啶基-甲基、氯-2-吡啶基甲基、氯-2-吡啶基-乙基、二氯-2-吡啶基-甲基、二氯-2-吡啶基-甲基、溴-2-吡啶基-甲基、二溴-2-吡啶基-甲基、3-吡啶基-甲基、3-吡啶基-乙基、3-吡啶基-丙基、3-吡啶基-丁基、甲基-3-吡啶基-甲基、甲基-3-吡啶基-乙基、二甲基-3-吡啶基-甲基、乙基-3-吡啶基-甲基、甲氧基-3-吡啶基-甲基、甲氧基-3-吡啶基-乙基、二甲氧基-3-吡啶基-甲基、氟-3-吡啶基-甲基、二氟-3-吡啶基-甲基、氯-3-吡啶基-甲基、氯-3-吡啶基-乙基、二氯-3-吡啶基-甲基、二氯-3-吡啶基-甲基、溴-3-吡啶基-甲基、二溴-3-吡啶基-甲基、4-吡啶基-甲基、4-吡啶基-乙基、4-吡啶基-丙基、4-吡啶基-丁基、甲基-4-吡啶基甲基、甲基-4-吡啶基-乙基、二甲基-4-吡啶基-甲基、乙基-4-吡啶基-甲基、甲氧基-4-吡啶基-甲基、甲氧基-4-吡啶基-乙基、二甲氧基-4-吡啶基-甲基、氟-4-吡啶基-甲基、二氟-4-吡啶基-甲基、氯-4-吡啶基-甲基、氯-4-吡啶基乙基、二氯-4-吡啶基-甲基、二氯-4-吡啶基-甲基、溴-4-吡啶基-甲基、二溴-4-吡啶基-甲基、苯基甲基(芐基)、苯基乙基、苯基丙基、苯基丁基、2-甲基苯基甲基、3-甲基苯基甲基、4-甲基苯基甲基、2-甲基苯基乙基、3-甲基苯基乙基、4-甲基苯基乙基、2，3-二甲基苯基甲基、2，4-二甲基苯基甲基、2，5-二甲基苯基甲基、2，6-二甲基苯基甲基、3，4-二甲基苯基甲基、3，5-二甲基苯基甲基、3，6-二甲基苯基甲基、2-乙基苯基甲基、3-乙基苯基甲基、4-乙基苯基甲基、2，3-二乙基苯基甲基、2，4-二乙基苯基甲基、2，5-二乙基苯基甲基、2，6-二乙基苯基甲基、3，4-二乙基苯基甲基、3，5-二乙基苯基甲基、3，6-二乙基苯基甲基、2-三氟甲基-苯基甲基、3-三氟甲基-苯基甲基、4-三氟甲基苯基甲基、2-三氟甲基-苯基乙基、3-三氟甲基-苯基乙基、4-三氟甲基-苯基乙基、2，3-二-三氟甲基-苯基甲基、2，4-二-三氟甲基苯基甲基、2，5-二-三氟甲基-苯基甲基、2，6-二-三氟甲基-苯基甲基、3，4-二-三氟甲基-苯基甲基、3，5-二-三氟甲基-苯基甲基、3，6-二-三氟甲基-苯基甲基、2-甲氧基-苯基甲基、3-甲氧基-苯基甲基、4-甲氧基-苯基甲基、2-甲氧基-苯基乙基、3-甲氧基-苯基乙基、4-甲氧基苯基乙基、二甲氧基-苯基甲基、二甲氧基-苯基乙基、2，4，6-三甲氧基苯基甲基、2-乙氧基-苯基甲基、3-乙氧基-苯基甲基、4-乙氧基-苯基甲基、乙氧基-苯基乙基、二乙氧基-苯基甲基、二乙氧基-苯基乙基、2，4，6-三乙氧基苯基甲基、2-氟苯基甲基、3-氟苯基甲基、4-氟苯基甲基、2，3-二氟苯基甲基、2，4-二氟苯基甲基、2，5-二氟苯基甲基、2，6-二氟苯基甲基、3，4-二氟苯基甲基、3，5-二氟苯基甲基、3，6-二氟苯基甲基、2-氟苯基乙基、3-氟苯基乙基或4-氟苯基乙基、2-氯苯基甲基、3-氯苯基甲基、4-氯苯基甲基、2，3-二氯苯基甲基、2，4-二氯苯基甲基、2，5-二氯苯基甲基、2，6-二氯苯基甲基、3，4-二氯苯基甲基、3，5-二氯苯基甲基、3，6-二氯苯基甲基、2-氯苯基乙基、3-氯苯基乙基、4-氯苯基乙基、2-溴苯基甲基、3-溴苯基甲基、4-溴苯基甲基、2，3-二溴苯基甲基、2，4-二溴苯基甲基、2，5-二溴苯基甲基、2，6-二溴苯基甲基、3，4-二溴苯基甲基、3，5-二溴苯基甲基、3，6-二溴苯基甲基、2-溴苯基乙基、3-溴苯基乙基或4-溴苯基乙基、2-苯基-苯基甲基、3-苯基-苯基甲基、4-苯基-苯基甲基、2-苯氧基苯基甲基、3-苯氧基-苯基甲基、4-苯氧基-苯基甲基、2-硝基-苯基甲基、3-硝基-苯基甲基、4-硝基-苯基甲基、2-氨基-苯基甲基、3-氨基苯基甲基、4-氨基-苯基甲基、2-二甲氨基-苯基甲基、3-二甲氨基-苯基甲基、4-二甲氨基-苯基甲基、2-氰基-苯基甲基、3-氰基-苯基甲基、4-氰基-苯基甲基、2-甲磺酰基-苯基甲基、3-甲磺酰基-苯基甲基、4-甲磺?；?苯基甲基、2-酸甲酯-苯基甲基、3-酸甲酯-苯基甲基或4-酸甲酯-苯基甲基。
用于R1的術(shù)語(yǔ)″取代的C1-4-烷基″如上述所定義。
就R2和R3(彼此獨(dú)立)而言，本文所用的術(shù)語(yǔ)″取代的C1-4-烷基″指的是被1-3個(gè)取代基、優(yōu)選1-2個(gè)取代基、更優(yōu)選1個(gè)取代基取代的C1-4-烷基，所述的取代基選自C3-8-環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、取代的芳基或取代的雜環(huán)基，其中所述的取代芳基或取代雜環(huán)基上的取代基是1個(gè)、2個(gè)、3個(gè)或4個(gè)取代基、優(yōu)選1個(gè)或2個(gè)取代基、更優(yōu)選1個(gè)取代基，它們選自C1-4-烷氧基、鹵素、CN、NO2、COR、CO2R、CONRR′、NRR′、NHCOR、SO2NRR′、SO2R、C1-4-烷基和被1-3個(gè)鹵素取代的C1-4-烷基。優(yōu)選地，本文所用的術(shù)語(yǔ)″取代的C1-4-烷基″指的是被1-3個(gè)取代基、優(yōu)選1-2個(gè)取代基、更優(yōu)選1個(gè)取代基取代的C1-4-烷基，所述的取代基選自C3-8-環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、取代的芳基或取代的雜環(huán)基，其中取代芳基或取代雜環(huán)基上的取代基是1個(gè)、2個(gè)、3個(gè)或4個(gè)取代基、優(yōu)選1個(gè)或2個(gè)取代基、更優(yōu)選1個(gè)取代基，它們選自C1-4-烷氧基、鹵素、CN、NO2、COR、CO2R、CONRR′、NRR′、NHCOR、SO2NRR′、SO2R、C1-4-烷基和被1-3個(gè)鹵素取代的C1-4-烷基(其中R和R′彼此獨(dú)立為氫或C1-4-烷基)。本文所用的術(shù)語(yǔ)C1-4-烷基指的是被上述取代基取代的如上述所定義的C1-4-烷基、優(yōu)選C1-2-烷基；如果C1-4-烷基上連接一個(gè)以上的取代基，這些取代基可以彼此相同或不同。優(yōu)選的取代基是芳基、雜環(huán)基、取代的芳基或取代的雜環(huán)基；更優(yōu)選苯基、吡啶基、取代的苯基或取代的吡啶基，其中這些取代基如上所述被取代。實(shí)例有2-吡啶基甲基、2-吡啶基乙基、2-吡啶基丙基、2-吡啶基丁基、甲基-2-吡啶基-甲基、甲基-2-吡啶基-乙基、二甲基-2-吡啶基-甲基、乙基-2-吡啶基-甲基、甲氧基-2吡啶基-甲基、甲氧基-2-吡啶基-乙基、二甲氧基-2-吡啶基-甲基、氟-2-吡啶基甲基、二氟-2-吡啶基-甲基、氯-2-吡啶基-甲基、氯-2-吡啶基-乙基、二氯-2-吡啶基-甲基、二氯-2-吡啶基-甲基、溴-2-吡啶基-甲基、二溴-2-吡啶基-甲基、3-吡啶基-甲基、3-吡啶基-乙基、3-吡啶基-丙基、3-吡啶基丁基、甲基-3-吡啶基-甲基、甲基-3-吡啶基-乙基、二甲基-3-吡啶基-甲基、乙基-3-吡啶基-甲基、甲氧基-3-吡啶基-甲基、甲氧基-3-吡啶基-乙基、二甲氧基-3吡啶基-甲基、氟-3-吡啶基-甲基、二氟-3-吡啶基-甲基、氯-3-吡啶基甲基、氯-3-吡啶基-乙基、二氯-3-吡啶基-甲基、二氯-3-吡啶基-甲基、溴-3-吡啶基-甲基、二溴-3-吡啶基-甲基、4-吡啶基-甲基、4-吡啶基-乙基、4-吡啶基-丙基、4-吡啶基-丁基、甲基-4-吡啶基-甲基、甲基-4-吡啶基-乙基、二甲基-4-吡啶基-甲基、乙基-4-吡啶基-甲基、甲氧基-4-吡啶基-甲基、甲氧基-4-吡啶基-乙基、二甲氧基-4-吡啶基-甲基、氟-4-吡啶基-甲基、二氟-4-吡啶基甲基、氯-4-吡啶基-甲基、氯-4-吡啶基-乙基、二氯-4-吡啶基-甲基、二氯-4-吡啶基-甲基、溴-4-吡啶基-甲基、二溴-4-吡啶基-甲基、苯基甲基(芐基)、苯基乙基、苯基丙基、苯基丁基、2-甲基苯基甲基、3-甲基苯基甲基、4-甲基苯基甲基、2-甲基苯基乙基、3-甲基苯基乙基、4-甲基苯基乙基、2，3-二甲基苯基甲基、2，4-二甲基苯基甲基、2，5-二甲基苯基甲基、2，6-二甲基苯基甲基、3，4-二甲基苯基甲基、3，5-二甲基苯基甲基、3，6-二甲基苯基甲基、2-乙基苯基甲基、3-乙基苯基甲基、4-乙基苯基甲基、2，3-二乙基苯基甲基、2，4-二乙基苯基甲基、2，5-二乙基苯基甲基、2，6-二乙基苯基甲基、3，4-二乙基苯基甲基、3，5-二乙基苯基甲基、3，6-二乙基苯基甲基、2-三氟甲基-苯基甲基、3-三氟甲基-苯基甲基、4-三氟甲基苯基甲基、2-三氟甲基-苯基乙基、2，3-二-三氟甲基-苯基甲基、2，4-二-三氟甲基-苯基甲基、2，5-二-三氟甲基-苯基甲基、2，6-二-三氟甲基-苯基甲基、3，4-二-三氟甲基-苯基甲基、3，5-二-三氟甲基-苯基甲基、3，6-二-三氟甲基-苯基甲基、2-甲氧基苯基甲基、3-甲氧基-苯基甲基、4-甲氧基-苯基甲基、2-甲氧基苯基乙基、3-甲氧基-苯基乙基、4-甲氧基-苯基乙基、二甲氧基-苯基甲基、二甲氧基-苯基乙基、2，4，6-三甲氧基-苯基甲基、2-乙氧基-苯基甲基、3-乙氧基-苯基甲基、4-乙氧基-苯基甲基、乙氧基-苯基乙基、二乙氧基苯基甲基、二乙氧基-苯基乙基、2，4，6-三乙氧基-苯基甲基、2-氟苯基甲基、3-氟苯基甲基、4-氟苯基甲基、2，3-二氟苯基甲基、2，4-二氟苯基甲基、2，5-二氟苯基甲基、2，6-二氟苯基甲基、3，4-二氟苯基甲基、3，5-二氟苯基甲基、3，6-二氟苯基甲基、2-氟苯基乙基、3-氟苯基乙基或4-氟苯基乙基、2-氯苯基甲基、3-氯苯基甲基、4-氯苯基甲基、2，3-二氯苯基甲基、2，4-二氯苯基甲基、2，5-二氯苯基甲基、2，6-二氯苯基甲基、3，4二氯苯基甲基、3，5-二氯苯基甲基、3，6-二氯苯基甲基、2-氯苯基乙基、3-氯苯基乙基、4-氯苯基乙基、2-溴苯基甲基、3-溴苯基甲基、4-溴苯基甲基、2，3-二溴苯基甲基、2，4二溴苯基甲基、2，5-二溴苯基甲基、2，6-二溴苯基甲基、3，4-二溴苯基甲基、3，5-二溴苯基甲基、3，6-二溴苯基甲基、2-溴苯基乙基、3-溴苯基乙基或4-溴苯基乙基、2-苯基-苯基甲基、3-苯基-苯基甲基、4-苯基-苯基甲基、2-苯氧基-苯基甲基、3-苯氧基苯基甲基、4-苯氧基-苯基甲基、2-硝基-苯基甲基、3-硝基-苯基甲基、4硝基-苯基甲基、2-氨基-苯基甲基、3-氨基-苯基甲基、4-氨基苯基甲基、2-二甲氨基-苯基甲基、3-二甲氨基-苯基甲基、4-二甲氨基-苯基甲基、2-氰基-苯基甲基、3-氰基-苯基甲基、4-氰基苯基甲基、2-甲磺?；?苯基甲基、3-甲磺?；?苯基甲基、4-甲磺酰基-苯基甲基、2-酸甲酯苯基甲基、3-酸甲酯苯基甲基或4-酸甲酯苯基甲基。
用于R4、R5或R6的術(shù)語(yǔ)″取代的C1-4-烷基″如對(duì)這些取代基R2和R3(參見上文)所定義。
本文對(duì)R和R′(彼此獨(dú)立)或R和R′(彼此獨(dú)立)所用的術(shù)語(yǔ)″取代的C1-4-烷基″指的是被1-3個(gè)取代基、優(yōu)選1-2個(gè)取代基、更優(yōu)選1個(gè)取代基取代的C1-4-烷基，所述的取代基選自C3-8-環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、取代的芳基或取代的雜環(huán)基，其中所述的取代芳基或取代雜環(huán)基上的取代基是1個(gè)、2個(gè)、3個(gè)或4個(gè)取代基、優(yōu)選1個(gè)或2個(gè)取代基、更優(yōu)選1個(gè)取代基，它們選自C3-8-環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、取代的芳基和取代的雜環(huán)基；其中取代的芳基和取代的雜環(huán)基指的是被下列基團(tuán)取代的芳基或雜環(huán)基C1-4-烷氧基、鹵素、CN、NO2、COR7、CO2R7、CONR7R8、NRR7、NHCOR7、SO2NR7R8、SO2R7、C1-4-烷基和被1-3個(gè)鹵素取代的C1-4-烷基(其中R7和R8彼此獨(dú)立為氫或C1-4-烷基)。優(yōu)選本文所用的術(shù)語(yǔ)″取代的C1-4-烷基″指的是被1-3個(gè)取代基、優(yōu)選1-2個(gè)取代基、更優(yōu)選1個(gè)取代基取代的C1-4-烷基，所述的取代基選自C3-8-環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、取代的芳基或取代的雜環(huán)基，其中取代芳基或取代雜環(huán)基上的取代基是1個(gè)、2個(gè)、3個(gè)或4個(gè)取代基、優(yōu)選1個(gè)或2個(gè)取代基、更優(yōu)選1個(gè)取代基，它們選自C1-4-烷氧基、鹵素、CN、NO2、COR7、CO2R7、CONR7R8、NRR7、NHCOR7、SO2NR7R8、SO2R7、C1-4-烷基和被1-3個(gè)鹵素取代的C1-4-烷基(其中R7和R8彼此獨(dú)立為氫或C1-4-烷基)。本文所用的術(shù)語(yǔ)C1-4-烷基指的是如上述所定義的被上述取代基取代的C1-4-烷基、優(yōu)選C1-2-烷基；如果C1-4-烷基上連接一個(gè)以上的取代基，這些取代基可以彼此相同或不同。優(yōu)選的取代基是芳基、雜環(huán)基、取代的芳基或取代的雜環(huán)基；更優(yōu)選的取代基是苯基、吡啶基、取代的苯基或取代的吡啶基，其中這些取代基如上所述被取代。實(shí)例有環(huán)丙基甲基、環(huán)丁基甲基、環(huán)戊基丙基、環(huán)己基丁基、2-吡啶基甲基、2-吡啶基乙基、2-吡啶基丙基、2-吡啶基丁基、甲基-2-吡啶基-甲基、甲基-2-吡啶基-乙基、二甲基-2-吡啶基-甲基、乙基-2-吡啶基甲基、甲氧基-2-吡啶基-甲基、甲氧基-2-吡啶基-乙基、二甲氧基-2-吡啶基甲基、氟-2-吡啶基-甲基、二氟-2-吡啶基-甲基、氯-2-吡啶基-甲基、氯-2-吡啶基-乙基、二氯-2-吡啶基-甲基、二氯-2-吡啶基-甲基、溴-2-吡啶基-甲基、二溴-2-吡啶基-甲基、3-吡啶基-甲基、3-吡啶基-乙基、3-吡啶基丙基、3-吡啶基-丁基、甲基-3-吡啶基-甲基、甲基-3-吡啶基-乙基、二甲基-3-吡啶基-甲基、乙基-3-吡啶基-甲基、甲氧基-3-吡啶基-甲基、甲氧基-3-吡啶基乙基、二甲氧基-3-吡啶基-甲基、氟-3-吡啶基-甲基、二氟-3-吡啶基-甲基、氯-3-吡啶基-甲基、氯-3-吡啶基-乙基、二氯-3-吡啶基-甲基、二氯-3-吡啶基-甲基、溴-3-吡啶基-甲基、二溴-3-吡啶基-甲基、4-吡啶基-甲基、4-吡啶基-乙基、4-吡啶基-丙基、4-吡啶基-丁基、甲基-4-吡啶基-甲基、甲基-4吡啶基-乙基、二甲基-4-吡啶基-甲基、乙基-4-吡啶基-甲基、甲氧基-4-吡啶基甲基、甲氧基-4-吡啶基-乙基、二甲氧基-4-吡啶基-甲基、氟-4-吡啶基-甲基、二氟-4-吡啶基-甲基、氯-4-吡啶基-甲基、氯-4-吡啶基-乙基、二氯-4吡啶基-甲基、二氯-4-吡啶基-甲基，溴-4-吡啶基-甲基，二溴-4-吡啶基甲基，苯基甲基(芐基)、苯基乙基、苯基丙基、苯基丁基、2-甲基苯基甲基、3-甲基苯基甲基、4-甲基苯基甲基、2-甲基苯基乙基、3-甲基苯基乙基、4-甲基苯基乙基、2，3-二甲基苯基甲基、2，4-二甲基苯基甲基、2，5-二甲基苯基甲基、2，6-二甲基苯基甲基、3，4-二甲基苯基甲基、3，5-二甲基苯基甲基、3，6-二甲基苯基甲基、2-乙基苯基甲基、3-乙基苯基甲基、4-乙基苯基甲基、2，3-二乙基苯基甲基、2，4-二乙基苯基甲基、2，5-二乙基苯基甲基、2，6-二乙基苯基甲基、3，4-二乙基苯基甲基、3，5-二乙基苯基甲基、3，6-二乙基苯基甲基、2-三氟甲基-苯基甲基、3-三氟甲基-苯基甲基、4-三氟甲基苯基甲基、2-三氟甲基-苯基乙基、2，3-二-三氟甲基-苯基甲基、2，4-二-三氟甲基-苯基甲基、2，5-二-三氟甲基-苯基甲基、2，6-二-三氟甲基-苯基甲基、3，4-二-三氟甲基-苯基甲基、3，5-二-三氟甲基-苯基甲基、3，6-二-三氟甲基-苯基甲基、2-甲氧基苯基甲基、3-甲氧基-苯基甲基、4-甲氧基-苯基甲基、2-甲氧基苯基乙基、3-甲氧基-苯基乙基、4-甲氧基-苯基乙基、二甲氧基-苯基甲基、二甲氧基-苯基乙基、2，4，6-三甲氧基-苯基甲基、2-乙氧基-苯基甲基、3-乙氧基-苯基甲基、4-乙氧基-苯基甲基、乙氧基-苯基乙基、二乙氧基苯基甲基、二乙氧基-苯基乙基、2，4，6-三乙氧基-苯基甲基、2-氟苯基甲基、3-氟苯基甲基、4-氟苯基甲基、2，3-二氟苯基甲基、2，4-二氟苯基甲基、2，5-二氟苯基甲基、2，6-二氟苯基甲基、3，4-二氟苯基甲基、3，5-二氟苯基甲基、3，6-二氟苯基甲基、2-氟苯基乙基、3-氟苯基乙基或4-氟苯基乙基、2-氯苯基甲基、3-氯苯基甲基、4-氯苯基甲基、2，3-二氯苯基甲基、2，4二氯苯基甲基、2，5-二氯苯基甲基、2，6-二氯苯基甲基、3，4二氯苯基甲基、3，5-二氯苯基甲基、3，6-二氯苯基甲基、2-氯苯基乙基、3-氯苯基乙基、4-氯苯基乙基、2-溴苯基甲基、3-溴苯基甲基、4-溴苯基甲基、2，3-二溴苯基甲基、2，4-二溴苯基甲基、2，5-二溴苯基甲基、2，6-二溴苯基甲基、3，4-二溴苯基甲基、3，5-二溴苯基甲基、3，6-二溴苯基甲基、2-溴苯基乙基、3-溴苯基乙基或4-溴苯基乙基、2-苯基-苯基甲基、3-苯基-苯基甲基、4-苯基-苯基甲基、2-苯氧基-苯基甲基、3-苯氧基苯基甲基、4-苯氧基-苯基甲基、2-硝基-苯基甲基、3-硝基-苯基甲基、4-硝基-苯基甲基、2-氨基-苯基甲基、3-氨基-苯基甲基、4-氨基苯基甲基、2-二甲氨基-苯基甲基、3-二甲氨基-苯基甲基、4-二甲氨基-苯基甲基、2-氰基-苯基甲基、3-氰基-苯基甲基、4-氰基苯基甲基、2-甲磺酰基-苯基甲基、3-甲磺?；?苯基甲基、4-甲磺酰基-苯基甲基、2-酸甲酯苯基甲基、3-酸甲酯苯基甲基或4-酸甲酯苯基甲基。
本文所用的術(shù)語(yǔ)″烷氧基″且如果碳原子數(shù)沒(méi)有特別限定，則指的是直鏈或支鏈烷基-氧基，其中所述的″烷基″部分如上所定義，諸如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基，包括它們的不同異構(gòu)體。本發(fā)明中更優(yōu)選的烷氧基是甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基或叔丁氧基。
作為本發(fā)明中的術(shù)語(yǔ)″COR、CO2R、CONRR′、NRR′、NHCOR、SO2NRR′、SO2R″， R和R′彼此獨(dú)立為氫、C1-12-烷基、取代的C1-4-烷基、C3-8-環(huán)烷基、芳基、取代的芳基、雜環(huán)基和取代的雜環(huán)基，其中取代的C1-4-烷基指的是被1-3個(gè)選自C3-8-環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、取代的芳基和取代的雜環(huán)基的取代基取代的烷基；其中取代的芳基和取代的雜環(huán)基指的是被下列基團(tuán)取代的芳基或雜環(huán)基C1-4-烷氧基、鹵素、CN、NO2、COR7、CO2R7、CONR7R8、NR7R8、NHCOR7、SO2NR7R8、SO2R7、C1-4-烷基或被1-3個(gè)鹵素取代的C1-4-烷基，且其中取代的芳基被1-5個(gè)取代基取代，取代的雜環(huán)基被1-4個(gè)取代基取代，這些取代基選自C1-4-烷氧基、鹵素、CN、NO2、COR7、CO2R7、CONR7R8、NR7R8、NHCOR7、SO2NR7R8、SO2R7、C1-4-烷基和被1-3個(gè)鹵素取代的C1-4-烷基(R7和R8彼此獨(dú)立為氫或C1-4-烷基)。優(yōu)選R和/或R′彼此獨(dú)立為氫、C1-12-烷基或芳基，更優(yōu)選氫、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、異丁基、叔丁基或苯基。用于術(shù)語(yǔ)″COR、CO2R、CONRR′、NRR′、NHCOR、SO2NRR′、SO2R″的實(shí)例有SO2H、SO2CH3、SO2C2H5、甲酸甲酯、甲酸乙酯、氨基、甲氨基、二甲氨基或苯基氨基。
本文所用的術(shù)語(yǔ)″芳基″指的是苯基和萘基，它們均任選地苯并稠合任選取代的飽和、部分不飽和或芳香的單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)雜環(huán)或碳環(huán)，例如苯并稠合環(huán)己基或環(huán)戊基。
R1上的芳基如上述所定義且最優(yōu)選苯基。
R2和R3上的芳基彼此獨(dú)立地如上述所定義且最優(yōu)選苯基。
R4、R5或R和R′(彼此獨(dú)立)上的芳基如上述所定義且最優(yōu)選苯基。
本文對(duì)R4或R5所用的術(shù)語(yǔ)″芳基-C(＝O)-″指的是如上述所定義的(例如苯基和萘基)與酮基官能團(tuán)-C(＝O)-連接的芳基。優(yōu)選的實(shí)例是苯甲酰基。
本文對(duì)R4和R5所用的術(shù)語(yǔ)″芳基-CH(OH)-″指的是與羥基-甲基連接的芳基，諸如苯基或萘基，優(yōu)選苯基。優(yōu)選的芳基-CH(OH)-是苯基-CH(OH)-。
本文所用的術(shù)語(yǔ)″取代的芳基″指的是取代的苯基和萘基，它們均任選地苯并稠合任選取代的飽和、部分不飽和或芳香單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)雜環(huán)或碳環(huán)、例如苯并稠合環(huán)己基或環(huán)烷基。芳基的合適的取代基可以選自1個(gè)、2個(gè)、3個(gè)、4個(gè)或5個(gè)取代基或1個(gè)、2個(gè)、3個(gè)或4個(gè)取代基，優(yōu)選1個(gè)、2個(gè)或3個(gè)取代基，更優(yōu)選1個(gè)或2個(gè)取代基，且最優(yōu)選1個(gè)取代基，其中這些取代基選自C1-4-烷氧基、鹵素、CN、NO2、COR、CO2R、CONRR′、NRR′、SO2R、NHCOR、SO2NRR′、C1-4-烷基和被1-3個(gè)鹵素取代的C1-4-烷基；如果芳基連接一個(gè)以上的取代基，這些取代基可以彼此相同或不同。優(yōu)選的芳基取代基選自C1-4-烷氧基、鹵素、CN、NO2、COR、CO2R、CONRR′、NRR′、NHCOR、SO2NRR′、C1-4-烷基和被1-3個(gè)鹵素取代的C1-4-烷基(其中R和R′如下所定義的彼此獨(dú)立)。更優(yōu)選芳基的取代基選自C1-4-烷氧基、鹵素、C1-4-烷基和被1-3個(gè)鹵素取代的C1-4-烷基。取代芳基的實(shí)例有2-甲基-苯基、3-甲基-苯基、4-甲基-苯基、2，3-二甲基苯基、2，4-二甲基苯基、2，5-二甲基苯基、2，6-二甲基苯基、3，4-二甲基苯基、3，5-二甲基苯基、3，6-二甲基苯基、2-甲氧基-苯基、3-甲氧基-苯基、4-甲氧基苯基、2，3-二甲氧基-苯基、2，4-二甲氧基-苯基、2，5-二甲氧基-苯基、2，6-二甲氧基-苯基、3，4-二甲氧基-苯基、3，5-二甲氧基-苯基、3，6-二甲氧基苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、2，3-二氟苯基、2，4-二氟苯基、2，5-二氟苯基、2，6-二氟苯基、3，4-二氟苯基、3，5-二氟苯基、3，6-二氟苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、2，3-二氯苯基、2，4-二氯苯基、2，5-二氯苯基、2，6-二氯苯基、3，4-二氯苯基、3，5-二氯苯基、3，6-二氯苯基、2-溴苯基、3-溴苯基、4-溴苯基、2，3-二溴苯基、2，4-二溴苯基、2，5-二溴苯基、2，6-二溴苯基、3，4-二溴苯基、3，5-二溴苯基、3，6-二溴苯基、2-三氟甲基-苯基、3-三氟甲基-苯基、4-三氟甲基-苯基、2，3-二-三氟甲基-苯基、2，4-二-三氟甲基-苯基、2，5-二-三氟甲基-苯基、2，6-二-三氟甲基-苯基、3，4-二-三氟甲基-苯基、3，5-二-三氟甲基苯基、3，6-二-三氟甲基-苯基、2-氨基-苯基、3-氨基-苯基、4-氨基苯基、2，3-二-氨基-苯基、2，4-二-氨基-苯基、2，5-二-氨基-苯基、2，6-二-氨基苯基、3，4-二-氨基-苯基、3，5-二-氨基-苯基、3，6-二-氨基-苯基、2-二甲氨基-苯基、3-二甲氨基-苯基、4-二甲氨基-苯基、2，3-二-二甲氨基-苯基、2，4-二-二甲氨基-苯基、2，5-二-二甲氨基-苯基、2，6-二-二甲氨基-苯基、3，4-二-二甲氨基-苯基、3，5-二-二甲氨基苯基、3，6-二-二甲氨基-苯基、2-硝基-苯基、3-硝基-苯基、4-硝基-苯基、2，3-二-硝基-苯基、2，4-二-硝基-苯基、2，5-二-硝基-苯基、2，6-二-硝基-苯基、3，4-二硝基-苯基、3，5-二-硝基-苯基、3，6-二-硝基-苯基、2-氰基-苯基、3-氰基-苯基、4-氰基-苯基、2，3-二-氰基-苯基、2，4-二-氰基-苯基、2，5-二-氰基-苯基、2，6-二-氰基-苯基、3，4-二-氰基-苯基，3，5-二-氰基-苯基、3，6-二-氰基-苯基、2-甲酸苯基、3-甲酸苯基、4-甲酸苯基、2，3-二-甲酸苯基、2，4-二-甲酸苯基、2，5-二-甲酸苯基、2，6-二-甲酸苯基、3，4-二-甲酸苯基、3，5-二-甲酸苯基、3，6-二-甲酸苯基、2-甲酸甲酯苯基、3-甲酸甲酯苯基、4-甲酸甲酯苯基、2，3-二-甲酸甲酯苯基、2，4-二-甲酸甲酯苯基、2，5-二-甲酸甲酯苯基、2，6-二-甲酸甲酯苯基、3，4-二-甲酸甲酯苯基、3，5-二-甲酸甲酯苯基或3，6-二-甲酸甲酯苯基。
用于R1、R2和R3(彼此獨(dú)立)、R4、R5、R和R′(彼此獨(dú)立)的取代芳基如上述所定義。
本文對(duì)R4或R5所用的術(shù)語(yǔ)″取代的芳基-C(＝O)-″指的是如上述所定義的與酮基官能團(tuán)-C(＝O)-連接的取代芳基。取代芳基-C(＝O)-的合適的取代基可以選自1個(gè)、2個(gè)、3個(gè)、4個(gè)或5個(gè)取代基或1個(gè)、2個(gè)、3個(gè)或4個(gè)取代基，優(yōu)選1個(gè)、2個(gè)或3個(gè)取代基，更優(yōu)選1個(gè)或2個(gè)取代基，且最優(yōu)選1個(gè)取代基，其中這些取代基選自C1-4-烷氧基、鹵素、CN、NO2、COR、CO2R、CONRR′、NRR′、SO2R、NHCOR、SO2NRR′、C1-4-烷基和被1-3個(gè)鹵素取代的C1-4-烷基；如果芳基連接一個(gè)以上的取代基，這些取代基可以彼此相同或不同。優(yōu)選的芳基取代基選自C1-4-烷氧基、鹵素、CN、NO2、COR、CO2R、CONRR′、NRR′、NHCOR、SO2NRR′、C1-4-烷基和被1-3個(gè)鹵素取代的C1-4-烷基(其中R和R′如下所定義的彼此獨(dú)立)。更優(yōu)選取代芳基-C(＝O)-的取代基選自C1-4-烷氧基、鹵素、C1-4-烷基和被1-3個(gè)鹵素取代的C1-4-烷基。
本文對(duì)R4或R5所用的術(shù)語(yǔ)″取代的芳基-CH(OH)-″指的是與羥基-甲基連接的取代的苯基或取代的萘基，優(yōu)選取代的苯基。取代芳基-CH(OH)-的合適的取代基可以選自1個(gè)、2個(gè)、3個(gè)、4個(gè)或5個(gè)取代基或1個(gè)、2個(gè)、3個(gè)或4個(gè)取代基，優(yōu)選1個(gè)、2個(gè)或3個(gè)取代基，更優(yōu)選1個(gè)或2個(gè)取代基，且最優(yōu)選1個(gè)取代基，其中這些取代基選自C1-4-烷氧基、鹵素、CN、NO2、COR、CO2R、CONRR′、NRR′、O、NHCOR、SO2NRR′、C1-4-烷基和被1-3個(gè)鹵素取代的C1-4-烷基；如果芳基連接一個(gè)以上的取代基，這些取代基可以彼此相同或不同。優(yōu)選的芳基取代基選自C1-4-烷氧基、鹵素、CN、NO2、COR、CO2R、CONRR′、NRR′、NHCOR、SO2NRR′、C1-4-烷基和被1-3個(gè)鹵素取代的C1-4-烷基(其中R和R′如下所定義的彼此獨(dú)立)。更優(yōu)選取代芳基-CH(OH)-的取代基選自C1-4-烷氧基、鹵素、C1-4-烷基和被1-3個(gè)鹵素取代的C1-4-烷基。實(shí)例是上述與羥基-甲基連接的取代芳基，諸如2-甲基-苯基-羥基甲基、3-甲基-苯基-羥基甲基、4-甲基-苯基羥基甲基、2，3-二甲基苯基-羥基甲基、2，4-二甲基苯基-羥基甲基、2，5-二甲基苯基-羥基甲基、2，6-二甲基苯基-羥基甲基、3，4-二甲基苯基-羥基甲基、3，5-二甲基苯基-羥基甲基、3，6-二甲基苯基羥基甲基、2-甲氧基-苯基-羥基甲基、3-甲氧基-苯基-羥基甲基、4-甲氧基-苯基-羥基甲基、2，3-二甲氧基-苯基-羥基甲基、2，4-二甲氧基苯基-羥基甲基、2，5-二甲氧基-苯基-羥基甲基、2，6-二甲氧基-苯基羥基甲基、3，4-二甲氧基-苯基-羥基甲基、3，5-二甲氧基-苯基羥基甲基、3，6-二甲氧基-苯基-羥基甲基。
本文所用的術(shù)語(yǔ)″雜環(huán)基″指的是含有1個(gè)、2個(gè)、3個(gè)或4個(gè)雜原子、優(yōu)選1個(gè)、2個(gè)或3個(gè)雜原子的芳香或非芳香單環(huán)或雙環(huán)雜環(huán)系，其中所述的雜原子選自氮、氧和硫。雜環(huán)基的實(shí)例有2-呋喃基、3-呋喃基、1-吡咯基、2-吡咯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、1-吲哚基、2-吲哚基或3-吲哚基、噠嗪-3-基、噠嗪-4-基、噻吩-2-基、噻吩-3-基、[1，3，4]噻二唑-2-基、[1，3，4]噻二唑-5-基或四氫-吡喃-4-基、哌啶-2-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基、1H-咪唑-2-基、1H-咪唑-4-基、1H-咪唑-5-基、吡咯烷-1-基、吡咯烷-2-基、吡咯烷-3-基、吡咯烷-4-基或吡咯烷-5-基。
用于R1的雜環(huán)基如上述所定義且優(yōu)選2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基。
用于R2和R3(彼此獨(dú)立)、R4、R5、R和R′(彼此獨(dú)立)的雜環(huán)基如上述所定義。實(shí)例有2-呋喃基、3-呋喃基、1-吡咯基、2-吡咯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、1-吲哚基、2-吲哚基或3-吲哚基、噠嗪-3-基、噠嗪-4-基、噻吩-2-基、噻吩-3-基、[1，3，4]噻二唑-2-基或四氫-吡喃-4-基、哌啶-2-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基、1H-咪唑-2-基、1H-咪唑-4-基、1H-咪唑-5-基、吡咯烷-1-基、吡咯烷-2-基、吡咯烷-3-基、吡咯烷-4-基或吡咯烷-5-基。
本文對(duì)R4或R5所用的術(shù)語(yǔ)″雜環(huán)基-C(＝O)-″指的是如上述所定義的(例如2-呋喃基、3-呋喃基、1-吡咯基、2-吡咯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、1-吲哚基、2-吲哚基或3-吲哚基、噠嗪-3-基、噠嗪-4-基、噻吩-2-基、噻吩-3-基、[1，3，4]噻二唑-2-基、[1，3，4]噻二唑-5-基或四氫吡喃-4-基、哌啶-2-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基、1H-咪唑-2-基、1H-咪唑-4-基、1H-咪唑-5-基、吡咯烷-1-基、吡咯烷-2-基、吡咯烷-3-基、吡咯烷-4-基或吡咯烷-5-基)與酮基官能團(tuán)-C(＝O)-連接的雜環(huán)基。
本文對(duì)R4或R5所用的術(shù)語(yǔ)″雜環(huán)基-CH(OH)-″指的是如上述所定義的(例如2-呋喃基、3-呋喃基、1-吡咯基、2-吡咯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、1-吲哚基、2-吲哚基或3-吲哚基、噠嗪-3-基、噠嗪-4-基、噻吩-2-基、噻吩-3-基、[1，3，4]噻二唑-2-基、[1，3，4]噻二唑-5-基或四氫吡喃-4-基、哌啶-2-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基、1H-咪唑-2-基、1H-咪唑-4-基、1H-咪唑-5-基、吡咯烷-1-基、吡咯烷-2-基、吡咯烷-3-基、吡咯烷-4-基或吡咯烷-5-基)與羥基-甲基連接的雜環(huán)基。
本文所用的術(shù)語(yǔ)″取代的雜環(huán)基″指的是含有一個(gè)或多個(gè)選自氮、氧和硫的雜原子的芳香或非芳香單環(huán)或雙環(huán)雜環(huán)系，諸如2-呋喃基、3-呋喃基、1-吡咯基、2-吡咯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、1-吲哚基、2-吲哚基或3-吲哚基、[1，3，4]噻二唑-2-基、[1，3，4]噻二唑-5-基或哌啶-4-基、噠嗪-3-基、噠嗪-4-基、噻吩-2-基、噻吩-3-基、四氫-吡喃-4-基、哌啶-4-基、1H-咪唑-2-基、1H-咪唑-4-基、1H-咪唑-5-基、吡咯烷-1-基、吡咯烷-2-基、吡咯烷-3-基、吡咯烷-4-基、吡咯烷-5-基。雜環(huán)基的合適的取代基可以選自1個(gè)、2個(gè)、3個(gè)或4個(gè)取代基，優(yōu)選1個(gè)、2個(gè)或3個(gè)取代基，更優(yōu)選1個(gè)或2個(gè)取代基，且最優(yōu)選1個(gè)取代基，其中這些取代基選自C1-4-烷氧基、鹵素、CN、NO2、COR、CO2R、CONRR′、NRR′、SO2R、NHCOR、SO2NRR′、C1-4-烷基和被1-3個(gè)鹵素取代的C1-4-烷基(其中R和R’如下所定義)；如果雜環(huán)基連接一個(gè)以上的取代基，這些取代基可以彼此相同或不同。優(yōu)選的雜環(huán)基取代基選自C1-4-烷氧基、鹵素、CN、NO2、COR、CO2R、CONRR′、NRR′、NHCOR、SO2NRR′、C1-4-烷基和被1-3個(gè)鹵素取代的C1-4-烷基。更優(yōu)選雜環(huán)基的取代基選自C1-4-烷氧基、COR、鹵素、C1-4-烷基和被1-3個(gè)鹵素取代的C1-4-烷基；更優(yōu)選雜環(huán)基的取代基選自C1-4-烷氧基、鹵素、C1-4-烷基和被1-3個(gè)鹵素取代的C1-4-烷基。取代的雜環(huán)基的實(shí)例有2-甲基-吡啶基、3甲基-吡啶基、4-甲基-吡啶基、2，3-二甲基吡啶基、2，4-二甲基吡啶基、2，5-二甲基吡啶基、2，6-二甲基吡啶基、3，4-二甲基吡啶基、3，5-二甲基吡啶基、3，6-二甲基吡啶基、2-甲氧基-吡啶基、3-甲氧基-吡啶基、4-甲氧基-吡啶基、2，3-二甲氧基-吡啶基、2，4-二甲氧基-吡啶基、2，5-二甲氧基-吡啶基、2，6-二甲氧基吡啶基、3，4-二甲氧基-吡啶基、3，5-二甲氧基-吡啶基、3，6-二甲氧基-吡啶基、2-氟吡啶基、3-氟-吡啶基、4-氟-吡啶基、2，3-二氟-吡啶基、2，4-二氟-吡啶基、 2，5-二氟-吡啶基、2，6-二氟-吡啶基、3，4-二氟-吡啶基、3，5-二氟-吡啶基、3，6-二氟-吡啶基、2-氯-吡啶基、3-氯-吡啶基、4-氯-吡啶基、2，3-二氯吡啶基、2，4-二氯-吡啶基、2，5-二氯-吡啶基、2，6-二氯-吡啶基、3，4-二氯吡啶基、3，5-二氯-吡啶基、3，6-二氯-吡啶基、2-溴-吡啶基、3-溴-吡啶基、4溴-吡啶基、2，3-二溴-吡啶基、2，4-二溴-吡啶基、2，5-二溴-吡啶基、2，6-二溴-吡啶基、3，4-二溴-吡啶基、3，5-二溴-吡啶基、3，6-二溴-吡啶基、2-三氟甲基-吡啶基、3-三氟甲基-吡啶基、4-三氟甲基-吡啶基、2，3-二-三氟甲基-吡啶基、2，4-二-三氟甲基-吡啶基、2，5-二-三氟甲基-吡啶基、2，6-二-三氟甲基-吡啶基、3，4-二-三氟甲基-吡啶基、3，5-二-三氟甲基吡啶基、3，6-二-三氟甲基-吡啶基、5-甲基-[1，3，4]噻二唑-2-基、2-甲基[1，3，4]噻二唑-5-基、5-乙基-[1，3，4]噻二唑-2-基、2-乙基-[1，3，4]噻二唑-5-基、1-甲?；?哌啶-4-基、2-甲酰基-哌啶-4-基或3-甲?；?哌啶-4-基。就對(duì)″雜環(huán)基″引用的所有實(shí)例而言，這些取代基可以位于化學(xué)上可能的任意位置上。例如，甲基吡啶基指的是甲基取代基可以連接在2-吡啶基的3、4、5或6位上或3-吡啶基的2、4、5或6位上或4-吡啶基的2、3、5或6位上。
R1上取代的雜環(huán)基如上述所定義，優(yōu)選2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基，它們被這些如上述所定義的取代基取代。
用于R2和R3(彼此獨(dú)立)、R和R′(彼此獨(dú)立)、R4和R5的取代雜環(huán)基如上述所定義。
本文對(duì)R4或R5的術(shù)語(yǔ)″取代的雜環(huán)基-CH(OH)-″指的是如上述所定義的與羥基-甲基連接的取代雜環(huán)基。取代的雜環(huán)基-CH(OH)-的合適的取代基可以選自1個(gè)、2個(gè)、3個(gè)或4個(gè)取代基、優(yōu)選1個(gè)、2個(gè)或3個(gè)取代基、更優(yōu)選1個(gè)或2個(gè)取代基且最優(yōu)選1個(gè)取代基，其中這些取代基選自C1-4-烷氧基、鹵素、CN、NO2、COR、CO2R、CONRR′、NRR′、SO2R、NHCOR、SO2NRR′、C1-4-烷基和被1-3個(gè)鹵素取代的C1-4-烷基；如果雜環(huán)基連接一個(gè)以上的取代基，這些取代基可以彼此相同或不同。雜環(huán)基優(yōu)選的取代基選自C1-4-烷氧基、鹵素、CN、NO2、COR、CO2R、CONRR′、NRR′、NHCOR、SO2NRR′、C1-4-烷基和被1-3個(gè)鹵素取代的C1-4-烷基(其中R和R彼此獨(dú)立，如下所定義)。更優(yōu)選地，用于取代的雜環(huán)基-C(＝O)-的取代基選自C1-4-烷氧基、鹵素、C1-4-烷基和被1-3和鹵素取代的C1-4-烷基。
本文對(duì)R4或R5所用的術(shù)語(yǔ)″取代的雜環(huán)基-C(＝O)-″指的是如上述所定義的與酮基官能團(tuán)-C(＝O)-連接的取代雜環(huán)基。取代的雜環(huán)基-C(＝O)-的合適的取代基可以選自1個(gè)、2個(gè)、3個(gè)或4個(gè)取代基、優(yōu)選1個(gè)、2個(gè)或3個(gè)取代基、更優(yōu)選1個(gè)或2個(gè)取代基且最優(yōu)選1個(gè)取代基，其中這些取代基選自C1-4-烷氧基、鹵素、CN、NO2、COR、CO2R、CONRR′、NRR′、SO2R、NHCOR、SO2NRR′、C1-4-烷基和被1-3個(gè)鹵素取代的C1-4-烷基；如果雜環(huán)基連接一個(gè)以上的取代基，這些取代基可以彼此相同或不同。雜環(huán)基優(yōu)選的取代基選自C1-4-烷氧基、鹵素、CN、NO2、COR、CO2R、CONRR′、NRR′、NHCOR、SO2NRR′、C1-4-烷基和被1-3個(gè)鹵素取代的C1-4-烷基(其中R和R′彼此獨(dú)立，如下所定義)。更優(yōu)選地，用于取代的雜環(huán)基-C(＝O)-的取代基選自C1-4-烷氧基、鹵素、C1-4-烷基和被1-3和鹵素取代的C1-4-烷基。
術(shù)語(yǔ)鹵素代表氟、氯、溴和碘。
術(shù)語(yǔ)″X″代表S和O，優(yōu)選O。
本發(fā)明的化合物可以含有烯雙鍵，該化合物可以具有(E)或(Z)構(gòu)型。這些化合物的所有這類異構(gòu)形式均包括在本發(fā)明中?？梢匀绫绢I(lǐng)域中所公知的通過(guò)對(duì)本文所公開方法的適當(dāng)修飾來(lái)完成這些化合物的獨(dú)立合成或其色譜分離。
可以用本身公知的、例如《有機(jī)合成中的保護(hù)基》(″Protective Groupsin Organic Synthesis″)第2版T.W.Greene和P.G.M.Wuts，John Wiley &Sons，New York，NY，1991中所述保護(hù)存在于本發(fā)明任意化合物中的任意官能(即活性)基。應(yīng)保護(hù)的基團(tuán)例如是″羥基″、″羧酸部分″、″氨基″和″酮基″。術(shù)語(yǔ)″羥基保護(hù)基″包括通常用于取代羥基中的質(zhì)子的保護(hù)基。術(shù)語(yǔ)″羧酸保護(hù)基″包括通常用于取代羧基中的質(zhì)子的保護(hù)基。本文所用的術(shù)語(yǔ)″氨基保護(hù)基″包括通常用于取代氨基中的一個(gè)質(zhì)子或兩個(gè)質(zhì)子的保護(hù)基。這類基團(tuán)通常用于肽化學(xué)。術(shù)語(yǔ)″酮保護(hù)基″包括本領(lǐng)域中公知的保護(hù)基，諸如酮縮醇類或酮縮硫醇類。
酸性的通式I化合物可以與堿例如堿金屬氫氧化物(例如氫氧化鈉和氫氧化鉀)、堿土金屬氫氧化物(例如氫氧化鈣、氫氧化鋇和氫氧化鎂)和與有機(jī)堿(例如N-乙基哌啶、二芐基胺等)形成藥物上可接受的鹽。那些堿性的通式(I)化合物可以與諸如氫鹵酸(例如鹽酸和氫溴酸)、硫酸、硝酸和磷酸等這樣的無(wú)機(jī)酸和與有機(jī)酸(例如與乙酸、酒石酸、琥珀酸、富馬酸、馬來(lái)酸、蘋果酸、水楊酸、檸檬酸、甲磺酸和對(duì)甲苯磺酸等)形成藥物上可接受的鹽。可以按照本領(lǐng)域中所公知的方法形成和分離這類鹽。
本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案是通式I的新化合物以及通式I化合物的醚類或水解酯類及其藥物上可接受的鹽
其中R1是氫、C1-12-烷基、C3-8-環(huán)烷基、烯丙基、取代的C1-4-烷基、芳基、取代的芳基、雜環(huán)基或取代的雜環(huán)基，其中取代的C1-4-烷基指的是被1-3個(gè)選自C3-8-環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、取代的芳基和取代的雜環(huán)基的取代基取代的烷基；其中取代的芳基和取代的雜環(huán)基指的是被下列基團(tuán)取代的芳基和雜環(huán)基C1-4-烷氧基、苯基、苯氧基、鹵素、CN、NO2、COR、CO2R、CONRR′、NRR′、NHCOR、SO2NRR′、SO2R、C1-4-烷基或被1-3個(gè)鹵素取代的C1-4-烷基；且其中取代的芳基指的是被1-5個(gè)取代基取代的芳基，取代的雜環(huán)基指的是被1-4個(gè)取代基取代的雜環(huán)基，這些取代基選自C1-4-烷氧基、鹵素、CN、NO2、COR、CO2R、CONRR′、NRR′、SO2R、NHCOR、SO2NRR′、C1-4-烷基和被1-3個(gè)鹵素取代的C1-4-烷基；R2和R3彼此獨(dú)立為氫、C1-12-烷基、C3-8-環(huán)烷基、烯丙基、取代的C1-4-烷基、芳基、取代的芳基、雜環(huán)基或取代的雜環(huán)基，其中取代的C1-4-烷基指的是被1-3個(gè)選自C3-8-環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、取代的芳基和取代的雜環(huán)基的取代基取代的烷基；其中取代的芳基和取代的雜環(huán)基指的是被下列基團(tuán)取代的芳基和雜環(huán)基C1-4-烷氧基、鹵素、CN、NO2、COR、CO2R、CONRR′、NRR′、SO2R、NHCOR、SO2NRR′、C1-4-烷基或被1-3個(gè)鹵素取代的C1-4-烷基；且其中取代的芳基指的是被1-5個(gè)取代基取代的芳基且取代的雜環(huán)基指的是被1-4個(gè)取代基取代的雜環(huán)基，而這些取代基選自C1-4-烷氧基、鹵素、CN、NO2、COR、CO2R、CONRR′、NRR′、SO2R、NHCOR、SO2NRR′、C1-4-烷基和被1-3個(gè)鹵素取代的C1-4-烷基；X是S或O；A選自下列基團(tuán) 和
其中R4是氫、C1-12-烷基、取代的C1-4-烷基、C3-8-環(huán)烷基、C1-4-烷氧基、CN、COR、CO2R、CONRR′、NHCOR、芳基、取代的芳基、芳基-C(＝O)-、取代的芳基-C(＝O)-、芳基-CH(OH)-、取代的芳基-CH(OH)-、雜環(huán)基、取代的雜環(huán)基、雜環(huán)基-C(＝O)-、取代的雜環(huán)基-C(＝O)-、雜環(huán)基-CH(OH)-、取代的雜環(huán)基-CH(OH)-或NRR′，其中取代的C1-4-烷基指的是被1-3個(gè)選自C3-8-環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、取代的芳基和取代的雜環(huán)基的取代基取代的烷基；其中取代的芳基和取代的雜環(huán)基指的是被下列基團(tuán)取代的芳基和雜環(huán)基C1-4-烷氧基、鹵素、CN、NO2、COR、CO2R、CONRR′、NRR′、NHCOR、SO2NRR′、SO2R、C1-4-烷基或被1-3個(gè)鹵素取代的C1-4-烷基；且其中取代的芳基、取代的芳基-C(＝O)-或取代的芳基-CH(OH)-被1-5個(gè)取代基取代，這些取代基選自C1-4-烷氧基、鹵素、CN、NO2、COR、CO2R、CONRR′、NRR′、NHCOR、SO2NRR′、SO2R、C1-4-烷基和被1-3個(gè)鹵素取代的C1-4-烷基；且其中取代的雜環(huán)基、取代的雜環(huán)基-C(＝O)-或取代的雜環(huán)基-CH(OH)-被1-4個(gè)取代基取代，這些取代基選自C1-4-烷氧基、鹵素、CN、NO2、COR、CO2R、CONRR′、NRR′、NHCOR、SO2NRR′、SO2R、C1-4-烷基和被1-3個(gè)鹵素取代的C1-4-烷基；R5是氫、C1-12-烷基、取代的C1-4-烷基、C3-8-環(huán)烷基、C1-4-烷氧基、鹵素、COR、芳基、取代的芳基、芳基-C(＝O)-、取代的芳基-C(＝O)-、芳基-CH(OH)-、取代的芳基-CH(OH)-、雜環(huán)基、取代的雜環(huán)基、雜環(huán)基-C(＝O)-、取代的雜環(huán)基-C(＝O)-、雜環(huán)基-CH(OH)-、取代的雜環(huán)基-CH(OH)-或NRR′，其中取代的C1-4-烷基指的是被1-3個(gè)選自C3-8-環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、取代的芳基和取代的雜環(huán)基的取代基取代的烷基；其中取代的芳基和取代的雜環(huán)基指的是被下列基團(tuán)取代的芳基和雜環(huán)基C1-4-烷氧基、鹵素、CN、NO2、COR、CO2R、CONRR′、NRR′、NHCOR、SO2NRR′、SO2R、C1-4-烷基或被1-3個(gè)鹵素取代的C1-4-烷基；且其中取代的芳基、取代的芳基-C(＝O)-或取代的芳基-CH(OH)-被1-5個(gè)取代基取代，這些取代基選自C1-4-烷氧基、鹵素、CN、NO2、COR、CO2R、CONRR′、NRR′、NHCOR、SO2NRR′、SO2R、C1-4-烷基和被1-3個(gè)鹵素取代的C1-4-烷基；且其中取代的雜環(huán)基、取代的雜環(huán)基-C(＝O)-或取代的雜環(huán)基-CH(OH)-被1-4個(gè)取代基取代，這些取代基選自C1-4-烷氧基、鹵素、CN、NO2、COR、CO2R、CONRR′、NRR′、NHCOR、SO2NRR′、SO2R、C1-4-烷基和被1-3個(gè)鹵素取代的C1-4-烷基；R6是氫、C1-12-烷基、取代的C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、C3-8-環(huán)烷基、COR、CO2R、CONRR′、NHCOR、SO2NRR′、SO2R，其中取代的C1-4-烷基指的是被1-3個(gè)選自C3-8-環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、取代的芳基和取代的雜環(huán)基的取代基取代的烷基；其中取代的芳基和取代的雜環(huán)基指的是被下列基團(tuán)取代的芳基和雜環(huán)基C1-4-烷氧基、鹵素、CN、NO2、COR、CO2R、CONRR′、NRR′、NHCOR、SO2NRR′、SO2R、C1-4-烷基或被1-3個(gè)鹵素取代的C1-4-烷基；R和R′彼此獨(dú)立為氫、C1-12-烷基、取代的C1-4-烷基、C3-8-環(huán)烷基、芳基、取代的芳基、雜環(huán)基或取代的雜環(huán)基，其中取代的C1-4-烷基指的是被1-3個(gè)選自C3-8-環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、取代的芳基和取代的雜環(huán)基的取代基取代的烷基；其中取代的芳基和取代的雜環(huán)基指的是被下列基團(tuán)取代的芳基和雜環(huán)基C1-4-烷氧基、鹵素、CN、NO2、COR7、CO2R7、CONR7R8、NR7R8、NHCOR7、SO2NR7R8、SO2R7、C1-4-烷基或被1-3個(gè)鹵素取代的C1-4-烷基；且其中取代的芳基被1-5的取代基取代且取代的雜環(huán)基被1-4個(gè)取代基取代，這些取代基選自C1-4-烷氧基、鹵素、CN、NO2、COR7、CO2R7、CONR7R8、NR7R8、NHCOR7、SO2NR7R8、SO2R7、C1-4-烷基或被1-3個(gè)鹵素取代的C1-4-烷基；R7和R8彼此獨(dú)立為氫或C1-4-烷基。
本發(fā)明的其它實(shí)施方案是通式I的新化合物，其中R1是氫、C1-12-烷基、C3-8-環(huán)烷基、烯丙基、取代的C1-4-烷基、芳基、取代的芳基、雜環(huán)基或取代的雜環(huán)基，其中取代的C1-4-烷基指的是被1-3個(gè)選自C3-8-環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、取代的芳基和取代的雜環(huán)基的取代基取代的烷基；其中取代的芳基和取代的雜環(huán)基指的是被下列基團(tuán)取代的芳基和雜環(huán)基C1-4-烷氧基、苯基、苯氧基、鹵素、CN、NO2、COR、CO2R、CONRR′、NRR′、NHCOR、SO2NRR′、SO2R、C1-4-烷基或被1-3個(gè)鹵素取代的C1-4-烷基；且其中取代的芳基指的是被1-5個(gè)取代基取代的芳基，這些取代基選自C1-4-烷氧基、鹵素、CN、NO2、COR、CO2R、CONRR′、NRR′、SO2R、NHCOR、SO2NRR′、C1-4-烷基和被1-3個(gè)鹵素取代的C1-4-烷基；優(yōu)選其中R1是氫、C1-12-烷基、C3-8-環(huán)烷基、烯丙基、取代的C1-4-烷基、苯基、取代的苯基或吡啶基，其中取代的C1-4-烷基指的是被1-3個(gè)選自C3-8-環(huán)烷基、苯基、吡啶基、取代的苯基和取代的吡啶基的取代基取代的烷基；其中取代的苯基和取代的吡啶基被下列基團(tuán)取代C1-4-烷氧基、苯基、苯氧基、鹵素、CN、NO2、COR、CO2R、CONRR′、NRR′、NHCOR、SO2NRR′、SO2R、C1-4-烷基或被1-3個(gè)鹵素取代的C1-4-烷基；且其中取代的苯基被1-5個(gè)選自下列基團(tuán)的取代基取代C1-4-烷氧基、鹵素、CN、NO2、COR、CO2R、CONRR′、NRR′、SO2R、NHCOR、SO2NRR′、C1-4-烷基和被1-3個(gè)鹵素取代的C1-4-烷基；更優(yōu)選其中R1是氫、C1-12-烷基、C3-8-環(huán)烷基、烯丙基、取代的C1-4-烷基、苯基、取代的苯基或吡啶基，其中取代的C1-4-烷基指的是被1-3個(gè)選自C3-8-環(huán)烷基、苯基、吡啶基和取代的苯基的取代基取代的烷基；其中取代的苯基被下列基團(tuán)取代C1-4-烷氧基、苯基、苯氧基、鹵素、CN、NO2、CO2R、NRR′、SO2R、C1-4-烷基或被1-3個(gè)鹵素取代的C1-4-烷基；且其中取代的苯基被1-5個(gè)選自下列基團(tuán)的取代基取代C1-4-烷氧基、鹵素、C1-4-烷基和被1-3個(gè)鹵素取代的C1-4-烷基；最優(yōu)選其中R1是氫、C1-12-烷基、C3-8-環(huán)烷基、烯丙基、取代的C1-4-烷基、苯基、取代的苯基或吡啶基，
其中取代的C1-4-烷基指的是被1-3個(gè)選自C3-8-環(huán)烷基、苯基、吡啶基和取代的苯基的取代基取代的烷基；其中取代的苯基被下列基團(tuán)取代C1-4-烷氧基、苯基、苯氧基、氯、CN、NO2、CO2R、NRR′、SO2R、C1-4-烷基或被1-3個(gè)氟取代的C1-4-烷基；且其中取代的苯基被1-5個(gè)選自下列基團(tuán)的取代基取代C1-4-烷氧基、氯、C1-4-烷基和被1-3個(gè)氟取代的C1-4-烷基；R2和R3彼此獨(dú)立為氫、C1-12-烷基、C3-8-環(huán)烷基、取代的C1-4-烷基、芳基、取代的芳基、雜環(huán)基或取代的雜環(huán)基，其中取代的C1-4-烷基指的是被1-3個(gè)選自C3-8-環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、取代的芳基和取代的雜環(huán)基的取代基取代的烷基；其中取代的芳基和取代的雜環(huán)基指的是被下列基團(tuán)取代的芳基和雜環(huán)基C1-4-烷氧基、鹵素、CN、NO2、COR、CO2R、CONRR′、NRR′、SO2R、NHCOR、SO2NRR′、C1-4-烷基或被1-3個(gè)鹵素取代的C1-4-烷基；且其中取代的芳基指的是被1-5個(gè)取代基取代的芳基，取代的雜環(huán)基指的是被1-4個(gè)取代基取代的雜環(huán)基，這些取代基選自C1-4-烷氧基、鹵素、CN、NO2、COR、CO2R、CONRR′、NRR′、SO2R、NHCOR、SO2NRR′、C1-4-烷基和被1-3個(gè)鹵素取代的C1-4-烷基；優(yōu)選其中R2和R3彼此獨(dú)立為氫、C1-12-烷基、C3-8-環(huán)烷基、取代的C1-4-烷基、苯基、取代的苯基、雜環(huán)基或取代的雜環(huán)基，其中取代的C1-4-烷基指的是被1-3個(gè)選自C3-8-環(huán)烷基、苯基、吡啶基、取代的苯基和取代的吡啶基的取代基取代的烷基；其中取代的苯基和取代的吡啶基被下列基團(tuán)取代C1-4-烷氧基、鹵素、CN、NO2、COR、CO2R、CONRR′、NRR′、SO2R、NHCOR、SO2NRR′、C1-4-烷基或被1-3個(gè)鹵素取代的C1-4-烷基；且其中取代的苯基被1-5個(gè)取代基取代，取代的雜環(huán)基指的是被1-4個(gè)取代基取代的雜環(huán)基，這些取代基選自C1-4-烷氧基、鹵素、CN、NO2、COR、CO2R、CONRR′、NRR′、SO2R、NHCOR、SO2NRR′、C1-4-烷基和被1-3個(gè)鹵素取代的C1-4-烷基；更優(yōu)選其中
R2和R3彼此獨(dú)立為氫、C1-12-烷基、C3-8-環(huán)烷基、取代的C1-4-烷基、苯基、取代的苯基、雜環(huán)基或取代的雜環(huán)基，其中取代的C1-4-烷基指的是被1-3個(gè)選自苯基、吡啶基和取代的苯基的取代基取代的烷基；其中取代的苯基被下列基團(tuán)取代C1-4-烷氧基、鹵素、NO2、C1-4-烷基或被1-3個(gè)鹵素取代的C1-4-烷基；且其中取代的苯基被1-5個(gè)取代基取代，取代的雜環(huán)基指的是被1-4個(gè)取代基取代的雜環(huán)基，這些取代基選自C1-4-烷氧基、鹵素、CN、NO2、CO2R、NRR′、C1-4-烷基和被1-3個(gè)鹵素取代的C1-4-烷基；最優(yōu)選其中R2和R3彼此獨(dú)立為氫、C1-12-烷基、C3-8-環(huán)烷基、取代的C1-4-烷基、苯基、取代的苯基、雜環(huán)基或取代的雜環(huán)基，其中取代的C1-4-烷基指的是被1-3個(gè)選自苯基、吡啶基和取代的苯基的取代基取代的烷基；其中取代的苯基被NO2取代；且其中取代的苯基被1-5個(gè)取代基取代，取代的雜環(huán)基指的是被1-4個(gè)取代基取代的雜環(huán)基，這些取代基選自C1-4-烷氧基、氟、氯、CN、NO2、CO2R、NRR′、C1-4-烷基和被1-3個(gè)氟取代的C1-4-烷基；X是S或O；優(yōu)選其中X是O；A選自下列基團(tuán)組成的組 和 其中R4是氫、C1-12-烷基、CO2R或芳基；優(yōu)選其中R4是氫、C1-12-烷基、CO2R或苯基；R5是氫、C1-12-烷基、取代的C1-4-烷基、鹵素、芳基、取代的芳基、芳基-C(＝O)-、芳基-CH(OH)-或NRR′，
其中取代的C1-4-烷基指的是被1-3個(gè)選自C3-8-環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、取代的芳基和取代的雜環(huán)基的取代基取代的烷基；其中取代的芳基和取代的雜環(huán)基指的是被下列基團(tuán)取代的芳基和雜環(huán)基C1-4-烷氧基、鹵素、CN、NO2、COR、CO2R、CONRR′、NRR′、NHCOR、SO2NRR′、SO2R、C1-4-烷基和被1-3個(gè)鹵素取代的C1-4-烷基；和其中取代的芳基指的是被1-5個(gè)選自下列基團(tuán)的取代基取代的芳基C1-4-烷氧基、鹵素、CN、NO2、COR、CO2R、CONRR′、NRR′、NHCOR、SO2NRR′、SO2R、C1-4-烷基和被1-3個(gè)鹵素取代的C1-4-烷基；優(yōu)選其中R5是氫、C1-12-烷基、取代的C1-4-烷基、鹵素、苯基、取代的苯基、苯基-C(＝O)-、苯基-CH(OH)-或NRR′，其中取代的C1-4-烷基指的是被1-3個(gè)選自C3-8-環(huán)烷基、苯基、雜環(huán)基、取代的苯基和取代的雜環(huán)基的取代基取代的烷基；其中取代的苯基和取代的雜環(huán)基被下列基團(tuán)取代C1-4-烷氧基、鹵素、CN、NO2、COR、CO2R、CONRR′、NRR′、NHCOR、SO2NRR′、SO2R、C1-4-烷基和被1-3個(gè)鹵素取代的C1-4-烷基；且其中取代的苯基被1-5個(gè)選自下列基團(tuán)的取代基取代C1-4-烷氧基、鹵素、CN、NO2、COR、CO2R、CONRR′、NRR′、NHCOR、SO2NRR′、SO2R、C1-4-烷基和被1-3個(gè)鹵素取代的C1-4-烷基；更優(yōu)選其中R5是氫、C1-12-烷基、取代的C1-4-烷基、鹵素、苯基、取代的苯基、苯基-C(＝O)-、苯基-CH(OH)-或NRR′，其中取代的C1-4-烷基指的是被1-3個(gè)選自苯基和取代的苯基的取代基取代的烷基；其中取代的苯基被下列基團(tuán)取代C1-4-烷氧基、鹵素、C1-4-烷基或被1-3個(gè)鹵素取代的C1-4-烷基；且其中取代的苯基被1-5個(gè)選自下列基團(tuán)的取代基取代C1-4-烷氧基、鹵素、C1-4-烷基或被1-3個(gè)鹵素取代的C1-4-烷基；最優(yōu)選其中R5是氫、C1-12-烷基、取代的C1-4-烷基、鹵素、苯基、取代的苯基、苯基-C(＝O)-、苯基-CH(OH)-或NRR′，
其中取代的C1-4-烷基指的是被1-3個(gè)選自苯基的取代基取代的烷基；且其中取代的苯基被1-5個(gè)選自下列基團(tuán)的取代基取代C1-4-烷氧基、氯、C1-4-烷基或被1-3個(gè)氟取代的C1-4-烷基；R6是氫、C1-12-烷基或取代的C1-4-烷基，其中取代的C1-4-烷基指的是被1-3個(gè)選自C3-8-環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、取代的芳基和取代的雜環(huán)基的取代基取代的烷基；其中取代的芳基和取代的雜環(huán)基指的是被下列基團(tuán)取代的芳基和雜環(huán)基C1-4-烷氧基、鹵素、CN、NO2、COR、CO2R、CONRR′、NRR′、NHCOR、SO2NRR′、SO2R、C1-4-烷基或被1-3個(gè)鹵素取代的C1-4-烷基；優(yōu)選其中R6是氫、C1-12-烷基或取代的C1-4-烷基，其中取代的C1-4-烷基指的是被1-3個(gè)選自C3-8-環(huán)烷基、苯基、雜環(huán)基、取代的苯基和取代的雜環(huán)基的取代基取代的烷基；其中取代的苯基和取代的雜環(huán)基被下列基團(tuán)取代C1-4-烷氧基、鹵素、CN、NO2、COR、CO2R、CONRR′、NRR′、NHCOR、SO2NRR′、SO2R、C1-4-烷基或被1-3個(gè)鹵素取代的C1-4-烷基；更優(yōu)選其中R6是氫、C1-12-烷基或取代的C1-4-烷基，其中取代的C1-4-烷基指的是被1-3個(gè)選自苯基和取代的苯基的取代基取代的烷基；其中取代的苯基被下列基團(tuán)取代基C1-4-烷氧基、鹵素、C1-4-烷基或被1-3個(gè)鹵素取代的C1-4-烷基；最優(yōu)選其中R6是氫、C1-12-烷基或取代的C1-4-烷基，其中取代的C1-4-烷基指的是被1-3個(gè)選自苯基的取代基取代的烷基；R和R′彼此獨(dú)立為氫或C1-12-烷基。
本發(fā)明的其它實(shí)施方案是通式I的新化合物，其中R1是氫、C1-7-烷基、C3-6-環(huán)烷基、烯丙基、取代的C1-2-烷基、苯基、取代的苯基或吡啶基，其中取代的C1-2-烷基指的是被1-3個(gè)選自C3-6-環(huán)烷基、苯基、吡啶基和取代的苯基的取代基取代的烷基；其中取代的苯基被下列基團(tuán)取代C1-2-烷氧基、苯基、苯氧基、氯、CN、NO2、CO2R、NRR′、SO2R、C1-2-烷基或被1-3個(gè)氟取代的C1-2-烷基；且其中取代的苯基被1-5個(gè)取代基取代，這些取代基選自C1-2-烷氧基、氯、C1-2-烷基和被1-3個(gè)氟取代的C1-2-烷基；優(yōu)選其中R1是氫、C1-4-烷基、C3-6-環(huán)烷基、烯丙基、取代的C1-烷基、苯基、取代的苯基或吡啶基，其中取代的C1-烷基指的是被1-3個(gè)選自C3-6-環(huán)烷基、苯基、吡啶基和取代的苯基的取代基取代的烷基；其中取代的苯基被下列基團(tuán)取代C1-烷氧基、苯基、苯氧基、氯、CN、NO2、CO2R、NRR′、SO2R、C1-烷基或被1-3個(gè)氟取代的C1-烷基；且其中取代的苯基被1-5個(gè)選自下列基團(tuán)的取代基取代C1-烷氧基、氯、C1-烷基和被1-3個(gè)氟取代的C1-烷基；R2和R3彼此獨(dú)立為氫、C1-7-烷基、C3-6-環(huán)烷基、取代的C1-2-烷基、苯基、取代的苯基、雜環(huán)基或取代的雜環(huán)基，其中取代的C1-2-烷基指的是被1-3個(gè)選自苯基、吡啶基、取代的苯基的取代基取代的烷基；其中取代的苯基被NO2取代；且其中取代的苯基被1-5個(gè)取代基取代，取代的雜環(huán)基指的是被1-4個(gè)取代基取代的雜環(huán)基，這些取代基選自C1-2-烷氧基、氟、氯、CN、NO2、CO2R、NRR′、C1-2-烷基和被1-3個(gè)氟取代的C1-2-烷基；優(yōu)選其中R2和R3彼此獨(dú)立為氫、C1-4-烷基、C3-6-環(huán)烷基、取代的C1-烷基、苯基、取代的苯基、雜環(huán)基或取代的雜環(huán)基，其中取代的C1-烷基指的是被1-3個(gè)選自苯基、吡啶基、取代的苯基和取代的苯基的取代基取代的烷基；其中取代的苯基被NO2取代；且其中取代的苯基被1-5個(gè)取代基取代，取代的雜環(huán)基指的是被1-4個(gè)取代基取代的雜環(huán)基，這些取代基選自C1-4-烷氧基、氟、氯、CN、NO2、CO2R、NRR′、C1-烷基和被1-3個(gè)氟取代的C1-烷基；X是S或O；
A選自下列基團(tuán) 和 其中R4是氫、C1-7-烷基、CO2R或苯基；R5是氫、C1-7-烷基、取代的C1-2-烷基、鹵素、苯基、取代的苯基、苯基-C(＝O)-、苯基-CH(OH)-或NRR′，其中取代的C1-2-烷基指的是被1-3個(gè)選自苯基的取代基取代的烷基；且其中取代的芳基被1-5個(gè)選自下列基團(tuán)的取代基取代C1-2-烷氧基、氯、C1-2-烷基或被1-3個(gè)氟取代的C1-2-烷基；優(yōu)選其中R5是氫、C1-4-烷基、取代的C1-烷基、鹵素、苯基、取代的苯基、苯基-C(＝O)-、苯基-CH(OH)-或NRR′，其中取代的C1-烷基指的是被1-3個(gè)選自苯基的取代基取代的烷基；且其中取代的苯基被1-5個(gè)選自下列基團(tuán)的取代基取代C1-烷氧基、氯、C1-烷基或被1-3個(gè)氟取代的C1-烷基；R6是氫、C1-7-烷基或取代的C1-2-烷基，其中取代的C1-2-烷基指的是被1-3個(gè)選自苯基的取代基取代的烷基；優(yōu)選其中R6是氫、C1-5-烷基或取代的C1-烷基，其中取代的C1-烷基指的是被1-3個(gè)選自苯基的取代基取代的烷基；R和R′彼此獨(dú)立為氫或C1-7-烷基，優(yōu)選其中R和R′彼此獨(dú)立為氫或C1-4-烷基。
本發(fā)明的其它優(yōu)選實(shí)施方案是通式I的新化合物，其中
X是O；或其中A是A1；或其中A是A2。
將通式I化合物以及通式I化合物的醚類或水解酯類及其藥物上可接受的鹽的更優(yōu)選實(shí)施方案列在表1中表1


























趨化因子及其受體是白細(xì)胞亞群和某些非造血細(xì)胞的有效激活物和化學(xué)引誘物。當(dāng)需要更進(jìn)一步研究來(lái)具體描述趨化因子和受體在不同疾病中的重要性時(shí)，發(fā)現(xiàn)它們與下列疾病有關(guān)自身免疫病[Arimilli等《免疫學(xué)綜述》(Immunol.Rev.)177，43-51(2000)]；諸如過(guò)敏反應(yīng)、銀屑病、動(dòng)脈粥樣硬化和瘧疾這樣的疾病[Murdoch等，《血液》(Blood)95，3032-3043(2000)]；多發(fā)性硬化[Zhang等，《多發(fā)性硬化》(Mult.Scler.)6，3-13(2000)]；腎病[Wada等，《臨床實(shí)驗(yàn)?zāi)I臟學(xué)》(Clin.Exp.Nephrol.)4，273-280(2000)]；和同種異體移植排斥[Hancock等，《最新免疫學(xué)觀點(diǎn)》(Curr.Opin.Immunol.)12，511516.(2000)]。
特別認(rèn)為CCR5是參與HIV的性傳播、非腸道傳播和垂直傳播的主要共同受體[van′t Wout等，《臨床研究雜志》(J.Clin.Invest.)94，20602067(1994)；Cornelissen等《病毒學(xué)雜志》(J.Virol.)69，1810-1818(1995)；Veenstra等，《臨床感染性疾病》(Clin.Infect.Dis.)21，556-560(1995)]。CCR5還特別可以在結(jié)腸炎[Ajuebor等，《免疫學(xué)雜志》(J.Immunol.)166，552-558(2001)]、多發(fā)性硬化[Simpson等，《神經(jīng)免疫學(xué)雜志》(J.Neuroimmunol.)108，192-200(2000)]、糖尿病[Cameron等，《免疫學(xué)雜志》(J.Immunol.)165，11021110(2000)]和阿爾茨海默病[Xia和Hyman，《神經(jīng)病毒學(xué)雜志》(Journal of Neurovirology)5，32-41(1999)]中具有病原學(xué)作用。
本發(fā)明提供的氨基哌啶衍生物用于治療人體或動(dòng)物體。它們可以用作藥物、尤其是用作治療病毒性疾病(HIV、HCV和HBV感染)、免疫介導(dǎo)的疾患或疾病、細(xì)菌性疾病、寄生蟲疾病、炎癥疾病、血管增生過(guò)度性疾病的藥物、用作抗抑郁藥、用于治療腫瘤和癌癥和預(yù)防同種異體排斥的藥物。本發(fā)明的氨基哌啶衍生物尤其是在預(yù)防和治療人免疫缺陷病毒(HIV)感染中的治療活性物質(zhì)，且可以用作治療這類疾病的藥物。
本發(fā)明的化合物和含有本發(fā)明化合物的藥物組合物特別用作化療劑、病毒復(fù)制抑制劑和免疫系統(tǒng)調(diào)節(jié)劑。它們可以單獨(dú)或與其它的HIV復(fù)制抑制劑如蛋白酶抑制劑、逆錄酶抑制劑和融合抑制劑合用或與藥物強(qiáng)化劑如細(xì)胞色素P450抑制劑合用，用于治療由諸如人免疫缺陷病毒(HIV)這樣的反錄病毒介導(dǎo)的疾病。
本發(fā)明提供的氨基哌啶衍生物可以單獨(dú)使用，或與其它治療活性劑聯(lián)用，例如免疫抑制劑、化療劑、抗病毒劑、抗生素、抗寄生蟲藥、消炎藥、抗真菌劑和/或抗血管增生過(guò)度劑。
按照本發(fā)明方法制備的化合物也屬于本發(fā)明的目的。
試驗(yàn)方法共振能量轉(zhuǎn)移試驗(yàn)(RET)使用基于共振能量轉(zhuǎn)移原理開發(fā)的融合試驗(yàn)、應(yīng)用由來(lái)自如上所述的親巨噬細(xì)胞的初級(jí)分離物HIV-1JRFL和PM1細(xì)胞的gp120/gp41穩(wěn)定轉(zhuǎn)染的HeLa細(xì)胞測(cè)定化合物的活性(Litwin，V等(1996)由實(shí)驗(yàn)室采用的菌株和通過(guò)共振能量轉(zhuǎn)移分析的初級(jí)分離物介導(dǎo)的人免疫缺陷1型病毒膜融合(″Human immunodeficiency virus type 1 membrane fusion mediated bya laboratory-adapted strain and a primary isolate analyzed by resonanceenergy transfer″)-《病毒學(xué)雜志》(J Virol)70(9)，6437-6441)。進(jìn)行下列微小的改變所用的試驗(yàn)緩沖液包括PBS/15％FCS(通過(guò)0.2uM濾膜過(guò)濾)；不將細(xì)胞在PBS中洗滌三次，此后讀數(shù)；所有化合物的測(cè)試終濃度均為1％DMSO，并將單克隆抗體Leu3a(330ng/mL)加入到各孔中作為陽(yáng)性對(duì)照(就細(xì)胞融合受到100％抑制而言)。
gp120-sCD4-CCR5結(jié)合試驗(yàn)如上所述進(jìn)行g(shù)p120-sCD4-CCR5結(jié)合試驗(yàn)(Dragic，T.，A.Trkola，等(2000).“HIV-1進(jìn)入CCR5跨膜螺旋內(nèi)的小分子抑制劑的結(jié)合囊”(″Abinding pocket for a small molecule inhibitor of HIV-1 entry within thetransmembrane helices of CCR5.″)-《美國(guó)國(guó)家科學(xué)烷學(xué)報(bào)》(Proc NatlAcad Sci USA)975639-44。)，進(jìn)行下列微小的改變用于這些實(shí)驗(yàn)的細(xì)胞系是用人CCR5基因穩(wěn)定轉(zhuǎn)染的CHO-K1細(xì)胞系；所述的gp120-CD4復(fù)合物包括重組生物素化gp120(JRFL菌株)和可溶性重組CD4；且所有化合物的測(cè)試終濃度均為1％DMSO。
全部試劑和細(xì)胞系均獲自Progenics Pharmaceuticals Inc，Tarrytown，NY，USA且商購(gòu)或可以按照所述的方法和上文中給出的信息制備。
在本試驗(yàn)中，通式I化合物的活性IC50范圍在約0.5-約1500nM，其中優(yōu)選化合物活性范圍在約0.5-750nM、更優(yōu)選約0.5-300nM，最優(yōu)選約0.5-50nM。

本發(fā)明提供的氨基哌啶衍生物及其藥物上可接受的鹽可以用作藥物制劑形式的藥物?？梢越?jīng)腸內(nèi)、經(jīng)口服、例如以片劑、包衣片、錠劑、硬膠囊或軟膠囊、溶液、乳劑、糖漿劑或混懸劑形式或經(jīng)直腸、例如以栓劑形式給予這些藥物制劑。還可以經(jīng)非腸道(肌內(nèi)或皮下)、例如以注射溶液形式或經(jīng)鼻部、例如以鼻部噴霧劑形式給予它們。
為了制備藥物制劑，可以將所述的氨基哌啶衍生物及其藥物上可用的鹽與用于生產(chǎn)片劑、包衣片、錠劑、硬膠囊或軟膠囊、溶液、乳劑或混懸劑的治療上惰性的無(wú)機(jī)或有機(jī)賦形劑一起配制。
用于片劑、包衣片、錠劑和硬膠囊的適宜賦形劑例如有乳糖、玉米淀粉及其衍生物、滑石和硬脂酸及其鹽。
用于軟膠囊的適宜賦形劑例如有植物油、蠟類、脂肪、半固體和液體多元醇類。
用于注射溶液的適宜賦形劑例如有水、鹽水、醇類、多元醇類、甘油或植物油。
用于栓劑的適宜賦形劑例如有天然和硬化油、蠟類、脂肪、半固體或液體多元醇類。
腸用溶液和糖漿劑的適宜賦形劑例如有水、多元醇類、蔗糖、惰性糖和葡萄糖。
還可以將本發(fā)明的藥物制劑制成緩釋制劑或其它適宜制劑。
該藥物制劑還可以含有防腐劑、加溶劑、穩(wěn)定劑、濕潤(rùn)劑、乳化劑、增甜劑、著色劑、調(diào)味劑、調(diào)節(jié)滲透壓的鹽、緩沖劑、掩蔽劑或抗氧化劑。
該藥物制劑還可以含有本領(lǐng)域中公知的其它治療活性劑。
本發(fā)明提供的氨基哌啶衍生物用于治療免疫介導(dǎo)的疾患和疾病、病毒性疾病、細(xì)菌性疾病、寄生蟲疾病、炎癥疾病、血管增生過(guò)度性疾病、同種異體排斥、腫瘤和癌癥。
劑量可以在寬限內(nèi)改變，且當(dāng)然可以在每種特定情況中根據(jù)個(gè)體需要來(lái)調(diào)節(jié)。為了進(jìn)行口服給藥，約0.01-約100mg/kg體重/天的每日劑量應(yīng)適于單一療法和/或聯(lián)合療法。典型制劑含有約5％-約95％的活性化合物(w/w)。可以將每日劑量作為單劑量或分次劑量給藥，一般為每天1-5次劑量。
本發(fā)明提供的氨基哌啶衍生物或其藥物可以用于單一療法或聯(lián)合療法，即該治療方法可以與給予一種或多種其它治療活性物質(zhì)一起聯(lián)用。當(dāng)治療方法是聯(lián)合療法時(shí)，這類給藥可以與本發(fā)明氨基哌啶衍生物的給藥同時(shí)或依次進(jìn)行。本文所用的同時(shí)給藥由此包括在同時(shí)或不同時(shí)間給予所述的活性劑。
應(yīng)理解本文涉及的治療方法可以擴(kuò)展至預(yù)防和治療現(xiàn)存的疾病。本文所用的治療疾病或疾患還包括預(yù)防、抑制疾病或疾患或其臨床癥狀、使其退化、使其逆轉(zhuǎn)、緩解或減輕所述疾病或疾患或其臨床癥狀。本文所用的術(shù)語(yǔ)″受治療者″指的是動(dòng)物，包括人和其它哺乳動(dòng)物。
可以如下面的反應(yīng)流程中所示制備本發(fā)明的化合物反應(yīng)流程1
其中R1、R2、R3、X和A如對(duì)通式I化合物所定義。
本發(fā)明的另一個(gè)部分是通式I-a化合物的制備方法， 該方法包括下列步驟使通式VI的化合物與下列化合物反應(yīng)，其中通式VI的結(jié)構(gòu)式如下 a)通式A-CHO的甲醛，
其中A如通式I中所定義；且隨后用還原劑還原反應(yīng)產(chǎn)物；或b)通式A-CH2Hal的亞甲基鹵化物，其中R1、R2、R3、A和X如通式I中所定義且Hal是Cl、Br或I。
該反應(yīng)代表反應(yīng)流程1中的步驟5，將在下面詳細(xì)描述。
在反應(yīng)流程1中，步驟1是在有適宜還原劑和任選的適宜酸存在的情況下通式II的N-保護(hù)哌啶酮衍生物(商購(gòu))與通式R1NH2的胺(商購(gòu)或按照來(lái)自關(guān)于有機(jī)化學(xué)的教科書中公知的方法合成，例如來(lái)自J.March(1992)，《高級(jí)有機(jī)化學(xué)反應(yīng)、機(jī)理和結(jié)構(gòu)》(″Advanced Organic ChemistryReactions，Mechanisms and Structure″)，第4版，John Wiley和Sons)的反應(yīng)，其中R1如對(duì)通式I化合物所定義，從而得到如文獻(xiàn)中所述的、例如在Ryder等在《生物有機(jī)藥物化學(xué)通訊》(Bioorg Med Chem Lett)，9，2453-8(1999)或Abdel-Magid等在《有機(jī)化學(xué)雜志》(J Org Chem)，61，3849-62(1996)中所述的通式III的氨基哌啶衍生物。
用于該反應(yīng)的適宜還原劑在本領(lǐng)域中是公知的且例如是氫化鋁鋰、硼氫化鈉、氰基硼氫化鈉或二異丁基氫化鋁，且優(yōu)選三乙酰氧基硼氫化鈉，且適宜的酸是諸如乙酸這樣的羧酸和諸如鹽酸這樣的無(wú)機(jī)酸。該反應(yīng)在惰性有機(jī)溶劑、諸如醚(例如四氫呋喃、乙醚、二丁醚或二噁烷)、鹵化烴(例如二氯甲烷或三氯甲烷)、烴(例如環(huán)己烷、甲基環(huán)己烷、萘烷、苯、甲苯、鄰二甲苯、間二甲苯或?qū)Χ妆?或上述溶劑的混合物、優(yōu)選在二氯甲烷中進(jìn)行，反應(yīng)溫度在0℃-該反應(yīng)混合物的沸騰溫度、最優(yōu)選在環(huán)境溫度下。
該反應(yīng)還可以在有適宜催化劑(例如鈀催化劑，諸如鈀/活性炭)存在情況下在氫氣中進(jìn)行。該反應(yīng)在有機(jī)溶劑中、優(yōu)選在環(huán)境溫度下進(jìn)行。
備選地，可以預(yù)先形成亞胺，隨后使用諸如三乙酰氧基硼氫化鈉這樣的還原劑或在如上所述的適宜催化劑存在的情況下在氫氣中還原所形成的亞胺。
在反應(yīng)流程1中，可以用其它公知的N-保護(hù)基、例如已知來(lái)自《有機(jī)合成中的保護(hù)基》(′Protecting groups in organic synthesis′)第3版T.W.Greene，P.G.M.Wuts；Wiley-Interscience，New York 1999中的那些保護(hù)基來(lái)取代通式II衍生物上的N-叔丁氧基羰基保護(hù)基。
在反應(yīng)流程1的步驟2中，將通式III的氨基哌啶衍生物轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的例如Tsai等在《生物有機(jī)藥物化學(xué)》(Biorg Med Chem)，7，29-38(1999)中所述的通式IV的哌啶氨基甲?；然蜻哙ち虼被柞；妊苌铩＋@得所述哌啶氨基甲?；鹊姆磻?yīng)易于與適宜二光氣、三光氣或優(yōu)選光氣進(jìn)行，且獲得哌啶硫代氨基甲?；鹊姆磻?yīng)與二硫代光氣、三硫代光氣或硫光氣在有諸如碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸鎂、碳酸鈣、碳酸氫鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鎂或碳酸氫鈣、優(yōu)選碳酸氫鈉這樣的堿存在的情況下進(jìn)行。該反應(yīng)在-20℃-該反應(yīng)混合物的沸騰溫度、優(yōu)選在-10℃-60℃、最優(yōu)選在0℃的溫度下進(jìn)行。用于該反應(yīng)的適宜溶劑是惰性有機(jī)溶劑，諸如醚類(例如四氫呋喃、乙醚、二丁醚或基二噁烷)、鹵化烴(例如二氯甲烷或三氯甲烷)、烴(例如環(huán)己烷、甲基環(huán)己烷、萘烷、苯、甲苯、鄰二甲苯、間二甲苯或?qū)Χ妆?或上述溶劑的混合物、優(yōu)選在二氯甲烷與飽和碳酸氫鈉水溶液的混合物。
在反應(yīng)流程的步驟3中，使通式IV的哌啶氨基甲酰基氯衍生物與HNR2R3反應(yīng)，其中R2和R3如對(duì)通式I化合物所定義，從而得到通式V的哌啶基脲衍生物。使用與例如Richard C.Larock在《綜合有機(jī)轉(zhuǎn)化官能基制備指南》(Comprehensive Organic Transformationsa guide tofunctional group preparations)第2版，1999，John Wiley和Sons，Inc.，NewYork或J.March(1992)在《高級(jí)有機(jī)化學(xué)反應(yīng)、機(jī)理和結(jié)構(gòu)》(″AdvancedOrganic ChemistryReactions，Mechanisms and Structure″)，第4版JohnWiley和Sons中所述相似的方法來(lái)進(jìn)行該反應(yīng)，例如，該反應(yīng)通過(guò)在-20℃-該反應(yīng)混合物的沸騰溫度的反應(yīng)溫度下、優(yōu)選在-10℃-60℃的反應(yīng)溫度下、最優(yōu)選在0℃下將所述試劑在適宜溶劑中混合來(lái)進(jìn)行。用于該反應(yīng)的適宜溶劑是惰性溶劑是醚類(例如四氫呋喃、乙醚、二丁醚或基二噁烷)、烴(例如環(huán)己烷、甲基環(huán)己烷、萘烷、苯、甲苯、鄰二甲苯、間二甲苯或?qū)Χ妆?、鹵化烴(例如二氯甲烷或三氯甲烷)、極性非質(zhì)子溶劑(例如二甲亞砜、N，N-二甲基乙酰胺或N，N-二甲基甲酰胺)或上述溶劑的混合物。用于該反應(yīng)的優(yōu)選溶劑是上述醚類，最優(yōu)選四氫呋喃。
可以按照反應(yīng)流程7(通過(guò)異氰酸酯和異硫氰酸酯衍生物的合成)的步驟1中所述的反應(yīng)條件、任選地用反應(yīng)流程1的步驟2.1來(lái)代替反應(yīng)流程1中的步驟2和3。該反應(yīng)所用的優(yōu)選溶劑是二氯甲烷，且該反應(yīng)優(yōu)選在環(huán)境溫度下進(jìn)行。另一方面，可以通過(guò)使衍生物III與適當(dāng)活化的氨基甲酸酯反應(yīng)(步驟2.2)，或通過(guò)將衍生物III轉(zhuǎn)化成活化的氨基甲酸酯衍生物，并使其與適宜的胺反應(yīng)(步驟2.3)而得到衍生物V。該反應(yīng)可以如文獻(xiàn)中所述、例如Lagu等在《藥物化學(xué)雜志》(J Med Chem)，42，4794-803(1999)、Rodriguez等在《藥物化學(xué)雜志》(J Med Chem)，27，1222-1225(1984)、Sen等在IzvAkad Nauk SSSR，Ser Khim，3，548-51(1993)、Corriu等在《有機(jī)金屬化學(xué)》(J Organomet Chem)，419，926(1991)和Takatari等在《藥物化學(xué)雜志》(J Med Chem)，32，56-64(1989)中所述進(jìn)行。
在反應(yīng)流程1的步驟4中，通式V的哌啶基脲衍生物上的保護(hù)基在有三氟乙酸的情況下被裂解，得到脫保護(hù)的通式VI的哌啶基脲衍生物。另一方面，該反應(yīng)可以使用如《有機(jī)合成中的保護(hù)基》(′Protecting groupsin organic synthesis′)第3版T.W.Greene，P.G.M.Wuts；Wiley-Interscience，New York 1999中所述的其它酸來(lái)進(jìn)行(其它酸的實(shí)例是鹽酸、乙酰氯/甲醇、對(duì)甲苯磺酸、硫酸、三甲代甲硅烷基碘、三甲代甲硅烷基三氟甲磺酸酯、甲磺酸、醚合三氟化硼、硝酸鈰銨)。該反應(yīng)易于在惰性有機(jī)溶劑、諸如醚(例如四氫呋喃、乙醚、二丁醚或二噁烷)、烴(例如環(huán)己烷、甲基環(huán)己烷、萘烷、苯、甲苯、鄰二甲苯、間二甲苯或?qū)Χ妆?、鹵化烴(例如二氯甲烷或三氯甲烷)或上述溶劑的混合物中進(jìn)行。該反應(yīng)所用的優(yōu)選溶劑是上述的鹵化烴；最優(yōu)選的溶劑是二氯甲烷。該反應(yīng)在-20℃-該反應(yīng)混合物的沸騰溫度的反應(yīng)溫度下、優(yōu)選的-10℃-60℃的反應(yīng)溫度下、最優(yōu)選在0℃-60℃下進(jìn)行。
在反應(yīng)流程1的步驟5中，使脫保護(hù)的通式VI的哌啶基脲衍生物與通式A-CHO的甲醛(商購(gòu)或按照來(lái)自關(guān)于有機(jī)化學(xué)的教科書中公知的方法合成，例如來(lái)自J.March(1992)，《高級(jí)有機(jī)化學(xué)反應(yīng)、機(jī)理和結(jié)構(gòu)》(″Advanced Organic ChemistryReactions，Mechanisms and Structure″)，第4版，John Wiley和Sons)反應(yīng)，其中A如對(duì)通式I化合物所定義，且隨后使用適宜的還原劑還原，得到通式I-a的1-取代的哌啶基脲。用于該反應(yīng)的適宜還原劑在本領(lǐng)域中是公知的，例如是氫化鋁鋰、硼氫化鈉、氰基硼氫化鈉或二異丁基氫化鋁，優(yōu)選三乙酰氧基硼氫化鈉。該反應(yīng)在惰性有機(jī)溶劑、諸如醚(例如四氫呋喃、乙醚、二丁醚或二噁烷)、鹵化烴(例如二氯甲烷或三氯甲烷)、烴(例如環(huán)己烷、甲基環(huán)己烷、萘烷、苯、甲苯、鄰二甲苯、間二甲苯或?qū)Χ妆?或上述溶劑的混合物、優(yōu)選在二氯甲烷中進(jìn)行，反應(yīng)溫度在0℃-該反應(yīng)混合物的沸騰溫度、優(yōu)選在環(huán)境溫度下。
該反應(yīng)還可以在有適宜催化劑(例如鈀催化劑，諸如鈀/活性炭)存在情況下在氫氣中進(jìn)行。該反應(yīng)在有機(jī)溶劑中、優(yōu)選在環(huán)境溫度下進(jìn)行。
另一方面，可以預(yù)先形成亞胺，隨后使用諸如三乙酰氧基硼氫化鈉這樣的還原劑或在有如上所述的適宜催化劑存在的情況下在氫氣中還原所形成的亞胺。
進(jìn)行反應(yīng)流程1的步驟5的可選的方法是使通式VI脫保護(hù)的哌啶基脲與通式A-CH2Hal的鹵代化合物反應(yīng)，其中A如對(duì)通式I化合物所定義且Hal是氯、溴或碘，優(yōu)選氯，從而得到通式I-a的1-取代的哌啶基脲。通式A-CH2Hal的化合物是商購(gòu)的或可以按照本領(lǐng)域中公知的方法、例如通過(guò)使用例如亞硫酰氯將醇轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的氯化物，或按照來(lái)自關(guān)于有機(jī)化學(xué)的教科書中公知的其它方法、例如來(lái)自J.March(1992)，《高級(jí)有機(jī)化學(xué)反應(yīng)、機(jī)理和結(jié)構(gòu)》(″Advanced Organic ChemistryReactions，Mechanisms and Strcture″)，第4版，John Wiley和Sons的方法來(lái)合成。該反應(yīng)任選在有適宜堿和適宜溶劑存在的情況下進(jìn)行。適宜的堿例如有碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸鎂、碳酸鈣、氫氧化鉀、氫氧化鈉、氫氧化鎂、氫氧化鈣或N(C1-4-烷基)3，其中不同或相同的C1-4-烷基與N-原子連接。上述胺類的實(shí)例是N(CH3)3、N(C2H5)3、N(異C3H7)3且優(yōu)選N(C2H5)(異C3H7)2。該反應(yīng)在適宜惰性有機(jī)溶劑、諸如醚(例如四氫呋喃、乙醚、二丁醚或二噁烷)、鹵化烴(例如二氯甲烷或三氯甲烷)、烴(例如環(huán)己烷、甲基環(huán)己烷、萘烷、苯、甲苯、鄰二甲苯、間二甲苯或?qū)Χ妆?或上述溶劑的混合物、優(yōu)選在二氯甲烷中進(jìn)行，反應(yīng)溫度在0℃-該反應(yīng)混合物的沸騰溫度、優(yōu)選在環(huán)境溫度下。
反應(yīng)流程2
其中R1、R2、R3、X和A如對(duì)通式I化合物所定義。
按照本發(fā)明，通式I-a化合物的制備方法包括下列步驟，其中通式I-a的結(jié)構(gòu)式如下 使通式X的化合物與下列化合物反應(yīng)，其中通式X的結(jié)構(gòu)式如下 a)通式X＝CCl2的光氣或硫光氣，從而得到通式XI的化合物
隨后使通式XI的化合物與HNR2R3反應(yīng)；或b)通式XXIV的化合物 并進(jìn)一步使得到的通式I-b的化合物與R3-Hal反應(yīng)，其中通式I-b的結(jié)構(gòu)式如下 其中R1、R2、R3、A和X如對(duì)通式I化合物所定義，且Hal是氯或溴。
該反應(yīng)代表反應(yīng)流程2中的步驟4和5或反應(yīng)流程7中的步驟1且在下面詳細(xì)描述。
在反應(yīng)流程2中，按照與對(duì)反應(yīng)流程1步驟5中所述相同的方式進(jìn)行步驟1，即通式VII的保護(hù)哌啶酮(商購(gòu))與通式A-CHO的甲醛反應(yīng)，其中A如對(duì)通式I化合物所定義，且隨后用適宜的還原劑還原而得到通式VIII的1-取代的哌啶衍生物。通式A-CHO的化合物是商購(gòu)的，或可以按照關(guān)于有機(jī)化學(xué)的教科書中公知的方法合成，例如來(lái)自J.March(1992)，《高級(jí)有機(jī)化學(xué)反應(yīng)、機(jī)理和結(jié)構(gòu)》(″Advanced Organic ChemistryReactions，Mechanisms and Structure″)，第4版，John Wiley和Sons)的其它公知方法合成。
在反應(yīng)流程2的步驟1中，使通式VII的保護(hù)的哌啶基衍生物與通式A-CHO的甲醛反應(yīng)，其中A如對(duì)通式I化合物所定義(商購(gòu)的或可以按照關(guān)于有機(jī)化學(xué)的教科書中公知的方法合成，例如來(lái)自J.March(1992)，《高級(jí)有機(jī)化學(xué)反應(yīng)、機(jī)理和結(jié)構(gòu)》(″Advanced Organic ChemistryReactions，Mechanisms and Structure″)，第4版，John Wiley和Sons)的其它公知方法合成)，且隨后用適宜的還原劑還原而得到通式VIII的取代哌啶基衍生物。用于該反應(yīng)的適宜還原劑在本領(lǐng)域中是公知的，例如是氫化鋁鋰、硼氫化鈉、氰基硼氫化鈉或二異丁基氫化鋁，優(yōu)選三乙酰氧基硼氫化鈉。該反應(yīng)在惰性有機(jī)溶劑、諸如醚(例如四氫呋喃、乙醚、二丁醚或二噁烷)、鹵化烴(例如二氯甲烷或三氯甲烷)、烴(例如環(huán)己烷、甲基環(huán)己烷、萘烷、苯、甲苯、鄰二甲苯、間二甲苯或?qū)Χ妆?或上述溶劑的混合物、優(yōu)選在二氯甲烷中進(jìn)行，反應(yīng)溫度在0℃-該反應(yīng)混合物的沸騰溫度、最優(yōu)選在環(huán)境溫度下。
該反應(yīng)還可以在有適宜催化劑(例如鈀催化劑，諸如鈀/活性炭)存在情況下在氫氣中進(jìn)行。該反應(yīng)在有機(jī)溶劑中、優(yōu)選在環(huán)境溫度下進(jìn)行。
備選地，可以預(yù)先形成亞胺，且隨后使用諸如三乙酰氧基硼氫化鈉這樣的還原劑，或在適宜催化劑存在的情況下在氫氣中，或在上述鈀催化劑存在下在諸如甲酸銨或環(huán)己二烯這樣的轉(zhuǎn)移氫化條件下還原所形成的亞胺。
進(jìn)行反應(yīng)流程2的步驟1的可選的方法是使通式VII的保護(hù)哌啶基衍生物與通式A-CH2Hal的鹵代化合物反應(yīng)，其中A如對(duì)通式I化合物所定義，且Hal是氯、溴或碘，優(yōu)選氯，從而得到通式VIII的1-取代的哌啶基。通式A-CH2Hal的化合物是商購(gòu)的或可以按照本領(lǐng)域中公知的方法，例如通過(guò)使用例如亞硫酰氯將醇轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的氯化物或按照來(lái)自關(guān)于有機(jī)化學(xué)的教科書中公知的其它方法、例如來(lái)自J.March(1992)，《高級(jí)有機(jī)化學(xué)反應(yīng)、機(jī)理和結(jié)構(gòu)》(″Advanced Organic ChemistryReactions，Mechanisms and Structure″)，第4版，John Wiley和Sons的方法來(lái)合成。該反應(yīng)任選在有適宜堿和適宜溶劑存在的情況下進(jìn)行。適宜的堿例如有碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸鎂、碳酸鈣、氫氧化鉀、氫氧化鈉、氫氧化鎂、氫氧化鈣或N(C1-4-烷基)3，其中不同或相同的C1-4-烷基與N-原子連接。上述胺類的實(shí)例是N(CH3)3、N(C2H5)3或N(異C3H7)3。該反應(yīng)在適宜惰性有機(jī)溶劑、諸如醚(例如四氫呋喃、乙醚、二丁醚或二噁烷)、鹵化烴(例如二氯甲烷或三氯甲烷)、烴(例如環(huán)己烷、甲基環(huán)己烷、萘烷、苯、甲苯、鄰二甲苯、間二甲苯或?qū)Χ妆?或上述溶劑的混合物、優(yōu)選在二氯甲烷中進(jìn)行，反應(yīng)溫度在0℃-該反應(yīng)混合物的沸騰溫度、優(yōu)選在環(huán)境溫度下。
在反應(yīng)流程2的步驟2中，在有適宜酸存在的情況下使通式VIII化合物的保護(hù)的酮官能基脫保護(hù)而得到通式IX的1-取代的-哌啶-4-酮。用于該脫保護(hù)反應(yīng)的適宜酸是無(wú)機(jī)酸、對(duì)甲苯磺酸和路易斯酸，例如在《有機(jī)合成中的保護(hù)基》(′Protecting，oups in organic synthesis′)第3版T.W.Greene，P.G.M.Wuts；Wiley-Interscience，New York 1999中所述。適宜酸的實(shí)例是甲苯磺酸吡啶鎓、乙酸、高氯酸、溴二甲基硼烷、三甲代甲硅烷基碘、氯化鈦(IV)、2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌、氯化釤(III)、碘化鈉/氯化銫(III))，優(yōu)選無(wú)機(jī)酸，最優(yōu)選鹽酸。該反應(yīng)在水或惰性有機(jī)溶劑中進(jìn)行，所述的惰性有機(jī)溶劑諸如有醚(例如四氫呋喃、乙醚、二丁醚或二噁烷)、鹵化烴(例如二氯甲烷或三氯甲烷)、烴(例如環(huán)己烷、甲基環(huán)己烷、萘烷、苯、甲苯、鄰二甲苯、間二甲苯或?qū)Χ妆?、醇(例如甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、辛醇或環(huán)己醇)、極性非質(zhì)子溶劑(例如二甲亞砜、N，N-二甲基乙酰胺或N，N-二甲基甲酰胺)或上述有機(jī)溶劑的混合物。反應(yīng)溫度優(yōu)選在-20℃-該反應(yīng)混合物的沸騰溫度、優(yōu)選在50℃-150℃且最優(yōu)選在80℃-120℃。
在反應(yīng)流程2的步驟3中，按照與對(duì)反應(yīng)流程1第一步中所述相同的方式進(jìn)行該反應(yīng)，即在有適宜還原劑和適宜酸存在的情況下使通式IX的1-取代的-哌啶酮與通式R1NH2的胺反應(yīng)，其中R1如對(duì)通式I化合物所定義，從而得到通式X的氨基哌啶衍生物。通式R1NH2的胺類是商購(gòu)的或可以按照關(guān)于有機(jī)化學(xué)的教科書中公知的方法合成，例如來(lái)自J.March(1992)，《高級(jí)有機(jī)化學(xué)反應(yīng)、機(jī)理和結(jié)構(gòu)》(″Advanced Organic ChemistryReactions，Mechanisms and Structure″)，第4版，John Wiley和Sons)的公知方法合成。另一方面，正如反應(yīng)流程1的步驟5中所述，可以預(yù)先形成亞胺，且隨后使用諸如三乙酰氧基硼氫化鈉這樣的還原劑，或在有如上所述的適宜催化劑存在的情況下在氫氣中還原所形成的亞胺。
在反應(yīng)流程2的步驟4中，例如如Tsai等在《生物有機(jī)藥物化學(xué)》(Biorg Med Chem)，7，29-38(1999)中所述將通式X的氨基哌啶衍生物轉(zhuǎn)化成通式XI的相應(yīng)哌啶氨基甲?；妊苌?。該反應(yīng)如反應(yīng)流程1中的步驟2所述進(jìn)行。
在反應(yīng)流程2的步驟5中，使通式XI的哌啶氨基甲?；扰cHNR2R3反應(yīng)，其中R2和R3如對(duì)通式I化合物所述，從而得到通式I-a的哌啶化合物。該反應(yīng)如對(duì)反應(yīng)流程1中步驟3所述進(jìn)行。任選地按照反應(yīng)流程7(通過(guò)異氰酸酯和硫代異氰酸酯衍生物的合成)中所述反應(yīng)條件，用該反應(yīng)流程的步驟4.1替代反應(yīng)流程2的步驟4和5。用于該反應(yīng)的優(yōu)選溶劑是二氯甲烷，該反應(yīng)優(yōu)選在環(huán)境溫度下進(jìn)行。另一方面，可以通過(guò)使衍生物III與適當(dāng)活化的氨基甲酸酯反應(yīng)(步驟4.2)，或通過(guò)將衍生物III轉(zhuǎn)化成活化的氨基甲酸酯，并使其與適宜的胺反應(yīng)(步驟4.3)而得到衍生物I-a。該反應(yīng)如文獻(xiàn)中所述、例如按照下列文獻(xiàn)中所述進(jìn)行Lagu等，《藥物化學(xué)雜志》(J Med Chem)，1999，42，4794-803；Rodriguez等，《藥物化學(xué)雜志》(J Med Chem)，27，1222-1225，(1984)；Sen等.，IzvAkad Nauk SSSR，SerKhim，3，548-51，(1993)；Corriu等，《有機(jī)金屬化學(xué)雜志》《J OrganometChem》，1991，419，9-26；Takatari等，《藥物化學(xué)雜志》(J Med Chem)，32，56-64，(1989)。備選地，可以通過(guò)使按照法國(guó)專利FR2234293制備的適宜的氨基甲?；扰c通式X的化合物反應(yīng)(步驟4.4)而得到通式Ib的化合物。
反應(yīng)流程3 其中R5如對(duì)通式I化合物所述。
在反應(yīng)流程3中，步驟1是通式XII的腈衍生物(商購(gòu)或按照有關(guān)有機(jī)化學(xué)的教科書中公知的方法、例如J.March(1992)，《高級(jí)有機(jī)化學(xué)反應(yīng)、機(jī)理和結(jié)構(gòu)》(″Advanced Organic ChemistryReactions，Mechanismsand Structure″)，第4版，John Wiley和Sons中的方法合成)與羥基胺鹽酸鹽和適宜堿的反應(yīng)，從而得到例如Judkins等在《合成通訊》(Syn Com)，26，4351-67，(1996)中所述的通式XIII的偕胺肟。用于該反應(yīng)的適宜堿是碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鉀、碳酸氫鈉、碳酸鎂、碳酸鈣、氫氧化鉀、氫氧化鈉、氫氧化鎂、氫氧化鈣和醇鹽，優(yōu)選碳酸鈉且最優(yōu)選叔丁醇鉀。該反應(yīng)易于在水或有機(jī)溶劑中進(jìn)行，所述的有機(jī)溶劑諸如有醚(例如四氫呋喃、乙醚、二丁醚或二噁烷)、鹵化烴(例如二氯甲烷或三氯甲烷)、烴(例如環(huán)己烷、甲基環(huán)己烷、萘烷、苯、甲苯、鄰二甲苯、間二甲苯或?qū)Χ妆?、醇(例如甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、辛醇或環(huán)己醇)、極性非質(zhì)子溶劑(例如二甲亞砜、N，N-二甲基乙酰胺或N，N-二甲基甲酰胺)或上述有機(jī)溶劑的混合物，優(yōu)選上述醇類且最優(yōu)選甲醇或乙醇。反應(yīng)溫度優(yōu)選在-20℃-該反應(yīng)混合物的沸騰溫度、優(yōu)選在30℃-150℃且最優(yōu)選在50℃-130℃。
在反應(yīng)流程3的步驟2中，例如如Judkins等在《合成通訊》(Syn Com)，26，4351-67，(1996)中所述將通式XIII的偕胺肟轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的通式XIV乙酸脒。將偕胺肟溶于醇溶劑或羧酸、優(yōu)選乙酸，并使之與乙酐或任選的羧酸在氫氣氛下、例如鈀催化劑(例如鈀/活性炭)存在的還原條件下、或在例如甲酸銨或環(huán)己二烯和鈀催化劑(例如鈀/活性炭)或其它本領(lǐng)域中公知的還原劑這樣的轉(zhuǎn)移氫化條件下反應(yīng)。例如使用氯化錫(II)和氯化氫這樣的不同反應(yīng)條件產(chǎn)生相應(yīng)的鹽酸脒。另一方面，可以通過(guò)例如如J.March(1992)，《高級(jí)有機(jī)化學(xué)反應(yīng)、機(jī)理和結(jié)構(gòu)》(″Advanced Organic ChemistryReactions，Mechanisms and Structure″)，第4版，John Wiley和Sons中還原相應(yīng)的硝基和亞硝基化合物來(lái)制備通式XIV的脒類。該反應(yīng)優(yōu)選在-20℃-該反應(yīng)混合物的沸騰溫度的反應(yīng)溫度下、優(yōu)選在0℃-70℃且最優(yōu)選在環(huán)境溫度下進(jìn)行。
反應(yīng)流程4 其中R5如對(duì)通式I化合物所定義。
在反應(yīng)流程4中，使通式XII的腈衍生物(商購(gòu)或按照有關(guān)有機(jī)化學(xué)的教科書中公知的方法、例如J.March(1992)，《高級(jí)有機(jī)化學(xué)反應(yīng)、機(jī)理和結(jié)構(gòu)》(″Advanced Organic ChemistryReactions，Mechanisms andStructure″)，第4版，John Wiley和Sons中的方法合成)在有例如Moss等在JACS，107，2743-8，(1985)中所述這樣的適宜堿存在的情況下與氯化銨反應(yīng)而得到通式XV的鹽酸脒。用于該反應(yīng)的適宜堿是醇鹽，優(yōu)選甲醇鹽，最優(yōu)選甲醇鈉。該反應(yīng)易于在惰性有機(jī)溶劑中進(jìn)行，諸如鹵化烴(例如二氯甲烷或三氯甲烷)、烴(例如環(huán)己烷、甲基環(huán)己烷、萘烷、苯、甲苯、鄰二甲苯、間二甲苯或?qū)Χ妆?、醇類(例如甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、辛醇或環(huán)己醇)或上述惰性有機(jī)溶劑的混合物，優(yōu)選上述醇類，且最優(yōu)選甲醇。反應(yīng)溫度優(yōu)選在-20℃-該反應(yīng)混合物的沸騰溫度、優(yōu)選在0℃-70℃且最優(yōu)選環(huán)境溫度。
反應(yīng)流程5 其中R5如對(duì)通式I化合物所定義，且R4是氫、C1-12-烷基、取代的C1-4-烷基、C3-8-環(huán)烷基、C1-4-烷氧基、芳基、取代的芳基、雜環(huán)基或取代的雜環(huán)基，其中取代的芳基和取代的雜環(huán)基指的是被下列基團(tuán)取代的芳基和雜環(huán)基C1-4-烷氧基、鹵素、CN、NO2、COR、CO2R、CONRR′、NRR′、NHCOR、SO2NRR′、SO2R、C1-4-烷基或被1-3個(gè)鹵素取代的C1-4-烷基；或取代的雜環(huán)基被1-4個(gè)取代基取代，這些取代基選自C1-4-烷氧基、鹵素、CN、NO2、COR、CO2R、CONRR′、NRR′、NHCOR、SO2NRR′、SO2R、C1-4-烷基或被1-3個(gè)鹵素取代的C1-4-烷基。
在反應(yīng)流程5中，步驟1是通式XV的鹽酸脒或通式XIV的乙酸脒與通式XVI的二酮衍生物(商購(gòu)或按照有關(guān)有機(jī)化學(xué)的教科書中公知的方法、例如J.March(1992)，《高級(jí)有機(jī)化學(xué)反應(yīng)、機(jī)理和結(jié)構(gòu)》(″AdvancedOrganic ChenistryReactions，Mechanisms and Structure″)，第4版，JohnWiley和Sons中的方法合成)在有適宜堿存在的情況下的反應(yīng)，隨后與適宜酸的反應(yīng)，從而得到文獻(xiàn)中、例如下列文獻(xiàn)中所述的通式XVII的取代咪唑化合物美國(guó)專利US 4,126,444或McNab等的(JCS.Perkin Trans)1，15，2203-2210，(1993)。該反應(yīng)首先宜于在-20℃-50℃、優(yōu)選0℃的反應(yīng)溫度下，且隨后(就酸性反應(yīng)而言)在50℃-該反應(yīng)混合物的沸騰溫度的反應(yīng)溫度下、優(yōu)選在該反應(yīng)混合物的沸騰溫度下進(jìn)行。用于該反應(yīng)的適宜堿是碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鉀、碳酸氫鈉、碳酸鎂、碳酸鈣、碳酸銫、氫氧化鉀、氫氧化鈉、氫氧化鎂、氫氧化鈣、優(yōu)選氫氧化鈉。用于隨后反應(yīng)的適宜酸是無(wú)機(jī)酸(例如鹽酸、硫酸和高氯酸)、羧酸(例如乙酸)和對(duì)甲苯磺酸、優(yōu)選鹽酸。此外，該反應(yīng)在水或諸如醇(例如甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、辛醇或環(huán)己醇)這樣的有機(jī)溶劑、極性非質(zhì)子溶劑(例如二甲亞砜、N，N-二甲基乙酰胺或N，N-二甲基甲酰胺)、水或上述有機(jī)溶劑的混合物、優(yōu)選水中進(jìn)行。
在反應(yīng)流程5的步驟2.1中，用適宜的氧化劑氧化通式XVII的取代咪唑化合物上的羥基-甲基，得到通式XVIII的相應(yīng)醛咪唑化合物。該反應(yīng)按照將芐醇氧化成相應(yīng)的芐醛、例如Swern(草酰氯和二甲亞砜)、Dess-Martin periodinane、過(guò)鐐酸四丙銨(tetrapropyl ammoniumperruthernate)或氯鉻酸吡啶鎓這樣的任意公知方法進(jìn)行。方便地使用二氧化鎂作為氧化劑在非氧化性有機(jī)溶劑中進(jìn)行該反應(yīng)，所述的非氧化性有機(jī)溶劑例如有醚(例如四氫呋喃、乙醚、二丁醚或二噁烷)、鹵化烴(例如二氯甲烷或三氯甲烷)、烴(例如環(huán)己烷、甲基環(huán)己烷、萘烷、苯、甲苯、鄰二甲苯、間二甲苯或?qū)Χ妆?或上述有機(jī)溶劑的混合物，優(yōu)選1，4-二噁烷。反應(yīng)溫度優(yōu)選在-78℃-該反應(yīng)混合物的沸騰溫度、優(yōu)選在50℃-140℃且最優(yōu)選在60℃-120℃。
在反應(yīng)流程5的步驟2.2中，用適宜氯化劑處理通式XVII的羥基甲基-取代的咪唑化合物，得到相應(yīng)的通式IXX的氯甲基-取代的咪唑化合物。按照將羥基甲基轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的氯甲基的已知方法、例如通過(guò)用諸如草酰氯、三氯化磷、五氯化磷和三苯膦/四氯化碳、優(yōu)選亞硫酰氯這樣的氯化劑處理來(lái)進(jìn)行該反應(yīng)。該反應(yīng)任選在惰性有機(jī)溶劑、諸如醚(例如四氫呋喃、乙醚、二丁醚或二噁烷)、鹵化烴(例如二氯甲烷或三氯甲烷)、烴(例如環(huán)己烷、甲基環(huán)己烷、萘烷、苯、甲苯、鄰二甲苯、間二甲苯或?qū)Χ妆?或上述有機(jī)溶劑的混合物中進(jìn)行、優(yōu)選在不添加溶劑的條件下進(jìn)行。反應(yīng)溫度優(yōu)選在78℃-該反應(yīng)混合物的沸騰溫度、優(yōu)選在50℃-140℃且最優(yōu)選在60℃-120℃。
反應(yīng)流程6 其中R5如通式I化合物所定義。
在反應(yīng)流程6中，步驟1是通式XV的鹽酸脒或通式XIV的乙酸脒與通式XX的1，3-二羥基丙酮二聚體的反應(yīng)，從而得到例如Thurkauf的等在《藥物化學(xué)雜志》(J Med Chem)，38，2251-2255，(1995)中所述的通式XXI的咪唑化合物。該反應(yīng)在有液體氨或氨溶液、優(yōu)選0.880氨溶液的情況下，在-80℃-該反應(yīng)混合物的沸騰溫度、優(yōu)選在70℃-90℃且最優(yōu)選在80℃下進(jìn)行。
在反應(yīng)流程6的步驟2.1中，用適宜的氧化劑氧化通式XXI的取代咪唑化合物上的羥基-甲基而得到通式XXII的相應(yīng)醛咪唑化合物。該反應(yīng)如對(duì)反應(yīng)流程5的步驟2.1所述進(jìn)行。
在反應(yīng)流程6的步驟2.2中，通過(guò)用適宜氯化劑處理而將通式XXI的取代咪唑化合物上的羥基甲基轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的氯甲基，從而得到相應(yīng)的通式XXIII的氯甲基-咪唑化合物。該反應(yīng)如對(duì)反應(yīng)流程5的步驟2.2所述進(jìn)行。
反應(yīng)流程7 其中R1、R2和X如對(duì)通式I化合物所定義。
在反應(yīng)流程7中，使通式III的氨基哌啶衍生物與通式XXIV的異硫氰酸酯或異氰酸酯(商購(gòu)或按照有關(guān)有機(jī)化學(xué)的教科書中公知的方法、例如J.March(1992)，《高級(jí)有機(jī)化學(xué)反應(yīng)、機(jī)理和結(jié)構(gòu)》(″Advanced OrganicChemistryReactions，Mechanisms and Structure″)，第4版，John Wiley和Sons中的方法合成)反應(yīng)而得到通式XXV的哌啶基硫脲或哌啶基脲衍生物。用于該反應(yīng)的適宜溶劑是有機(jī)溶劑，諸如醚類(例如四氫呋喃、乙醚、二丁醚或二噁烷)、鹵化烴(例如二氯甲烷或三氯甲烷)、烴(例如環(huán)己烷、甲基環(huán)己烷、萘烷、苯、甲苯、鄰二甲苯、間二甲苯或?qū)Χ妆?、醇類(例如甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、辛醇或環(huán)己醇)或上述有機(jī)溶劑的混合物，優(yōu)選二氯甲烷或甲苯與乙醇的混合物。該反應(yīng)在在-20℃-該反應(yīng)混合物的沸騰溫度、優(yōu)選在0℃-110℃，且對(duì)二氯甲烷而言最優(yōu)選在環(huán)境溫度下而對(duì)甲苯/乙醇混合物而言最優(yōu)選在60℃-100℃下進(jìn)行。
用于合成通式XXV的哌啶基硫脲或哌啶基脲衍生物的可選方法是通式III的氨基哌啶衍生物與適當(dāng)活化的硫代氨基甲酸酯或氨基甲酸酯的反應(yīng)。
可以任選地按照本領(lǐng)域中公知的方法、例如霍夫曼-烷基化使通式XXV的哌啶基硫脲或哌啶基脲衍生物上的NHR2-官能基與R3-Hal反應(yīng)，其中R3如對(duì)通式I化合物所定義，且Hal是氯或溴，從而得到通式V的哌啶化合物。已知該反應(yīng)來(lái)自有機(jī)化學(xué)的教科書，例如J.March(1992)的《高級(jí)有機(jī)化學(xué)反應(yīng)、機(jī)理和結(jié)構(gòu)》(″Advanced Organic ChemistryReactions，Mechanisms and Structure″)第4版，John Wiley和Sons。
隨后如對(duì)反應(yīng)流程1步驟4中所述使通式XXV的哌啶基硫脲或哌啶基脲衍生物脫保護(hù)。
反應(yīng)流程8 其中R1、R2、R3和X如對(duì)通式I化合物所定義，且R5是氫、C1-12-烷基、取代的C1-4-烷基、C3-8-環(huán)烷基、芳基、取代的芳基雜環(huán)基或取代的雜環(huán)基，其中取代的C1-4-烷基指的是被1-3個(gè)選自芳基、雜環(huán)基、取代的芳基和取代的雜環(huán)基的取代基取代的烷基；其中取代的芳基和取代的雜環(huán)基指的是被下列基團(tuán)取代的芳基和雜環(huán)基C1-4-烷氧基、鹵素、CN、NO2、COR、CO2R、CONRR′、NRR′、NHCOR、SO2NRR′、SO2R、C1-4-烷基或被1-3個(gè)鹵素取代的C1-4-烷基；且其中取代的芳基被1-5個(gè)取代基取代，這些取代基選自C1-4-烷氧基、鹵素、CN、NO2、COR、CO2R、CONRR′、NRR′、NHCOR、SO2NRR′、SO2R、C1-4-烷基和被1-3個(gè)鹵素取代的C1-4-烷基；且其中Hal是氟、氯、溴或碘。
在反應(yīng)流程8中，步驟1是通式XXVI的取代咪唑衍生物與通式XXVII的氯化物衍生物在適宜溶劑中的反應(yīng)、隨后與適宜堿反應(yīng)，從而得到通式XXVIII的取代咪唑基苯基甲酮衍生物，例如在Bastiaansen等的《合成》(Synthesis)，675-6，(1978)中所述。通式XXVI的取代咪唑衍生物與通式XXVII的氯化物衍生物的反應(yīng)在諸如氮?dú)饣驓鍤膺@樣的惰性氣體中和有諸如吡啶或叔胺(例如三甲胺、三乙胺和三丙胺)這樣的堿存在的情況下進(jìn)行。可以任選地使用惰性有機(jī)溶劑，諸如鹵化烴(例如二氯甲烷或三氯甲烷)、烴(例如環(huán)己烷、甲基環(huán)己烷、萘烷、苯、甲苯、鄰二甲苯、間二甲苯或?qū)Χ妆?或上述有機(jī)溶劑的混合物。優(yōu)選使用吡啶與三乙胺的混合物作為溶劑進(jìn)行該反應(yīng)。該反應(yīng)的部分方便地在-20℃-70℃的反應(yīng)溫度下、優(yōu)選在環(huán)境溫度下進(jìn)行。用于該反應(yīng)第二部分的適宜堿是碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鉀、碳酸氫鈉、碳酸鎂、碳酸鈣、碳酸銫、氫氧化鉀、氫氧化鈉、氫氧化鎂、氫氧化鈣、優(yōu)選氫氧化鈉。該反應(yīng)的部分在50℃-該反應(yīng)混合物的沸騰溫度、優(yōu)選在該反應(yīng)混合物的沸騰溫度的反應(yīng)溫度下進(jìn)行。
該反應(yīng)可以如上所述進(jìn)行，或按照Gompper等在Chem Ber，，92，550(1959)或Hlasta等在《生物有機(jī)藥物化學(xué)通訊》(Bioorg Med Chem Lett)，7，89-94，(1997)中所述進(jìn)行。
在反應(yīng)流程8的步驟2中，使通式XXVIII的取代咪唑基衍生物與甲醛或低聚甲醛在有適宜堿存在的情況下反應(yīng)，得到通式XXIX的相應(yīng)取代吡唑基甲醇化合物，例如在Watson等的《合成通訊》(Syn Com)，22，2971-7，(1992)中所述。用于該反應(yīng)的適宜堿是碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鉀、碳酸氫鈉、碳酸鎂、碳酸鈣、碳酸銫、氫氧化鉀、氫氧化鈉、氫氧化鎂、氫氧化鈣、優(yōu)選氫氧化鈉。該反應(yīng)優(yōu)選在-20℃與該反應(yīng)混合物的沸騰溫度下、優(yōu)選在0℃-100℃且最優(yōu)選在30℃-70℃的反應(yīng)溫度下進(jìn)行。此外，該反應(yīng)在水或有機(jī)溶劑中進(jìn)行，所述的有機(jī)溶劑諸如有醚(例如四氫呋喃、乙醚、二丁醚或二噁烷)、鹵化烴(例如二氯甲烷或三氯甲烷)、烴(例如環(huán)己烷、甲基環(huán)己烷、萘烷、苯、甲苯、鄰二甲苯、間二甲苯或?qū)Χ妆?、吡啶、醇(例如甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、辛醇或環(huán)己醇)或上述有機(jī)溶劑的混合物，優(yōu)選水和乙醇。
在反應(yīng)流程8的步驟3中，用適宜的氧化劑氧化通式XXIX的取代咪唑甲醇化合物，得到通式XXX的相應(yīng)咪唑醛化合物。該反應(yīng)如對(duì)反應(yīng)流程5的步驟2.1所述進(jìn)行。
在反應(yīng)流程8的步驟4中，使通式XXX的咪唑醛化合物與通式VI的吡啶衍生物(如反應(yīng)流程1所述合成或通過(guò)使來(lái)自反應(yīng)流程7的化合物XXV脫保護(hù))反應(yīng)，得到通式1-c的哌啶基脲。該反應(yīng)如對(duì)反應(yīng)流程1中的步驟5中所述進(jìn)行。
如果通式I-c化合物上的R5是任選取代的苯基羰基，那么例如可以如Ooi & Suschitzy，《化學(xué)協(xié)會(huì)雜志》(J Chem Soc)，2871(1982)中所述用適宜的還原劑將所述的羰基還原成相應(yīng)的苯基羥基甲基。適宜的還原劑是硼氫化鈉、氫化鋁鋰、二-異丁基氫化鋁、鋁烷(按照本領(lǐng)域中公知的方法在原位制備)或本領(lǐng)域中公知的其它氫化物還原試劑，優(yōu)選硼氫化鈉。該反應(yīng)在-78℃-該反應(yīng)混合物的沸騰溫度、優(yōu)選在0℃-70℃且最優(yōu)選在環(huán)境溫度的反應(yīng)溫度下進(jìn)行。此外，該反應(yīng)在有機(jī)溶劑中進(jìn)行，諸如醚(例如四氫呋喃、乙醚、二丁醚或二噁烷)、鹵化烴(例如二氯甲烷或三氯甲烷)、烴(例如環(huán)己烷、甲基環(huán)己烷、萘烷、苯、甲苯、鄰二甲苯、間二甲苯或?qū)Χ妆?、吡啶、醇(例如甲醇、乙醇、異丙醇、丁醇、辛醇或環(huán)己醇)、極性非質(zhì)子溶劑(例如二甲亞砜、N，N-二甲基乙酰胺或N，N-二甲基甲酰胺)或上述有機(jī)溶劑的混合物，優(yōu)選異丙醇。
反應(yīng)流程9 其中R5是C1-12-烷基、取代的C1-4-烷基、C3-8-環(huán)烷基、芳基、取代的芳基、雜環(huán)基或取代的雜環(huán)基，其中取代的C1-4-烷基指的是被1-3個(gè)選自芳基、雜環(huán)基、取代的芳基和取代的雜環(huán)基的取代基取代的烷基；其中取代的芳基和取代的雜環(huán)基指的是被下列基團(tuán)取代的芳基和雜環(huán)基C1-4-烷氧基、鹵素、CN、NO2、COR、CO2R、CONRR′、NRR′、NHCOR、SO2NRR′、SO2R、C1-4-烷基或被1-3個(gè)鹵素取代的C1-4-烷基；且其中取代的芳基指的是被1-5的取代基取代的芳基，這些取代基選自C1-4-烷氧基、鹵素、CN、NO2、COR、CO2R、CONRR′、NRR′、NHCOR、SO2NRR′、SO2R、C1-4-烷基或被1-3個(gè)鹵素取代的C1-4-烷基；且其中取代的雜環(huán)基指的是被1-4個(gè)取代基取代的雜環(huán)基，這些取代基選自C1-4-烷氧基、鹵素、CN、NO2、COR、CO2R、CONRR′、NRR′、NHCOR、SO2NRR′、SO2R、C1-4-烷基或被1-3個(gè)鹵素取代的C1-4-烷基。
在反應(yīng)流程9中，步驟1是通式XXXI的外消旋酒石酸(商購(gòu))與濃硝酸、隨后與發(fā)煙硝酸和硫酸在10℃-60℃的反應(yīng)溫度下、優(yōu)選在20℃-50℃的反應(yīng)溫度下的反應(yīng)。隨后將該反應(yīng)混合物冷卻至-20℃-0℃、優(yōu)選-10℃的溫度而得到固體中間體，在pH為6-8、優(yōu)選7，并在氨溶液存在下使其與通式XXXII(商購(gòu)或按照本領(lǐng)域中公知的方法合成)的取代醛衍生物反應(yīng)，得到通式XXXIII的苯基-取代的咪唑衍生物。反應(yīng)溫度優(yōu)選在-20℃-20℃的范圍、更優(yōu)選在-10℃-10℃的范圍。這種類型的反應(yīng)由MacKinnon等在《四面體》(Tetrahedron)，54，9837-48，(1998)中描述。
在反應(yīng)流程9的步驟2中，使用低級(jí)醇、例如甲醇在有適宜無(wú)機(jī)酸存在的情況下酯化通式XXXIII的二羧酸衍生物，得到相應(yīng)的通式XXXIV的二酯。該酯化反應(yīng)按照來(lái)自關(guān)于有機(jī)化學(xué)的教科書中己知的方法、例如來(lái)自J.March(1992)的《高級(jí)有機(jī)化學(xué)反應(yīng)、機(jī)理和結(jié)構(gòu)》(″AdvancedOrganic ChemistryReactions，Mechanisms and Structure″)第4版，JohnWiley和Sons的方法來(lái)進(jìn)行。用于該酯化反應(yīng)的適宜酸是無(wú)機(jī)酸(例如鹽酸和硫酸)和對(duì)甲苯磺酸、優(yōu)選硫酸。該反應(yīng)在環(huán)境溫度-該反應(yīng)混合物的沸騰溫度、優(yōu)選在該反應(yīng)混合物的沸騰溫度的反應(yīng)溫度和任選的有機(jī)溶劑存在下進(jìn)行，所述的有機(jī)溶劑有諸如醚(例如四氫呋喃、乙醚、二丁醚或二噁烷)或烴(例如環(huán)己烷、甲基環(huán)己烷、萘烷、苯、甲苯、鄰二甲苯、間二甲苯或?qū)Χ妆?。
在反應(yīng)流程9的步驟3中，用適宜的還原劑處理通式XXXIV的二酯而得到相應(yīng)的通式XXXV的甲酰基咪唑化合物。用于該反應(yīng)的適宜還原劑在本領(lǐng)域中是公知的，例如有二異丁基氫化鋁。該反應(yīng)在有氫化鈉存在的情況下和諸如醚(例如四氫呋喃、乙醚、二丁醚或二噁烷)、烴(例如環(huán)己烷、甲基環(huán)己烷、萘烷、苯、甲苯、鄰二甲苯、間二甲苯或?qū)Χ妆?或鹵化芳香烴這樣的有機(jī)溶劑中進(jìn)行，反應(yīng)溫度在-78℃-該反應(yīng)混合物的沸騰溫度，優(yōu)選從50℃-該反應(yīng)混合物的沸騰溫度下開始(在添加氫化鈉后)，而就添加還原劑而言，優(yōu)選在-78℃-0℃。這種類型的反應(yīng)在本領(lǐng)域中是公知的，例如如WO 9119715中所述進(jìn)行。
反應(yīng)流程10 其中R1、R2、R3、R4、R5和X如對(duì)通式I化合物所定義，且其中R6是C1-12-烷基、取代的C1-4-烷基、C3-8-環(huán)烷基、COR、CO2R，其中取代的C1-4-烷基指的是被1-3個(gè)選自C3-8-環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、取代的芳基和取代的雜環(huán)基的取代基取代的烷基；其中取代的芳基和取代的雜環(huán)基指的是被下列基團(tuán)取代的芳基和雜環(huán)基C1-4-烷氧基、鹵素、CN、NO2、COR、CO2R、CONRR′、NRR′、NHCOR、SO2NRR′、SO2R、C1-4-烷基或被1-3個(gè)鹵素取代的C1-4-烷基；且其中取代的芳基被1-5個(gè)取代基取代，取代的雜環(huán)基被1-4的取代基取代，這些取代基選自C1-4-烷氧基、鹵素、CN、NO2、COR7、CO2R7、CONR7R8、NR7R8、NHCOR7、SO2NR7R8、SO2R7、C1-4-烷基或被1-3個(gè)鹵素取代的C1-4-烷基。
在反應(yīng)流程10中，步驟1是通式XVIII的咪唑化合物與R6-Hal在有適宜堿存在的情況下的反應(yīng)，其中R6如上所定義且Hal是Cl、Br、F或I(商購(gòu)或按照來(lái)自有關(guān)有機(jī)化學(xué)的教科書中已知的方法合成，例如來(lái)自J.March(1992)的《高級(jí)有機(jī)化學(xué)反應(yīng)、機(jī)理和結(jié)構(gòu)》(″Advanced OrganicChemistryReactions，Mechanisms and Structure″)第4版，John Wiley和Sons)，從而得到相應(yīng)的N-烷基化或芳基化咪唑的混合物。用于該反應(yīng)的適宜堿在本領(lǐng)域中是公知的且例如有叔胺類、碳酸鹽(例如碳酸鈉、碳酸鎂、碳酸鈣或碳酸鈰)、烷基鋰(例如甲基鋰或乙基鋰)、金屬氫化物(例如氫化鈉、氫化鋰或氫化鈣)，優(yōu)選氫化鈉。該反應(yīng)在惰性有機(jī)溶劑中進(jìn)行，所述的惰性有機(jī)溶劑諸如極性非質(zhì)子溶劑(例如二甲亞砜、N，N-二甲基乙酰胺或N，N-二甲基甲酰胺、醚(例如四氫呋喃、乙醚、二丁醚或二噁烷)、氯化烴(例如二氯甲烷或三氯甲烷)、烴(例如環(huán)己烷、甲基環(huán)己烷、萘烷、苯、甲苯、鄰二甲苯、間二甲苯或?qū)Χ妆?或上述溶劑的混合物，優(yōu)選二甲基甲酰胺。該反應(yīng)在-20℃-該反應(yīng)混合物的沸騰溫度的反應(yīng)溫度下、優(yōu)選在環(huán)境溫度下進(jìn)行。
在反應(yīng)流程10的步驟2中，使通式XXXVI-a和XXXVI-b的取代咪唑衍生物與通式VI的吡啶衍生物反應(yīng)，隨后用適宜的還原劑還原而得到通式I-da和I-db的取代的哌啶基衍生物。用于該反應(yīng)的適宜還原劑在本領(lǐng)域中是公知的，例如有氰基硼氫化鈉或二異丁基氫化鋁，優(yōu)選三乙酰氧基硼氫化鈉。該反應(yīng)在惰性有機(jī)溶劑中進(jìn)行，所述的惰性有機(jī)溶劑諸如有醚(例如四氫呋喃、乙醚、二丁醚或二噁烷)、鹵化烴(例如二氯甲烷或三氯甲烷)、烴(例如環(huán)己烷、甲基環(huán)己烷、萘烷、苯、甲苯、鄰二甲苯、間二甲苯或?qū)Χ妆?或上述溶劑的混合物，優(yōu)選二氯甲烷，反應(yīng)溫度在0℃-該反應(yīng)混合物的沸騰溫度的反應(yīng)溫度下、優(yōu)選在環(huán)境溫度下。
該反應(yīng)還可以在氫氣環(huán)境中和有適宜催化劑(例如鈀催化劑，諸如鈀/碳)存在的情況下進(jìn)行。該反應(yīng)在有機(jī)溶劑中、優(yōu)選在環(huán)境溫度下進(jìn)行。
備選地，可以預(yù)先形成亞胺，且隨后使用諸如三乙酰氧基硼氫化鈉這樣的還原劑或在如上所述的適宜催化劑存在下的氫氣環(huán)境中還原該亞胺。
反應(yīng)流程11 其中R1、R2、R3、R4和X如對(duì)通式I化合物所定義，Hal是氯、溴或碘。
在反應(yīng)流程11的步驟1中，在有適宜堿存在的情況下用氯、溴或碘、優(yōu)選碘處理通式I-e的咪唑衍生物(商購(gòu)或按照上文所述的方法合成)，得到相應(yīng)的通式I-f的碘-咪唑衍生物。用于該反應(yīng)的適宜堿在本領(lǐng)域中是公知的，例如有碳酸鹽(例如碳酸鈉、碳酸鎂、碳酸鉀或碳酸鈰)、碳酸氫鹽(例如碳酸氫鈉或碳酸氫鉀)、氫氧化物(例如氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈣或氫氧化鋇)，優(yōu)選氫氧化鈉。該反應(yīng)在惰性有機(jī)溶劑中進(jìn)行，所述的惰性有機(jī)溶劑例如有極性非質(zhì)子溶劑(例如二甲亞砜、N，N-二甲基乙酰胺或N，N-二甲基甲酰胺、醚(例如四氫呋喃、乙醚、二丁醚或二噁烷)、氯化烴(例如二氯甲烷或三氯甲烷)、烴(例如環(huán)己烷、甲基環(huán)己烷、萘烷、苯、甲苯、鄰二甲苯、間二甲苯或?qū)Χ妆?、醇(例如甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、辛醇或環(huán)己醇)或上述溶劑的混合物，優(yōu)選二氯甲烷與水的混合物。該反應(yīng)在-20℃-該反應(yīng)混合物的沸騰溫度的反應(yīng)溫度下、優(yōu)選在環(huán)境溫度下進(jìn)行。
下面的實(shí)施例解釋本發(fā)明在下面的實(shí)施例中，所用的縮寫具有下列含義min 分鐘h 小時(shí)d 天DMAW 120表示分別含有比例為120∶15∶3∶2的二氯甲烷、甲醇、乙酸和水的溶劑混合物。
DMAW 240表示分別含有比例為240∶24∶32∶21的二氯甲烷、甲醇、乙酸和水的溶劑混合物。
所有的溫度均按攝氏溫度計(jì)(℃)。
在電子轟擊條件下和使用200℃源溫度的THERMOQUEST MAT95 S上或在電霧化電離光譜條件下的THERMOQUEST SSQ 7000[溶劑0.085％TFA的90％乙腈/水溶液；流速10微升/min；毛細(xì)管250℃；噴霧電壓5KV；套氣80psi]或LC-MS系統(tǒng)(與質(zhì)譜聯(lián)合的液相色譜儀)THERMOQUEST TSQ 7000 ELECTROSPRAY或MICROMASSPLATFORM ELECTROSPRAY[溶劑0.1％TFA的水溶液或0.085％TEA的90％乙腈/水溶液或0.085％TFA的乙腈溶液]上記錄質(zhì)譜。就已知原料而言，它們中的某些可以商購(gòu)自商品供應(yīng)商。提供了商購(gòu)原料的目錄號(hào)。其它已知原料及其類似物可以按照本領(lǐng)域中眾所周知的方法制備。下面提供了商購(gòu)自供應(yīng)商的化合物的實(shí)例和其它化合物及其類似物合成的引用文獻(xiàn)按照本發(fā)明方法制備的化合物也屬于本發(fā)明的目的。
反應(yīng)流程1的實(shí)施例反應(yīng)流程1，步驟14-苯基氨基-哌啶-1-甲酸叔丁酯 用三乙酰氧基硼氫化鈉(Aldrich 31639，10.4g)、隨后用乙酸(2.1g)處理N-叔丁氧基羰基-4-哌啶酮(Lancaster 13361，7g)和苯胺(Aldrich 24228-4，3.3g)溶于二氯甲烷(200ml)所得到的溶液，并將該混合物在環(huán)境溫度下攪拌2h。加入1M氫氧化鈉水溶液(100ml)，隨后加入乙醚(200ml)，并將該混合物劇烈攪拌5min。分離有機(jī)相、用水(100ml)洗滌、隨后用鹽水(100ml)洗滌、干燥(無(wú)水硫酸鎂)、過(guò)濾并蒸發(fā)至得到標(biāo)題化合物、為白色固體(9.5g，98％)。質(zhì)譜277[M+H]+。
按照與上述類似的方式、通過(guò)用適宜的胺取代苯胺來(lái)生產(chǎn)下列化合物
反應(yīng)流程1，步驟24-苯基氨基氨基甲?；?哌啶-1-甲酸叔丁酯 向快速攪拌的冰冷的4-苯基氨基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(5g)溶于二氯甲烷(500ml)和飽和碳酸氫鈉水溶液(400ml)所得到的溶液中，加入20％光氣的甲苯(Fluka 79380，50ml)溶液。1h后分離有機(jī)相、干燥(無(wú)水碳酸鎂)、過(guò)濾并蒸發(fā)至得到標(biāo)題化合物、為淡黃色固體(6.2g，100％)。質(zhì)譜339[M+H]+。
按照與上述類似的方式、通過(guò)用適宜的胺代替4-苯基氨基-哌啶-1-甲酸叔丁酯來(lái)生產(chǎn)下列化合物
反應(yīng)流程1，步驟34-(3-甲基-1-苯基-脲基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯 向冰冷的甲胺(Fluka 65590，33％的乙醇溶液，2.5ml)溶于乙醇(30ml)所得到的溶液中，緩慢加入4-苯基氨基甲?；冗哙?1-甲酸叔丁酯(3g)溶于四氫呋喃(10ml)所得到的溶液，并將該混合物攪拌1h。在減壓條件下除去揮發(fā)性溶劑，并使殘余物分配在二氯甲烷(40ml)與水(30ml)之間。分離有機(jī)層、干燥(無(wú)水硫酸鎂)、過(guò)濾并蒸發(fā)。使殘余物從甲苯中重結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物，其為白色結(jié)晶固體(2.1g，71％)。質(zhì)譜334[M+H]+。
按照與上述類似的方式、通過(guò)用適宜的胺代替甲胺，并用適宜的氨基甲?；却?-苯基氨基氨基甲?；?哌啶-1-甲酸叔丁酯來(lái)生產(chǎn)下列化合物 反應(yīng)流程1，步驟43-甲基-1-苯基-1-哌啶-4-基-脲 用三氟乙酸(20ml)處理4-(3-甲基-1-苯基-脲基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(15.2g)溶于二氯甲烷(80ml)所得到的溶液，并將該混合物在環(huán)境溫度下攪拌1h。蒸發(fā)該混合物并使殘余物分配在2M氫氧化鈉水溶液(100ml)與二氯甲烷(200ml)之間。分離有機(jī)相、干燥(無(wú)水硫酸鎂)、過(guò)濾并蒸發(fā)至得到標(biāo)題化合物、為白色固體(10.1g，95％)。質(zhì)譜234[M+H]+。
按照與上述類似的方式、通過(guò)用適宜的叔丁氧基羰基衍生物代替4-(3-甲基-1-苯基-脲基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯來(lái)生產(chǎn)下列化合物
反應(yīng)流程1，步驟53-甲基-1-{1-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑-4-基甲基]-哌啶-4-基}-1-苯脲 用三乙酰氧基硼氫化鈉(Aldrich 31639-3，70mg)處理3-甲基-1-苯基-1-哌啶-4-基-脲(55mg)和5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑-4-甲醛(60mg)溶于二氯甲烷(10ml)所得到的混合物，并將其在環(huán)境溫度下攪拌2h。加入乙酸乙酯(40ml)，隨后加入飽和碳酸氫鈉水溶液(20ml)，分離有機(jī)層、干燥(無(wú)水硫酸鎂)、過(guò)濾并蒸發(fā)。通過(guò)硅膠快速色譜法純化殘余物，用DMAW 240洗脫。使所得的乙酸鹽分配在二氯甲烷(10ml)與2M氫氧化鈉水溶液(10ml)之間。分離有機(jī)相、干燥(無(wú)水硫酸鎂)、過(guò)濾并蒸發(fā)至得到標(biāo)題化合物、為白色固體(30mg，26％)。質(zhì)譜472[M+H]+。
按照與如上所述類似的方式、通過(guò)使用如反應(yīng)流程5、6、8或9中所述制備的適宜醛代替5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑-4-甲醛和如反應(yīng)流程1或7中所述制備的適宜胺代替3-甲基-1-苯基-1-哌啶-4-基-脲來(lái)生產(chǎn)下列化合物。



反應(yīng)流程1步驟5的備選方法通過(guò)氯甲基咪唑中間體烷基化1-[1-[[2-[4-(三氟甲基)苯基]-5-甲基-1H-咪唑-4-基甲基]-4-哌啶基]-3-甲基-1-苯脲
用亞硫酰氯(5ml)謹(jǐn)慎處理2-[4′-(三氟甲基)苯基]-4-甲基咪唑-5-甲醇(770mg)，并將所得溶液在70℃下加熱15min，然后冷卻并蒸發(fā)。將殘余物與甲苯(10ml)一起重新蒸發(fā)兩次。將所得粘性油狀物溶于二氯甲烷(30ml)中，在冰/水浴中冷卻，然后用4-(3′-甲基-1′-苯基脲基)哌啶(700ml)處理，隨后用乙基二異丙基胺(2ml)溶于二氯甲烷(5ml)所得到的溶液逐滴處理。1h后，用飽和碳酸氫鈉水溶液(30ml)處理該混合物。分離有機(jī)溶液、干燥(無(wú)水硫酸鎂)、過(guò)濾并蒸發(fā)。使殘余物進(jìn)行使用梯度洗脫[二氯甲烷/甲醇(97∶3)-二氯甲烷/甲醇/乙酸/水(240∶24∶3∶2)]的快速色譜。合并含有產(chǎn)物的級(jí)分并蒸發(fā)。將殘余物與甲苯(20ml)一起重新蒸發(fā)兩次，然后溶于二氯甲烷(40ml)。將該溶液用2M氫氧化鈉水溶液(40ml)洗滌、干燥(無(wú)水硫酸鎂)、過(guò)濾并在真空中濃縮至約5ml。謹(jǐn)慎加入己烷(30ml)以沉淀1-[1-[[2-[4-(三氟甲基)苯基]-5-甲基-1H-咪唑-4-基]甲基]-4-哌啶基]-3-甲基-1-苯脲，其為白色固體(330mg，23％)。質(zhì)譜472(M+H)+。
反應(yīng)流程2的實(shí)施例反應(yīng)流程2，步驟18-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑-4-基甲基]-1，4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷 用三乙酰氧基硼氫化鈉(Aldrich，1.86g)處理5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑-4-甲醛(1.6g)和4-哌啶酮乙烯酮縮醇(Avocado，0.9g)溶于二氯甲烷(60ml)所得到的混合物，并將該混合物在環(huán)境溫度下攪拌12h。加入2M氫氧化鈉水溶液(50ml)，并將該混合物劇烈攪拌5min。分離有機(jī)相、用水(50ml)洗滌、干燥(無(wú)水硫酸鎂)、過(guò)濾并在減壓條件下除去溶劑。使殘余物進(jìn)行使用梯度洗脫(二氯甲烷/甲醇100∶0-98∶2)的快速色譜。該步驟得到標(biāo)題化合物、為白色固體(1.21g，50％)。質(zhì)譜382[M+H]+。
反應(yīng)流程2，步驟21-[[2-[4-(三氟甲基)苯基-5-甲基-1H-咪唑-4-基]甲基]-4-哌啶酮 將8-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑-4-基甲基]-1，4-二氧雜-8-氮雜-螺[4.5]癸烷(16.4g)和6M鹽酸(200ml)的混合物加熱至90℃下30min，冷卻并用8M氫氧化鈉水溶液中和。用二氯甲烷(2×250ml)提取該混合物，合并有機(jī)提取物、干燥(無(wú)水硫酸鎂)、過(guò)濾并蒸發(fā)。使殘余物進(jìn)行使用梯度洗脫(DMAW 240-DMAW 120)的硅膠快速色譜，并使所得乙酸鹽分配在二氯甲烷(100ml)與2M氫氧化鈉水溶液(75ml)之間。分離有機(jī)層、干燥(無(wú)水硫酸鎂)、過(guò)濾并在減壓條件下蒸發(fā)，得到標(biāo)題化合物，其為白色固體(9.65g，66％)。質(zhì)譜438[M+H]+。
反應(yīng)流程2，步驟3N-芐基-1-[[2-[4-(三氟甲基)苯基]-5-甲基-1H-咪唑-4-基]甲基]-4-哌啶胺
用芐胺(164mg)、隨后用三乙酰氧基硼氫化鈉(488mg)和乙酸(92mg)的二氯甲烷(5ml)溶液處理1-[[2-[4-(三氟甲基)苯基]-5-甲基-1H-咪唑-4-基]甲基]-4-哌啶酮(570mg)溶于二氯甲烷(10ml)所得到的溶液，并在環(huán)境溫度下攪拌1h。將該混合物用二氯甲烷(40ml)稀釋、用1M氫氧化鈉水溶液(10ml)、水(2×40ml)和鹽水(30ml)洗滌。將有機(jī)層干燥(MgSO4)、過(guò)濾并在減壓條件下取出而得到標(biāo)題化合物、為白色固體(645mg，99％)。質(zhì)譜429[M+H]+。









反應(yīng)流程2，步驟3.11-芐基-3-[4-(三氟甲基)苯基]1-[1-[[2-[4-(三氟甲基)苯基-5-甲基-1H-咪唑-4-基]甲基]-4-哌啶基]脲 將N-芐基-1-[[2-[4-(三氟甲基)苯基]-5-甲基-1H-咪唑-4-基]甲基]-4-哌啶胺(64mg)溶于二氯甲烷(1ml)，并用4-(三氟甲基)苯基異氰酸酯(LancasterSynthesis 12576，31mg)溶于二氯甲烷(1ml)所得到的溶液處理。將該混合物在環(huán)境溫度下攪拌18h，然后蒸發(fā)。蒸發(fā)含有產(chǎn)物的級(jí)分，使用梯度洗脫[二氯甲烷/甲醇(95∶5)-二氯甲烷/甲醇(90∶10)]進(jìn)行快速層析，得到1-芐基-3-[4-(三氟甲基)苯基]1-[1-[[2-[4-(三氟甲基)苯基-5-甲基-1H-咪唑-4-基]甲基]-4-哌啶基]脲，其為白色固體(69mg，75％)。質(zhì)譜616(M+H)+。
反應(yīng)流程2，步驟4.11，3-二芐基-1-[1-[[2-[4-(三氟甲基)苯基]-5-甲基-1H-咪唑-4-基]甲基]-4-哌啶基]脲 將芐基-{1-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑-4-基甲基]-哌啶-4-基}-胺(64mg)溶于二氯甲烷(1ml)所得到的溶液加入到芐基異氰酸酯(20mg)溶液二氯甲烷(2ml)所得到的溶液中，并將該混合物在室溫下攪拌2h。使該反應(yīng)混合物直接上預(yù)填充的硅膠快速色譜柱，并用20％甲醇的二氯甲烷溶液洗脫。該步驟得到標(biāo)題化合物，其為白色固體(59mg，72％)。質(zhì)譜548[M+H]+。
按照與上述類似的方式、通過(guò)使用合適的異氰酸酯和適當(dāng)取代的氨基哌啶生產(chǎn)下列化合物








反應(yīng)流程2，步驟4.41-芐基-3-(4-氯-苯基)-3-甲基-1-{1-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑-4-基甲基]-哌啶-4-基}-脲 用吡啶(0.96ml)、隨后用20％光氣溶于甲苯(3.1ml)所得到的溶液處理對(duì)氯-N-甲基芐胺(282mg)溶于二氯甲烷(10ml)所得到的溶液，并在環(huán)境溫度下攪拌16h。通過(guò)添加飽和碳酸氫鈉(10ml)使該混合物驟冷，然后分離有機(jī)層、干燥(無(wú)水硫酸鎂)、過(guò)濾并在減壓條件下蒸發(fā)。將殘余物溶于二氯甲烷(10ml)中，并加入N-芐基-1-[[2-[4-(三氟甲基)苯基]-5-甲基-1H-咪唑-4-基]甲基]-4-哌啶胺(657mg)溶于二氯甲烷(10ml)所得到的溶液，隨后再加入吡啶(0.96ml)，并將該混合物進(jìn)一步攪拌16h。用二氯甲烷(40ml)、隨后用鹽水(2×20ml)稀釋該混合物。分離有機(jī)層、干燥(無(wú)水硫酸鎂)、過(guò)濾，并在減壓條件下蒸發(fā)。通過(guò)快速色譜法純化殘余物，使用10％甲醇的二氯甲烷溶液洗脫，得到標(biāo)題化合物(512mg，56％)。質(zhì)譜597[M+H]+。
反應(yīng)流程3的實(shí)施例反應(yīng)流程3，步驟14-三氟甲基苯基-偕胺肟 用甲醇(15ml)、隨后用羥基胺鹽酸鹽(2.25g)和叔丁醇鉀(3.52g)處理4-三氟甲基芐腈(Avocado 14514，15g)溶于甲苯(200ml)所得到的溶液。將該混合物加熱至80℃，在2、4和6h后再用另外的羥基胺鹽酸鹽(1.07g)和叔丁醇鉀(3.52g)處理。將該混合物攪拌16h，然后冷卻。蒸發(fā)溶劑，并使殘余物分配在水(100ml)與二氯甲烷(200ml)之間。再用另外兩部分二氯甲烷(2×200ml)提取水層。合并有機(jī)溶液、干燥(無(wú)水硫酸鎂)、過(guò)濾并蒸發(fā)至得到標(biāo)題化合物、為白色固體(16.7g，93％)。質(zhì)譜，215[M+H]+。
按照與上述類似的方式、通過(guò)使用適當(dāng)取代的芐腈代替4-三氟甲基芐腈來(lái)生產(chǎn)下列化合物
反應(yīng)流程3，步驟24-三氟甲基苯基脒乙酸鹽 用乙酐(11.6ml)處理4-三氟甲基偕胺肟(16.7g)溶于乙酸(400ml)所得到的溶液。15min后，加入10％鈀/活性炭(Fluka，2.5g)，并將該混合物在氫氣環(huán)境中振搖2h。將該混合物通過(guò)Hyflo過(guò)濾、蒸發(fā)，然后與甲苯一起共沸兩次。將所得白色固體與己烷一起研磨得到標(biāo)題化合物，其為白色固體(19.1g，94％)。質(zhì)譜189[M+H]+。
按照與上述類似的方式、通過(guò)用適宜的偕胺肟取代4-三氟甲基偕胺肟來(lái)生產(chǎn)下列化合物
來(lái)自反應(yīng)流程4方法的實(shí)施例4-(三氟甲基)芐脒鹽酸鹽 用甲醇鈉(0.50g)處理4-(三氟甲基)芐腈(Avocado 14514，15g)溶于無(wú)水甲醇(90mol)所得到的溶液，并將所得溶液在環(huán)境溫度下攪拌4d。此后加入氯化銨(4.7g)，并將該混合物再攪拌1天。隨后蒸發(fā)該混合物并將殘余的白色固體與乙醚一起研磨、過(guò)濾并干燥至得到4-(三氟甲基)芐脒鹽酸鹽，其為白色固體(14.2g，72％)。質(zhì)譜188[M]+。
反應(yīng)流程5的實(shí)施例反應(yīng)流程5，步驟1[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑-4-基]-甲醇
用2M氫氧化鈉水溶液處理4-三氟甲基芐脒乙酸鹽(20g)和2，3-丁二酮(8g)溶于水(40ml)所得到的混懸液，直到達(dá)到pH8為止。將該混合物在冰浴上冷卻并攪拌2h，然后通過(guò)過(guò)濾收集所得固體，并用水洗滌。用4M鹽酸水溶液(150ml)處理該濕固體，并在回流條件下加熱4h，然后在冰浴上冷卻，并用8M氫氧化鈉水溶液將pH調(diào)節(jié)至pH9。通過(guò)過(guò)濾收集所得固體、依次用水和50％乙醇水溶液洗滌并干燥，得到標(biāo)題化合物，其為白色固體(16.9g，82％)。質(zhì)譜257[M+H]+。
按照與上述類似的方式、通過(guò)使用如反應(yīng)流程3或反應(yīng)流程4中所述制備的適宜乙酸脒或鹽酸脒取代4-三氟甲基芐脒乙酸鹽來(lái)生產(chǎn)下列化合物

反應(yīng)流程5，步驟2.1 5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑-4-甲醛將[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑-4-基]-甲醇(1.2g)和二氧化錳(4g)溶于1，4-二噁烷(50ml)所得到的混合物在回流狀態(tài)下加熱1.5h。將該熱混合物通過(guò)Hyflo過(guò)濾，并將過(guò)濾的固體用熱的1，4-二噁烷洗滌。在減壓條件下除去溶劑，并使殘余物從環(huán)己烷/乙酸乙酯中重結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物，其為淡黃色固體(0.6g，50％)。質(zhì)譜255[M+H]+。
按照與上述類似的方式、通過(guò)使用如反應(yīng)流程5步驟1中所述制備的適宜羥基甲基咪唑取代[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑-4-基]-甲醇來(lái)合成下列化合物
反應(yīng)流程5，步驟2.24-氯甲基-5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑 用亞硫酰氯(250ml)處理[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑-4-基]-甲醇(20g)，并在85℃下加熱20min。在減壓條件下除去亞硫酰氯，并將殘余物與甲苯一起共沸兩次，得到標(biāo)題化合物，其為淡黃色固體(14.5g，68％)。質(zhì)譜274[M+H]+。
按照與上述類似的方式、通過(guò)使用如反應(yīng)流程5步驟1中所述制備的適宜羥基甲基咪唑代替[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑-4-基]-甲醇來(lái)合成下列化合物

反應(yīng)流程6的實(shí)施例反應(yīng)流程6，步驟1[2-(4-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑-4-基]-甲醇 將4-三氟甲基芐脒鹽酸鹽(2.5g)和1，3-二羥基丙酮二聚體(Avocado14189，2g)的混合物在80℃下的濃氨溶液(20ml)中加熱1h。將該混合物冷卻，并用乙酸乙酯(150ml)提取產(chǎn)物。干燥有機(jī)相(無(wú)水硫酸鎂)、過(guò)濾并蒸發(fā)。將殘余物乙醚中研磨，得到標(biāo)題化合物、為白色固體(1.2g，44％)。質(zhì)譜243[M+H]+。
按照與上述類似的方式、通過(guò)使用如反應(yīng)流程4中所述制備的適宜的鹽酸脒或如反應(yīng)流程3中所述制備的乙酸脒代替4-三氟甲基芐脒鹽酸鹽來(lái)合成下列化合物
反應(yīng)流程6，步驟2.2按照與反應(yīng)流程5步驟2.2類似的方式，通過(guò)使用如反應(yīng)流程6步驟1中所述制備的適宜的羥基甲咪唑代替[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑-4-基]-甲醇來(lái)生產(chǎn)下列化合物 反應(yīng)流程7的實(shí)施例反應(yīng)流程7，步驟14-(3-甲基-1-苯基-硫代脲基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯
用甲基異硫氰酸酯(Aldrich 11277-1，0.11g)處理4-苯基氨基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.4g)溶于乙醇(10ml)與甲苯(10ml)的混合物所得到的溶液，并加熱至80℃下2h。在減壓條件下除去溶劑，并將殘余物與己烷一起研磨，得到標(biāo)題化合物，其為白色固體(0.27g，53％)。質(zhì)譜340[M+H]+。
4-(3-甲基-1-苯基-硫代脲基)-哌啶 用三氟乙酸(3ml)處理4-(3-甲基-1-苯基-硫代脲基)-1-甲酸叔丁酯(200mg)溶于二氯甲烷(10ml)所得到的溶液，并在環(huán)境溫度下攪拌過(guò)夜。蒸發(fā)溶劑并使殘余物分配在二氯甲烷(50ml)與氫氧化鈉水溶液(1M，40ml)之間。分離有機(jī)層、干燥(無(wú)水硫酸鎂)、過(guò)濾并在減壓條件下蒸發(fā)，得到標(biāo)題化合物，其為白色固體(80mg，56％)。質(zhì)譜250[M+H]+。
3-甲基-1-[1-[[5-甲基-2-[4(三氟甲基)苯基-1H-咪唑-4-基]甲基]-4-哌啶基]-1-苯硫脲 向4-(3-甲基-1-苯基-硫代脲基)-哌啶(60mg)和5-甲基2-(4-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑-4-甲醛(65mg)溶于二氯甲烷(10ml)所得到的混合物中，加入三乙酰氧基硼氫化鈉(75mg)，隨后加入乙酸(2滴)，并將該混合物在環(huán)境溫度下攪拌4h。加入二氯甲烷(50ml)，并將該混合物用1M氫氧化鈉水溶液(50ml)洗滌，隨后用鹽水(50ml)洗滌。干燥有機(jī)層(無(wú)水硫酸鎂)、過(guò)濾并在減壓條件下蒸發(fā)。通過(guò)快速色譜法純化殘余物，用2％甲醇的二氯甲烷溶液洗脫，得到標(biāo)題化合物，其為白色固體(30mg，26％)。質(zhì)譜488[M+H]+。
反應(yīng)流程8的實(shí)施例反應(yīng)流程8，步驟1(5-甲基-1H-咪唑-2-基)-苯基-甲酮 在氮?dú)猸h(huán)境中，將苯甲酰氯(17g)逐滴加入到攪拌的4-甲基咪唑(Aldrich 19988-5，5g)溶于吡啶(5ml)與三乙胺(17ml)的混合物所得到的溶液中，并持續(xù)攪拌2 h(需要機(jī)械攪拌)。加入7.5M氫氧化鈉水溶液(6ml)，并在回流狀態(tài)下將該混合物在回流狀態(tài)下加熱40min。使該混合物冷卻并用水(40ml)稀釋。通過(guò)過(guò)濾收集所得沉淀、用水洗滌、干燥并從甲苯中重結(jié)晶而得到標(biāo)題化合物、為白色固體(1.7g，15％)。質(zhì)譜187[M+H]+。
反應(yīng)流程8，步驟2(5-甲基-1H-咪唑-2-基)-苯基-甲醇 在55℃下，將5-甲基-1H-咪唑-2-基)-苯基-甲酮(1g)、36％w/w甲醛溶于水(6.4ml)、2M氫氧化鈉水溶液(2ml)、乙醇(30ml)和水(15ml)所得到的混合物中，加熱48h。在減壓條件下除去揮發(fā)性有機(jī)物，并使殘余物分配在二氯甲烷(30ml)與另外部分的水(10ml)之間。用二氯甲烷(2×20ml)再次提取水層。干燥合并的有機(jī)溶液(無(wú)水硫酸鎂)、過(guò)濾并在減壓條件下蒸發(fā)。通過(guò)使用5％甲醇的二氯甲烷溶液洗脫的快速色譜得到標(biāo)題化合物，其為白色固體(0.69g，60％)。質(zhì)譜217[M+H]+。
反應(yīng)流程8，步驟32-苯甲?；?5-甲基-1H-咪唑-4-甲醛 用二氧化錳(2.6g)處理(5-甲基-1H-咪唑-2-基)-苯基-甲醇溶于二氯甲烷(25ml)和1，4-二噁烷(25ml)所得到的溶液，并在80℃下加熱1h。將該混合物通過(guò)C鹽過(guò)濾，并干燥該有機(jī)溶液(無(wú)水硫酸鎂)、過(guò)濾并在減壓條件下蒸發(fā)至得到標(biāo)題化合物，其為白色固體(308mg，48％)。質(zhì)譜215[M+H]+。
反應(yīng)流程8，步驟4按照與反應(yīng)流程1步驟5中所述類似的方式進(jìn)行該反應(yīng)。
1-[1-[(2-苯甲?；?5-甲基-1H-咪唑-4-基)]甲基]-4-哌啶基]-1-芐基-3-甲脲 向2-苯甲?；?5-甲基-1H-咪唑-4-甲醛(300mg)和1-芐基-3-甲基-1-哌啶-基-脲(350mg)溶于二氯甲烷(25ml)所得到的混合物中，加入三乙酰氧基硼氫化鈉(420mg)，并在環(huán)境溫度下將該混合物攪拌3h。將該混合物用氫氧化鈉水溶液(1M，20ml)和鹽水(2×20ml)洗滌、干燥(無(wú)水硫酸鎂)、過(guò)濾并在減壓條件下除去溶劑。通過(guò)使用4％甲醇的二氯甲烷溶液洗脫的快速色譜法純化殘余物，得到標(biāo)題化合物，其為白色固體(405mg，65％)。質(zhì)譜446[M+H]+。
反應(yīng)流程8，步驟51-芐基-1-[1-[[2-[(RS)-(羥基)(苯基)甲基]-5-甲基-1H-咪唑-4-基]甲基]-4-哌啶基]-3-甲脲 向1-芐基-1-{1-[2-(羥基-苯基-甲基)-5-甲基-1H-咪唑-4-基甲基]-哌啶-4-基}-3-甲基-脲(0.06g)溶于異丙醇(8ml)所得到的溶液中加入硼氫化鈉(0.03g)，并在環(huán)境溫度下將該混合物攪拌1h。然后用飽和氯化鈉水溶液(20ml)處理該混合物，并用乙酸乙酯(2×20ml)提取。將合并的有機(jī)溶液干燥(無(wú)水硫酸鎂)、過(guò)濾并蒸發(fā)。通過(guò)使用DMAW 240洗脫的硅膠快速色譜法純化殘余物。使所得乙酸鹽分配在二氯甲烷(100ml)與2M氫氧化鈉水溶液(10ml)之間。分離有機(jī)相、干燥(無(wú)水硫酸鎂)、過(guò)濾并蒸發(fā)而得到標(biāo)題化合物、為白色固體(33mg，54％)。質(zhì)譜448[M+H]+。
反應(yīng)流程9，步驟12-[4-(三氟甲基)苯基]-咪唑-4，5-二甲酸甲酯
向d-酒石酸(6.0g)中加入濃硝酸(70％，7ml)，隨后謹(jǐn)慎加入發(fā)煙硝酸(100％，17ml)。逐滴加入濃硫酸(26ml)，根據(jù)冷卻該混合物的需要、通過(guò)正確使用冰/水浴確保溫度保持在30℃-40℃。在添加時(shí)使用冰/水浴將該混合物冷卻至0℃。過(guò)濾出沉淀的固體并干燥。將干燥的固體加入到碎冰上(100g)，將該混合物冷卻至-10℃，并通過(guò)添加濃氨水中和。再加入12ml的濃氨水，隨后加入4-(三氟甲基)苯甲醛(Avocado 15276，6.96g)。將該混合物在0℃下攪拌6h，然后在環(huán)境溫度下攪拌18h。用濃鹽酸中和該混合物，并過(guò)濾沉淀的產(chǎn)物、用水洗滌并干燥，得到2-[4-(三氟甲基)苯基]咪唑-4，5-二甲酸，其為白色固體(740mg，6％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]7.89(2H，d)，8.36(2H，d)；質(zhì)譜342[M+H+CH3CN]+。
反應(yīng)流程9，步驟22-[4-(三氟甲基)苯基]咪唑-4，5-二甲酸二甲酯
用濃硫酸(0.5ml)處理2-[4-(三氟甲基)苯基]咪唑-4，5-二甲酸(600mg)溶于甲醇(30ml)所得到的溶液，并將該混合物在回流狀態(tài)下加熱5h，然后冷卻并使該體系穩(wěn)定18h。蒸發(fā)溶劑并使殘余物分配在乙酸乙酯(20ml)與飽和碳酸氫鈉水溶液(20ml)之間。分離有機(jī)相、干燥(無(wú)水硫酸鎂)、過(guò)濾并蒸發(fā)，得到2-[4-(三氟甲基)苯基]咪唑-4，5-二甲酸二甲酯、為白色固體(320mg，49％)。質(zhì)譜329[M+H]+。
反應(yīng)流程9，步驟32-[4-(三氟甲基)苯基]-4-甲?；溥?5-甲酸甲酯 用60％w/w氫化鈉(44mg)謹(jǐn)慎處理2-[4-(三氟甲基)苯基]咪唑-4，5-二甲酸二甲酯(300mg)溶于四氫呋喃(20ml)所得到的溶液，并將該混合物在60℃下加熱5min。然后使用冰/水浴將該混合物冷卻至-70℃，并用1M二異丁基氫化鋁的二氯甲烷(1.1ml)溶液逐滴處理。1.5h后，再逐滴加入1.1ml的二異丁基氫化鋁溶液。再經(jīng)過(guò)2h后，用50％v/v乙酸水溶液(2ml)謹(jǐn)慎處理該反應(yīng)混合物，然后將該反應(yīng)混合物溫至環(huán)境溫度。蒸發(fā)該混合物，并使殘余物分配在乙酸乙酯(20ml)與飽和碳酸氫鈉水溶液(20ml)之間。分離有機(jī)相、干燥(無(wú)水硫酸鎂)、過(guò)濾并蒸發(fā)。通過(guò)使用乙醚/異己烷(2∶1)作為洗脫劑的快速色譜法純化產(chǎn)物，得到2-[4-(三氟甲基)苯基]-4-甲?；溥?5-甲酸甲酯，其為白色固體(40mg，15％)。質(zhì)譜299[M+H]+。
反應(yīng)流程10的實(shí)施例
反應(yīng)流程10，步驟11-芐基-5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑-4-甲醛和3-芐基-5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-3H-咪唑-4-甲醛 向60％w/w氫化鈉(47mg)溶于二甲基甲酰胺(10ml)所得到的混懸液中加入5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑-4-甲醛(250mg)溶于二甲基甲酰胺(2ml)所得到的溶液，并將該混合物在環(huán)境溫度下攪拌45min。加入芐基溴(16μl)，并再持續(xù)攪拌2h。在減壓條件下除去二甲基甲酰胺，并使殘余物分配在乙酸乙酯(50ml)與水之間。分離有機(jī)溶液、干燥(無(wú)水硫酸鈉)、過(guò)濾并在減壓條件下蒸發(fā)，得到標(biāo)題化合物、為1∶1的混合物(280mg，84％)。將該混合物直接用于下一步。質(zhì)譜345[M+H]+反應(yīng)流程10，步驟21-芐基-1-{1-[1-芐基-5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑-4-基甲基]-哌啶-4-基}-3-甲脲和1-芐基-1-{1-[3-芐基-5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-3H-咪唑-4-基甲基]-哌啶-4-基}-3-甲脲 向1-芐基-5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑-4-甲醛和3-芐基-5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-3H-咪唑-4-甲醛(80mg)溶于二氯甲烷(10ml)所得到的混合物中加入1-芐基-3-甲基-1-哌啶-4-基-脲(57mg)，隨后加入三乙酰氧基硼氫化鈉(80mg)并將該混合物在環(huán)境溫度下攪拌16h。加入飽和碳酸氫鈉水溶液(10ml)，然后分離有機(jī)層、干燥(無(wú)水硫酸鈉)、過(guò)濾并在減壓條件下濃縮。使用制備型液相色譜-質(zhì)譜系統(tǒng)純化殘余物，其中使用YMC-ODSA C-18反相柱，使用15分鐘內(nèi)的梯度洗脫。在t＝0min時(shí)，A＝95％，B＝5％，在t＝15min時(shí)，A＝5％，B＝95％(A＝水/0.1％甲酸；B＝90％甲醇/10％水/0.1％甲酸)。該步驟得到1-芐基-1-{1-[3-芐基-5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-3H-咪唑-4-基甲基]-哌啶-4-基}-3-甲脲(Rt＝4.08min，9mg，7％)和1-芐基-1-{1-[1-芐基-5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-3H-咪唑-4-基甲基]-哌啶-4-基}-3-甲脲(Rt＝6.60min，14mg，11％)，兩者均為白色固體。質(zhì)譜577[M+H]+。
反應(yīng)流程11的實(shí)施例反應(yīng)流程11，步驟11-芐基-1-[1-(2-碘-5-甲基-1H-咪唑-4-基甲基)-哌啶-4-基]-3-甲脲 用碘(150mg)溶于二氯甲烷(10ml)所得到的溶液逐滴處理1-芐基-3-甲基-1-[1-(5-甲基-1H-咪唑-4-基甲基)-哌啶-4-基]-脲(200mg)溶于二氯甲烷(20ml)與水(20ml)的混合物所得到的溶液，并在環(huán)境溫度下攪拌15min。通過(guò)添加2M氫氧化鈉水溶液將該混合物的pH調(diào)節(jié)至9，并持續(xù)攪拌24h。分離該有機(jī)溶液、用水(50ml)洗滌、干燥(無(wú)水硫酸鎂)、過(guò)濾并在減壓條件下濃縮。使殘余物進(jìn)行快速層析，其中使用DMAW 240洗脫而得到標(biāo)題化合物、為白色固體(35mg，12％)。質(zhì)譜468[M+H]+。
反應(yīng)流程1-11的其它實(shí)施例與相應(yīng)的質(zhì)譜數(shù)據(jù)

實(shí)施例I按照常規(guī)方式生產(chǎn)下列組成的片劑mg/片活性組分(優(yōu)選如表1中所列的化合物)100粉狀乳糖 95白玉米淀粉 35聚乙烯吡咯烷酮 8羧甲基淀粉鈉 10硬脂酸鎂2片重250
實(shí)施例II按照常規(guī)方式生產(chǎn)下列組成的片劑mg/片活性組分(優(yōu)選如表1中所列的化合物) 200粉狀乳糖 100白玉米淀粉 64聚乙烯吡咯烷酮 12羧甲基淀粉鈉 20硬脂酸鎂4片重400實(shí)施例III生產(chǎn)下列組成的膠囊mg/膠囊活性組分(優(yōu)選如表1中所列的化合物) 50結(jié)晶乳糖 60微晶纖維素34滑石 5硬脂酸鎂1膠囊填充重量150
權(quán)利要求
1.通式I的化合物，以及通式I化合物的醚或可水解的酯及其藥物上可接受的鹽 其中R1是氫、C1-12-烷基、C3-8-環(huán)烷基、烯丙基、取代的C1-4-烷基、芳基、取代的芳基、雜環(huán)基或取代的雜環(huán)基；R2和R3彼此獨(dú)立為氫、C1-12-烷基、C3-8-環(huán)烷基、烯丙基、取代的C1-4-烷基、芳基、取代的芳基、雜環(huán)基或取代的雜環(huán)基；X是S或O；A選自下列基團(tuán) 和 其中R4是氫、C1-12-烷基、取代的C1-4-烷基、C3-8-環(huán)烷基、C1-4-烷氧基、CN、COR、CO2R、CONRR′、NHCOR、芳基、取代的芳基、芳基-C(＝O)-、取代的芳基-C(＝O)-、芳基-CH(OH)-、取代的芳基-CH(OH)-、雜環(huán)基、取代的雜環(huán)基、雜環(huán)基-C(＝O)-、取代的雜環(huán)基-C(＝O)-、雜環(huán)基-CH(OH)-、取代的雜環(huán)基-CH(OH)-或NRR′；R5是氫、C1-12-烷基、取代的C1-4-烷基、C3-8-環(huán)烷基、C1-4-烷氧基、鹵素、COR、芳基、取代的芳基、芳基-C(＝O)-、取代的芳基-C(＝O)-、芳基-CH(OH)-、取代的芳基-CH(OH)-、雜環(huán)基、取代的雜環(huán)基、雜環(huán)基-C(＝O)-、取代的雜環(huán)基-C(＝O)-、雜環(huán)基-CH(OH)-、取代的雜環(huán)基-CH(OH)-或NRR′；R6是氫、C1-12-烷基、取代的C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、C3-8-環(huán)烷基、COR、CO2R、CONRR′、NHCOR、SO2NRR′或SO2R；R和R′彼此獨(dú)立為氫、C1-12-烷基、取代的C1-4-烷基、C3-8-環(huán)烷基、芳基、取代的芳基、雜環(huán)基或取代的雜環(huán)基。
2.如權(quán)利要求1中所述的化合物，其中R1是氫、C1-12-烷基、C3-8-環(huán)烷基、烯丙基、取代的C1-4-烷基、芳基、取代的芳基、雜環(huán)基或取代的雜環(huán)基，其中取代的C1-4-烷基指的是被1-3個(gè)選自下組的取代基取代的烷基C3-8-環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、取代的芳基和取代的雜環(huán)基；其中取代的芳基和取代的雜環(huán)基指的是被下列基團(tuán)取代的芳基和雜環(huán)基C1-4-烷氧基、苯基、苯氧基、鹵素、CN、NO2、COR、CO2R、CONRR′、NRR′、NHCOR、SO2NRR′、SO2R、C1-4-烷基或被1-3個(gè)鹵素取代的C1-4-烷基；且其中取代的芳基指的是被1-5個(gè)取代基取代的芳基，取代的雜環(huán)基指的是被1-4個(gè)取代基取代的雜環(huán)基，這些取代基選自C1-4-烷氧基、鹵素、CN、NO2、COR、CO2R、CONRR′、NRR′、SO2R、NHCOR、SO2NRR′、C1-4-烷基和被1-3個(gè)鹵素取代的C1-4-烷基；R2和R3彼此獨(dú)立為氫、C1-12-烷基、C3-8-環(huán)烷基、烯丙基、取代的C1-4-烷基、芳基、取代的芳基、雜環(huán)基或取代的雜環(huán)基，其中取代的C1-4-烷基指的是被1-3個(gè)選自下組的取代基取代的烷基C3-8-環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、取代的芳基和取代的雜環(huán)基；其中取代的芳基和取代的雜環(huán)基指的是被下列基團(tuán)取代的芳基和雜環(huán)基C1-4-烷氧基、鹵素、CN、NO2、COR、CO2R、CONRR′、NRR′、SO2R、NHCOR、SO2NRR′、C1-4-烷基或被1-3個(gè)鹵素取代的C1-4-烷基；且其中取代的芳基指的是被1-5個(gè)取代基取代的芳基，取代的雜環(huán)基指的是被1-4個(gè)取代基取代的雜環(huán)基，這些取代基選自C1-4-烷氧基、鹵素、CN、NO2、COR、CO2R、CONRR′、NRR′、SO2R、NHCOR、SO2NRR′、C1-4-烷基和被1-3個(gè)鹵素取代的C1-4-烷基；X是S或O；A選自下列基團(tuán) 和 其中R4是氫、C1-12-烷基、取代的C1-4-烷基、C3-8-環(huán)烷基、C1-4烷氧基、CN、COR、CO2R、CONRR′、NHCOR、芳基、取代的芳基、芳基-C(＝O)-、取代的芳基-C(＝O)-、芳基-CH(OH)-、取代的芳基-CH(OH)-、雜環(huán)基、取代的雜環(huán)基、雜環(huán)基-C(＝O)-、取代的雜環(huán)基-C(＝O)-、雜環(huán)基-CH(OH)-、取代的雜環(huán)基-CH(OH)-或NRR′，其中取代的C1-4-烷基指的是被1-3個(gè)選自下組的取代基取代的烷基C3-8-環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、取代的芳基和取代的雜環(huán)基；其中取代的芳基和取代的雜環(huán)基指的是被下列基團(tuán)取代的芳基和雜環(huán)基C1-4-烷氧基、鹵素、CN、NO2、COR、CO2R、CONRR′、NRR′、NHCOR、SO2NRR′、SO2R、C1-4-烷基或被1-3個(gè)鹵素取代的C1-4-烷基；且其中取代的芳基、取代的芳基-C(＝O)-或取代的芳基-CH(OH)-被1-5個(gè)選自下組的取代基取代C1-4-烷氧基、鹵素、CN、NO2、COR、CO2R、CONRR′、NRR′、NHCOR、SO2NRR′、SO2R、C1-4-烷基和被1-3個(gè)鹵素取代的C1-4-烷基；且其中取代的雜環(huán)基、取代的雜環(huán)基-C(＝O)-或取代的雜環(huán)基-CH(OH)-被1-4個(gè)選自下組的取代基取代C1-4-烷氧基、鹵素、CN、NO2、COR、CO2R、CONRR′、NRR′、NHCOR、SO2NRR′、SO2R、C1-4-烷基和被1-3個(gè)鹵素取代的C1-4-烷基；R5是氫、C1-12-烷基、取代的C1-4-烷基、C3-8-環(huán)烷基、C1-4-烷氧基、鹵素、COR、芳基、取代的芳基、芳基-C(＝O)-、取代的芳基-C(＝O)-、芳基-CH(OH)-、取代的芳基-CH(OH)-、雜環(huán)基、取代的雜環(huán)基、雜環(huán)基-C(＝O)-、取代的雜環(huán)基-C(＝O)-、雜環(huán)基-CH(OH)-、取代的雜環(huán)基-CH(OH)-或NRR′，其中取代的C1-4-烷基指的是被1-3個(gè)選自下組的取代基取代的烷基C3-8-環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、取代的芳基和取代的雜環(huán)基；其中取代的芳基和取代的雜環(huán)基指的是被下列基團(tuán)取代的芳基和雜環(huán)基C1-4-烷氧基、鹵素、CN、NO2、COR、CO2R、CONRR′、NRR′、NHCOR、SO2NRR′、SO2R、C1-4-烷基或被1-3個(gè)鹵素取代的C1-4-烷基；且其中取代的芳基、取代的芳基-C(＝O)-或取代的芳基-CH(OH)-被1-5個(gè)選自下組的取代基取代C1-4-烷氧基、鹵素、CN、NO2、COR、CO2R、CONRR′、NRR′、NHCOR、SO2NRR′、SO2R、C1-4-烷基和被1-3個(gè)鹵素取代的C1-4-烷基；且其中取代的雜環(huán)基、取代的雜環(huán)基-C(＝O)-或取代的雜環(huán)基-CH(OH)-被1-4個(gè)選自下組的取代基取代C1-4-烷氧基、鹵素、CN、NO2、COR、CO2R、CONRR′、NRR′、NHCOR、SO2NRR′、SO2R、C1-4-烷基和被1-3個(gè)鹵素取代的C1-4-烷基；R6是氫、C1-12-烷基、取代的C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、C3-8-環(huán)烷基、COR、CO2R、CONRR′、NHCOR、SO2NRR′或SO2R，其中取代的C1-4-烷基指的是被1-3個(gè)選自下組的取代基取代的烷基C3-8-環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、取代的芳基和取代的雜環(huán)基；其中取代的芳基和取代的雜環(huán)基指的是被下列基團(tuán)取代的芳基和雜環(huán)基C1-4-烷氧基、鹵素、CN、NO2、COR、CO2R、CONRR′、NRR′、NHCOR、SO2NRR′、SO2R、C1-4-烷基或被1-3個(gè)鹵素取代的C1-4-烷基；R和R′彼此獨(dú)立為氫、C1-12-烷基、取代的C1-4-烷基、C3-8-環(huán)烷基、芳基、取代的芳基、雜環(huán)基或取代的雜環(huán)基，其中取代的C1-4-烷基指的是被1-3個(gè)選自下組的取代基取代的烷基C3-8-環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、取代的芳基和取代的雜環(huán)基；其中取代的芳基和取代的雜環(huán)基指的是被下列基團(tuán)取代的芳基和雜環(huán)基C1-4-烷氧基、鹵素、CN、NO2、COR7、CO2R7、CONR7R8、NR7R8、NHCOR7、SO2NR7R8、SO2R7、C1-4-烷基或被1-3個(gè)鹵素取代的C1-4-烷基；且其中取代的芳基被1-5的取代基取代，取代的雜環(huán)基被1-4個(gè)取代基取代，這些取代基選自C1-4-烷氧基、鹵素、CN、NO2、COR7、CO2R7、CONR7R8、NR7R8、NHCOR7、SO2NR7R8、SO2R7、C1-4-烷基或被1-3個(gè)鹵素取代的C1-4-烷基；R7和R8彼此獨(dú)立為氫或C1-4-烷基。
3.如權(quán)利要求1-2中任意一項(xiàng)所述的化合物，其中R1是氫、C1-12-烷基、C3-8-環(huán)烷基、烯丙基、取代的C1-4-烷基、芳基、取代的芳基或雜環(huán)基，其中取代的C1-4-烷基指的是被1-3個(gè)選自下組的取代基取代的烷基C3-8-環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、取代的芳基和取代的雜環(huán)基；其中取代的芳基和取代的雜環(huán)基指的是被下列基團(tuán)取代的芳基和雜環(huán)基C1-4-烷氧基、苯基、苯氧基、鹵素、CN、NO2、COR、CO2R、CONRR′、NRR′、NHCOR、SO2NRR′、SO2R、C1-4-烷基或被1-3個(gè)鹵素取代的C1-4-烷基；且其中取代的芳基指的是被1-5個(gè)選自下組的取代基取代的芳基C1-4-烷氧基、鹵素、CN、NO2、COR、CO2R、CONRR′、NRR′、SO2R、NHCOR、SO2NRR′、C1-4-烷基和被1-3個(gè)鹵素取代的C1-4-烷基；R2和R3彼此獨(dú)立為氫、C1-12-烷基、C3-8-環(huán)烷基、烯丙基、取代的C1-4-烷基、芳基、取代的芳基、雜環(huán)基或取代的雜環(huán)基，其中取代的C1-4-烷基指的是被1-3個(gè)選自下組的取代基取代的烷基C3-8-環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、取代的芳基和取代的雜環(huán)基；其中取代的芳基和取代的雜環(huán)基指的是被下列基團(tuán)取代的芳基和雜環(huán)基C1-4-烷氧基、鹵素、CN、NO2、COR、CO2R、CONRR′、NRR′、SO2R、NHCOR、SO2NRR′、C1-4-烷基或被1-3個(gè)鹵素取代的C1-4-烷基；和其中取代的芳基指的是被1-5個(gè)取代基取代的芳基，取代的雜環(huán)基指的是被1-4個(gè)取代基取代的雜環(huán)基，這些取代基選自C1-4-烷氧基、鹵素、CN、NO2、COR、CO2R、CONRR′、NRR′、SO2R、NHCOR、SO2NRR′、C1-4-烷基和被1-3個(gè)鹵素取代的C1-4-烷基；X是S或O；A選自下列基團(tuán) 和 其中R4是氫、C1-12-烷基、CO2R或芳基；R5是氫、C1-12-烷基、取代的C1-4-烷基、鹵素、芳基、取代的芳基、芳基-C(＝O)-、芳基-CH(OH)-或NRR′，其中取代的C1-4-烷基指的是被1-3個(gè)選自下組的取代基取代的烷基C3-8-環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、取代的芳基和取代的雜環(huán)基；其中取代的芳基和取代的雜環(huán)基指的是被下列基團(tuán)取代的芳基和雜環(huán)基C1-4-烷氧基、鹵素、CN、NO2、COR、CO2R、CONRR′、NRR′、NHCOR、SO2NRR′、SO2R、C1-4-烷基或被1-3個(gè)鹵素取代的C1-4-烷基；且其中取代的芳基被1-5個(gè)選自下組的取代基取代C1-4-烷氧基、鹵素、CN、NO2、COR、CO2R、CONRR′、NRR′、NHCOR、SO2NRR′、SO2R、C1-4-烷基和被1-3個(gè)鹵素取代的C1-4-烷基；R6是氫、C1-12-烷基或取代的C1-4-烷基，其中取代的C1-4-烷基指的是被1-3個(gè)選自下組的取代基取代的烷基C3-8-環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、取代的芳基和取代的雜環(huán)基；其中取代的芳基和取代的雜環(huán)基指的是被下列基團(tuán)取代的芳基和雜環(huán)基C1-4-烷氧基、鹵素、CN、NO2、COR、CO2R、CONRR′、NRR′、NHCOR、SO2NRR′、SO2R、C1-4-烷基或被1-3個(gè)鹵素取代的C1-4-烷基；R和R′彼此獨(dú)立為氫或C1-12-烷基。
4.如權(quán)利要求1-3中任意一項(xiàng)所述的化合物，其中R1是氫、C1-12-烷基、C3-8-環(huán)烷基、烯丙基、取代的C1-4-烷基、苯基、取代的苯基或吡啶基，其中取代的C1-4-烷基指的是被1-3個(gè)選自下組的取代基取代的烷基C3-8-環(huán)烷基、苯基、吡啶基、取代的苯基和取代的吡啶基；其中取代的苯基和取代的吡啶基被下列基團(tuán)取代C1-4-烷氧基、苯基、苯氧基、鹵素、CN、NO2、COR、CO2R、CONRR′、NRR′、NHCOR、SO2NRR′、SO2R、C1-4-烷基或被1-3個(gè)鹵素取代的C1-4-烷基；且其中取代的苯基被1-5個(gè)取代基取代，這些取代基選自C1-4-烷氧基、鹵素、CN、NO2、COR、CO2R、CONRR′、NRR′、SO2R、NHCOR、SO2NRR′、C1-4-烷基和被1-3個(gè)鹵素取代的C1-4-烷基；R2和R3彼此獨(dú)立為氫、C1-12-烷基、C3-8-環(huán)烷基、取代的C1-4-烷基、苯基、取代的苯基、雜環(huán)基或取代的雜環(huán)基，其中取代的C1-4-烷基指的是被1-3個(gè)選自下組的取代基取代的烷基C3-8-環(huán)烷基、苯基、吡啶基、取代的苯基和取代的吡啶基；其中取代的苯基和取代的吡啶基被下列基團(tuán)取代C1-4-烷氧基、鹵素、CN、NO2、COR、CO2R、CONRR′、NRR′、SO2R、NHCOR、SO2NRR′、C1-4-烷基或被1-3個(gè)鹵素取代的C1-4-烷基；且其中取代的苯基被1-5個(gè)取代基取代，取代的雜環(huán)基指的是被1-4個(gè)取代基取代的雜環(huán)基，這些取代基選自C1-4-烷氧基、鹵素、CN、NO2、COR、CO2R、CONRR′、NRR′、SO2R、NHCOR、SO2NRR′、C1-4-烷基和被1-3個(gè)鹵素取代的C1-4-烷基；X是S或O；A選自下列基團(tuán) 和 其中R4是氫、C1-12-烷基、CO2R或苯基；R5是氫、C1-12-烷基、取代的C1-4-烷基、鹵素、苯基、取代的苯基、苯基-C(＝O)-、苯基-CH(OH)-或NRR′，其中取代的C1-4-烷基指的是被1-3個(gè)選自C3-8-環(huán)烷基、苯基、雜環(huán)基、取代的苯基和取代的雜環(huán)基的取代基取代的烷基；其中取代的苯基和取代的雜環(huán)基被下列基團(tuán)取代C1-4-烷氧基、鹵素、CN、NO2、COR、CO2R、CONRR′、NRR′、NHCOR、SO2NRR′、SO2R、C1-4-烷基或被1-3個(gè)鹵素取代的C1-4-烷基；且其中取代的苯基被1-5個(gè)取代基取代，這些取代基選自C1-4-烷氧基、鹵素、CN、NO2、COR、CO2R、CONRR′、NRR′、NHCOR、SO2NRR′、SO2R、C1-4-烷基和被1-3個(gè)鹵素取代的C1-4-烷基；R6是氫、C1-12-烷基或取代的C1-4-烷基，其中取代的C1-4-烷基指的是被1-3個(gè)選自C3-8-環(huán)烷基、苯基、雜環(huán)基、取代的苯基和取代的雜環(huán)基的取代基取代的烷基；其中取代的苯基和取代的雜環(huán)基被下列基團(tuán)取代C1-4-烷氧基、鹵素、CN、NO2、COR、CO2R、CONRR′、NRR′、NHCOR、SO2NRR′、SO2R、C1-4-烷基或被1-3個(gè)鹵素取代的C1-4-烷基；R和R′彼此獨(dú)立為氫或C1-12-烷基。
5.如權(quán)利要求1-4中任意一項(xiàng)所述的化合物，其中R1是氫、C1-12-烷基、C3-8-環(huán)烷基、烯丙基、取代的C1-4-烷基、苯基、取代的苯基或吡啶基，其中取代的C1-4-烷基指的是被1-3個(gè)選自下組的取代基取代的烷基C3-8-環(huán)烷基、苯基、吡啶基和取代的苯基；其中取代的苯基被下列基團(tuán)取代C1-4-烷氧基、苯基、苯氧基、鹵素、CN、NO2、CO2R、NRR′、SO2R、C1-4-烷基或被1-3個(gè)鹵素取代的C1-4-烷基；且其中取代的苯基被1-5個(gè)取代基取代，這些取代基選自C1-4-烷氧基、鹵素、C1-4-烷基和被1-3個(gè)鹵素取代的C1-4-烷基；R2和R3彼此獨(dú)立為氫、C1-12-烷基、C3-8-環(huán)烷基、取代的C1-4-烷基、苯基、取代的苯基、雜環(huán)基或取代的雜環(huán)基，其中取代的C1-4-烷基指的是被1-3個(gè)選自下組的取代基取代的烷基苯基、吡啶基和取代的苯基；其中取代的苯基被下列基團(tuán)取代C1-4-烷氧基、鹵素、NO2、C1-4-烷基或被1-3個(gè)鹵素取代的C1-4-烷基；且其中取代的苯基被1-5個(gè)取代基取代，取代的雜環(huán)基指的是被1-4個(gè)取代基取代的雜環(huán)基，這些取代基選自C1-4-烷氧基、鹵素、CN、NO2、CO2R、NRR′、C1-4-烷基和被1-3個(gè)鹵素取代的C1-4-烷基；X是S或O；A選自下列基團(tuán) 和 其中R4是氫、C1-12-烷基、CO2R或苯基；R5是氫、C1-12-烷基、取代的C1-4-烷基、鹵素、苯基、取代的苯基、苯基-C(＝O)-、苯基-CH(OH)-或NRR′，其中取代的C1-4-烷基指的是被1-3個(gè)選自下組的取代基取代的烷基苯基和取代的苯基；其中取代的苯基被下列基團(tuán)取代C1-4-烷氧基、鹵素、C1-4-烷基或被1-3個(gè)鹵素取代的C1-4-烷基；且其中取代的苯基被1-5個(gè)取代基取代，這些取代基選自C1-4-烷氧基、鹵素、C1-4-烷基和被1-3個(gè)鹵素取代的C1-4-烷基；R6是氫、C1-12-烷基或取代的C1-4-烷基，其中取代的C1-4-烷基指的是被1-3個(gè)選自下組的取代基取代的烷基苯基和取代的苯基；其中取代的苯基被下列基團(tuán)取代C1-4-烷氧基、鹵素、C1-4-烷基或被1-3個(gè)鹵素取代的C1-4-烷基；R和R′彼此獨(dú)立為氫或C1-12-烷基。
6.如權(quán)利要求1-5中任意一項(xiàng)所述的化合物，其中R1是氫、C1-12-烷基、C3-8-環(huán)烷基、烯丙基、取代的C1-4-烷基、苯基、取代的苯基或吡啶基，其中取代的C1-4-烷基指的是被1-3個(gè)選自下組的取代基取代的烷基C3-8-環(huán)烷基、苯基、吡啶基和取代的苯基；其中取代的苯基被下列基團(tuán)取代C1-4-烷氧基、苯基、苯氧基、氯、CN、NO2、CO2R、NRR′、SO2R、C1-4-烷基或被1-3個(gè)氟取代的C1-4-烷基；且其中取代的苯基被1-5個(gè)取代基取代，這些取代基選自C1-4-烷氧基、氯、C1-4-烷基和被1-3個(gè)氟取代的C1-4-烷基；R2和R3彼此獨(dú)立為氫、C1-12-烷基、C3-8-環(huán)烷基、取代的C1-4-烷基、苯基、取代的苯基、雜環(huán)基或取代的雜環(huán)基，其中取代的C1-4-烷基指的是被1-3個(gè)選自下組的取代基取代的烷基苯基、吡啶基和取代的苯基；其中取代的苯基被NO2取代；且其中取代的苯基被1-5個(gè)取代基取代，取代的雜環(huán)基指的是被1-4個(gè)取代基取代的雜環(huán)基，這些取代基選自C1-4-烷氧基、氟、氯、CN、NO2、CO2R、NRR′、C1-4-烷基和被1-3個(gè)氟取代的C1-4-烷基；X是S或O；A選自下列基團(tuán) 和 其中R4是氫、C1-12-烷基、CO2R或苯基；R5是氫、C1-12-烷基、取代的C1-4-烷基、鹵素、苯基、取代的苯基、苯基-C(＝O)-、苯基-CH(OH)-或NRR′，其中取代的C1-4-烷基指的是被1-3個(gè)選自苯基的取代基取代的烷基；且其中取代的苯基被1-5個(gè)取代基取代，這些取代基選自C1-4-烷氧基、氯、C1-4-烷基和被1-3個(gè)氟取代的C1-4-烷基；R6是氫、C1-12-烷基或取代的C1-4-烷基，其中取代的C1-4-烷基指的是被1-3個(gè)選自苯基的取代基取代的烷基；R和R′彼此獨(dú)立為氫或C1-12-烷基。
7.如權(quán)利要求1-6中任意一項(xiàng)所述的化合物，其中R1是氫、C1-7-烷基、C3-6-環(huán)烷基、烯丙基、取代的C1-2-烷基、苯基、取代的苯基或吡啶基，其中取代的C1-2-烷基指的是被1-3個(gè)選自下組的取代基取代的烷基C3-6-環(huán)烷基、苯基、吡啶基和取代的苯基；其中取代的苯基被下列基團(tuán)取代C1-2-烷氧基、苯基、苯氧基、氯、CN、NO2、CO2R、NRR′、SO2R、C1-2-烷基或被1-3個(gè)氟取代的C1-2-烷基；且其中取代的苯基被1-5個(gè)取代基取代，這些取代基選自C1-2-烷氧基、氯、C1-2-烷基和被1-3個(gè)氟取代的C1-2-烷基；R2和R3彼此獨(dú)立為氫、C1-7-烷基、C3-6-環(huán)烷基、取代的C1-2-烷基、苯基、取代的苯基、雜環(huán)基或取代的雜環(huán)基，其中取代的C1-2-烷基指的是被1-3個(gè)選自下組的取代基取代的烷基苯基、吡啶基和取代的苯基；其中取代的苯基被NO2取代；且其中取代的苯基被1-5個(gè)取代基取代，取代的雜環(huán)基指的是被1-4個(gè)取代基取代的雜環(huán)基，這些取代基選自C1-2-烷氧基、氟、氯、CN、NO2、CO2R、NRR′、C1-2-烷基和被1-3個(gè)氟取代的C1-2-烷基；X是S或O；A選自下列基團(tuán) 和 其中R4是氫、C1-7-烷基、CO2R或苯基；R5是氫、C1-7-烷基、取代的C1-2-烷基、鹵素、苯基、取代的苯基、苯基-C(＝O)-、苯基-CH(OH)-或NRR′，其中取代的C1-2-烷基指的是被1-3個(gè)選自苯基的取代基取代的烷基；且其中取代的苯基被1-5個(gè)取代基取代，這些取代基選自C1-2-烷氧基、氯、C1-2-烷基和被1-3個(gè)氟取代的C1-2-烷基；R6是氫、C1-7-烷基或取代的C1-2-烷基，其中取代的C1-2-烷基指的是被1-3個(gè)選自苯基的取代基取代的烷基；R和R′彼此獨(dú)立為氫或C1-7-烷基。
8.如權(quán)利要求1一7中任意一項(xiàng)所述的化合物，其中R1是氫、C1-4-烷基、C3-6-環(huán)烷基、烯丙基、取代的C1-烷基、苯基、取代的苯基或吡啶基，其中取代的C1-烷基指的是被1-3個(gè)選自下組的取代基取代的烷基C3-6-環(huán)烷基、苯基、吡啶基和取代的苯基；其中取代的苯基被下列基團(tuán)取代C1-烷氧基、苯基、苯氧基、氯、CN、NO2、CO2R、NRR′、SO2R、C1-烷基或被1-3個(gè)氟取代的C1-烷基；且其中取代的苯基被1-5個(gè)取代基取代，這些取代基選自C1-烷氧基、氯、C1-烷基和被1-3個(gè)氟取代的C1-烷基；R2和R3彼此獨(dú)立為氫、C1-4-烷基、C3-6-環(huán)烷基、取代的C1-烷基、苯基、取代的苯基、雜環(huán)基或取代的雜環(huán)基，其中取代的C1-烷基指的是被1-3個(gè)選自下組的取代基取代的烷基苯基、吡啶基和取代的苯基；其中取代的苯基被NO2取代；且其中取代的苯基被1-5個(gè)取代基取代，取代的雜環(huán)基指的是被1-4個(gè)取代基取代的雜環(huán)基，而這些取代基選自C1-烷氧基、氟、氯、CN、NO2、CO2R、NRR′、C1-烷基和被1-3個(gè)氟取代的C1-烷基；X是S或O；A選自下列基團(tuán) 和 其中R4是氫、C1-4-烷基、CO2R或苯基；R5是氫、C1-4-烷基、取代的C1-烷基、鹵素、苯基、取代的苯基、苯基-C(＝O)-、苯基-CH(OH)-或NRR′，其中取代的C1-烷基指的是被1-3個(gè)選自苯基的取代基取代的烷基；且其中取代的苯基被1-5個(gè)取代基取代，這些取代基選自C1-烷氧基、氯、C1-烷基和被1-3個(gè)氟取代的C1-烷基；R6是氫、C1-5-烷基或取代的C1-烷基，其中取代的C1-烷基指的是被1-3個(gè)選自苯基的取代基取代的烷基；R和R′彼此獨(dú)立為氫或C1-4-烷基。
9.如權(quán)利要求1-8中任意一項(xiàng)所述的化合物，其中X是O。
10.如權(quán)利要求1-9中任意一項(xiàng)所述的化合物，其中A是A1。
11.如權(quán)利要求1-9中任意一項(xiàng)所述的化合物，其中A是A2。
12.如權(quán)利要求1中所述的化合物，該化合物是1-[1-[[2-[4-(三氟甲基)苯基]-5-甲基-1H-咪唑-4-基]甲基]-4-哌啶基]-3-甲基-1-苯脲；3-甲基-1-[1-[(5-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基]-4-哌啶基]-1-苯脲；3-甲基-1-[1-[(5-甲基-2-苯基-1H-咪唑-4-基)甲基]-4-哌啶基]-1-苯脲；1，1-二甲基-3-[1-[(5-甲基-2-苯基-1H-咪唑-4-基)甲基]-4-哌啶基]-3-苯脲；1-芐基-3-甲基-1-[1-[(5-甲基-2-苯基-1H-咪唑-4-基)甲基]-4-哌啶基]脲；1-(4-甲氧基苯基)-3-甲基-1-[1-[(5-甲基-2-苯基-1H-咪唑-4-基)甲基]-4-哌啶基]脲；1-芐基-3-甲基-1-[1-[[5-甲基-2-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑-4-基]甲基]-4-哌啶基]脲；3-甲基-1-[1-[[5-甲基-2-(4-甲基苯基)-1H-咪唑-4-基]甲基]-4-哌啶基]-1-苯脲；1-[1-[[2-(4-氯苯基)-5-甲基-1H-咪唑-4-基]甲基]-4-哌啶基]-3-甲基-1-苯脲；3-甲基-1-苯基-1-[1-[[2-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑-4-基]甲基]-4-哌啶基]脲；1-[1-[[2-(2，3-二甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基]甲基]-4-哌啶基]-3-甲基-1-苯脲；1-[1-[[2-(2，3-二甲氧基苯基)-5-甲基-1H-咪唑-4-基]甲基]-4-哌啶基]-3-甲基-1-苯脲；1-芐基-3-甲基-1-[1-[[5-苯基-2-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑-4-基]甲基]-4-哌啶基]脲；3-甲基-1-苯基-1-[1-[[5-苯基-2-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑-4-基]甲基]-4-哌啶基]脲；3-甲基-1-[1-[[5-甲基-2-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑-4-基]甲基]-4-哌啶基]-1-苯基硫脲；1-芐基-3-甲基-1-[1-[(5-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基]-4-哌啶基]脲；1-芐基-1-[1-[(2-碘-5-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基]-4-哌啶基]-3-甲脲；1-烯丙基-1-[1-[[5-甲基-2-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑-4-基]甲基]-4-哌啶基]-3-(4-硝基芐基)脲；1-[1-[(2-苯甲?；?5-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基]-4-哌啶基]-1-芐基-3-甲脲；1-芐基-1-[1-[[2-[(RS)-(羥基)(苯基)甲基]-5-甲基-1H-咪唑-4-基]甲基]-4-哌啶基]-3-甲脲；1-芐基-1-[1-[[1-芐基-5-甲基-2-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑-4-基]甲基]-4-哌啶基]-3-甲脲；1-芐基-1-[1-[[3-芐基-5-甲基-2-[4-(三氟甲基)苯基]-3H-咪唑-4-基]甲基]-4-哌啶基]-3-甲脲；1-[1-[[2-[4-(三氟甲基)苯基]-5-甲基-1H-咪唑-4-基]甲基]-4-哌啶基]-1，3-二甲脲；1-丁基-1-[1-[[2-[4-(三氟甲基)苯基]-5-甲基-1H-咪唑-4-基]甲基]-4-哌啶基]-3-甲脲；1-環(huán)己基-1-[1-[[2-[4-(三氟甲基)苯基]-5-甲基-1H-咪唑-4-基]甲基-4-哌啶基]-3-甲脲；1-[1-[[2-[4-(三氟甲基)苯基]-5-甲基-1H-咪唑-4-基]甲基]-4-哌啶基)-3-甲基-1-(2-苯乙基)脲；1-[1-[[2-[4-(三氟甲基)苯基]-5-甲基-1H-咪唑-4-基]甲基]-4-哌啶基]-3-甲基-1-(3-苯基丙基)脲；1-[1-[[2-[4-(三氟甲基)苯基]-5-甲基-1H-咪唑-4-基]甲基]-4-哌啶基]-1-(4-甲氧基芐基)-3-甲脲；1-(4-氯芐基)-1-[1-[[2-[4-(三氟甲基)苯基]-5-甲基-1H-咪唑-4-基]甲基]-4-哌啶基]-3-甲脲；1-[1-[[2-[4-(三氟甲基)苯基]-5-甲基-1H-咪唑-4-基]甲基]-4-哌啶基]-3-甲基-1-[(4-吡啶基)甲基]脲；1-芐基-3-乙基-1-[1-[[2-[4-(三氟甲基)苯基]-5-甲基-1H-咪唑-4-基]甲基]-4-哌啶基]脲；1-芐基-1-[1-[[2-[4-(三氟甲基)苯基]-5-甲基-1H-咪唑-4-基]甲基]-4-哌啶基]-3-丙脲；1-芐基-1-[1-[[2-[4-(三氟甲基)苯基]-5-甲基-1H-咪唑-4-基]甲基]-4-哌啶基]-3-苯脲；1-芐基-1-[1-[[2-[4-三氟甲基-苯基]-5-甲基-1H-咪唑-4-基]甲基-4-哌啶基]-3-(4-甲氧基苯基)脲；1-芐基-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1-[1-[[2-[4-(三氟甲基)苯基-5-甲基-1H-咪唑-4-基]甲基]-4-哌啶基]脲；1，3-二芐基-1-[1-[[2-[4-(三氟甲基)苯基]-5-甲基-1H-咪唑-4-基]甲基]4-哌啶基]脲；1-芐基-3-環(huán)己基-1-[1-[[2-[4-(三氟甲基)苯基]-5-甲基-1H-咪唑-4-基]甲基]-4-哌啶基]脲；1-芐基-3-叔丁基-1-[1-[[2-[4-(三氟甲基)苯基]-5-甲基-1H-咪唑-4-基]甲基]-4-哌啶基]脲；1-芐基-1-[1-[[2-[4-(三氟甲基)苯基]-5-甲基-1H-咪唑-4-基]甲基]-4-哌啶基]-3-(2-苯基乙基)脲；1-芐基-1-[1-[[2-[4-(三氟甲基)苯基]-5-甲基-1H-咪唑-4-基]甲基]-4-哌啶基]-3-(3-苯基丙基)脲；1-[1-[[2-[4-(三氟甲基)苯基]-5-甲基-1H-咪唑-4-基]甲基]-4-哌啶基]-1-(2，4，6-三甲氧基芐基)-3-甲脲；1-烯丙基-1-[1-[[1-(2-氯苯甲?；?-4(R)-苯基-3(R)-吡咯烷基]甲基]-哌啶-4-基]-3-(4-硝基芐基)脲；1-芐基-1-[1-[[2-[4-(三氟甲基)苯基]-5-甲基-1H-咪唑-4-基]甲基]-4-哌啶基]-3-(2-甲基苯基)脲；1-芐基-1-[1-[[2-[4-(三氟甲基)苯基]-5-甲基-1H-咪唑-4-基]甲基]-4-哌啶基]-3-(3-甲基苯基)脲；1-芐基-1-[1-[[2-[4-(三氟甲基)苯基]-5-甲基-1H-咪唑-4-基]甲基]-4-哌啶基]-3-(4-甲基苯基)脲；1-芐基-1-[1-[[2-[4-(三氟甲基)苯基]-5-甲基-1H-咪唑-4-基]甲基]-4-哌啶基]-3-(3，4-二甲基苯基)脲；1-芐基-1-[1-[[2-[4-(三氟甲基)苯基]-5-甲基-1H-咪唑-4-基]甲基-4-哌啶基]-3-(3，5-二甲基苯基)脲；1-芐基-3-(2-氯苯基)-1-[1-[[2-[4-(三氟甲基)苯基]-5-甲基-1H-咪唑-4-基]甲基]-4-哌啶基]脲；1-芐基-3-(3-氯苯基)-1-[1-[[2-[4-(三氟甲基)苯基]-5-甲基-1H-咪唑-4-基]甲基]-4-哌啶基]脲；1-芐基-3-(3，5-二氯苯基)-1-[1-[[2-[4-(三氟甲基)苯基]-5-甲基-1H-咪唑-4-基]甲基]-4-哌啶基]脲；1-芐基-3-(4-氟苯基)-1-[1-[[2-[4-(三氟甲基)苯基]-5-甲基-1H-咪唑-4-基]甲基]-4-哌啶基]脲；1-芐基-1-[1-[[2-[4-(三氟甲基)苯基]-5-甲基-1H-咪唑-4-基]甲基]-4-哌啶基]-3-[4-(二甲基氨基)苯基]脲；1-芐基-3-(4-氰基苯基)-1-[1-[[2-[4-(三氟甲基)苯基]-5-甲基-1H-咪唑-4-基]甲基]-4-哌啶基]脲；1-芐基-1-[1-[[2-[4-(三氟甲基)苯基]-5-甲基-1H-咪唑-4-基]甲基]-4-哌啶基]-3-(4-硝基苯基)脲；1-芐基-3-(3-溴苯基)-1-[1-[[2-[4-(三氟甲基-苯基]-5-甲基-1H-咪唑-4-基]甲基]-4-哌啶基]脲；1-芐基-3-[3-(三氟甲基)苯基]-1-[1-[[2-[4-(三氟甲基)苯基]-5-甲基-1H-咪唑-4-基]甲基]-4-哌啶基]脲；1-[1-[[2-(2-甲氧基苯基)-5-甲基-1H-咪唑-4-基]甲基]-4-哌啶基]-3-甲基-1-苯脲；5-[[4-(1-芐基-3-甲基脲基)哌啶子基]甲基]-2-[4-(三氟甲基)苯基]-3H-咪唑-4-羧酸甲酯；1-芐基-1-[1-[5-甲基-2-(4-甲基苯基)-1H-咪唑-4-基甲基]-4-哌啶基]-3-苯脲；1-甲基-3-{1-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑-4-基甲基]哌啶-4-基}-脲；1-乙基-3-甲基-1-{1-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑-4-基甲基]哌啶-4-基}-脲；3-甲基-1-{1-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑-4-基甲基]哌啶-4-基}-1-丙基-脲；1-異丙基-3-甲基-1-{1-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑-4-基甲基]-哌啶-4-基}-脲；1-烯丙基-3-甲基-1-{1-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑-4-基甲基]哌啶-4-基}-脲；1-異丁基-3-甲基-1-{1-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑-4-基甲基]-哌啶-4-基}-脲；1-叔丁基-3-甲基-1-{1-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑-4-基甲基]-哌啶-4-基}-脲；1-環(huán)丙基-3-甲基-1-{1-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑-4-基甲基]-哌啶-4-基}-脲；1-環(huán)丙基甲基-3-甲基-1-{1-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑-4-基甲基]-哌啶-4-基}-脲；1-環(huán)丁基甲基-3-甲基-1-{1-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑-4-基甲基]-哌啶-4-基}-脲；1-環(huán)戊基甲基-3-甲基-1-{1-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑-4-基甲基]-哌啶-4-基}-脲；1-環(huán)己基甲基-3-甲基-1-{1-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑-4-基甲基]-哌啶-4-基}-脲；1-(2-甲氧基-苯基)-3-甲基-1-{1-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑-4-基甲基]-哌啶-4-基}-脲；1-(4-甲氧基-苯基)-3-甲基-1-{1-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑-4-基甲基]-哌啶-4-基}-脲；1-(2-氯-苯基)-3-甲基-1-{1-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑-4-基甲基]-哌啶-4-基}-脲；1-(4-氯-苯基)-3-甲基-1-{1-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-1H咪唑-4-基甲基]-哌啶-4-基}-脲；3-甲基-1-{1-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑-4-基甲基]哌啶-4-基}-1-(2-三氟甲基-苯基)-脲；3-甲基-1-{1-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑-4-基甲基]哌啶-4-基}-1-(4-三氟甲基-苯基)-脲；3-甲基-1-{1-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑-4-基甲基]-哌啶-4-基}-1-(4-三氟甲基-芐基)-脲；3-甲基-1-{1-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑-4-基甲基]哌啶-4-基}-1-吡啶-4-基-脲；3-甲基-1-{1-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑-4-基甲基]哌啶-4-基}-1-吡啶-3-基-脲；3-甲基-1-{1-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑-4-基甲基]哌啶-4-基}-1-吡啶-3-基甲基-脲；1-芐基-3，3-二乙基-1-{1-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑-4-基甲基]-哌啶-4-基}-脲；1-芐基-3-(4-氯-苯基)-3-甲基-1-{1-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑-4-基甲基]-哌啶-4-基}-脲；1，3-二芐基-3-甲基-1-{1-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑-4-基甲基]-哌啶-4-基}-脲；1-芐基-3-環(huán)丙基-1-{1-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑-4-基甲基]-哌啶-4-基}-脲；1-芐基-1-[1-(2-芐基-5-甲基-1H-咪唑-4-基甲基)-哌啶-4-基]-3-甲基-脲；1-芐基-3-甲基-1-[1-(5-甲基-2-苯基氨基-1H-咪唑-4-基甲基)-哌啶-4-基]-脲；1-芐基-1-{1-[2-(2-甲氧基-苯基)-5-甲基-1H-咪唑-4-基甲基]-哌啶-4-基}-3-甲基-脲；1-芐基-1-{1-[2-(4-叔丁基-苯基)-5-甲基-1H-咪唑-4-基甲基]-哌啶-4-基}-3-甲基-脲，1-芐基-3-(3，4-二氯-苯基)-1-{1-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑-4-基甲基]-哌啶-4-基}-脲；3-(4-氨基-苯基)-1-芐基-1-{1-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑-4-基甲基]-哌啶-4-基}-脲；4-(3-芐基-3-{1-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑-4-基甲基]-哌啶-4-基}-脲基)-苯甲酸；4-(3-芐基-3-{1-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑-4-基甲基]-哌啶-4-基}-脲基)-苯甲酸甲酯；1-芐基-1-{1-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑-4-基甲基]哌啶-4-基}-3-吡啶-4-基-脲；1-芐基-1-{1-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑-4-基甲基]-哌啶-4-基}-3-吡啶-3-基-脲；1-芐基-1-{1-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑-4-基甲基]哌啶-4-基}-3-吡啶-2-基-脲；1-芐基-1-{1-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑-4-基甲基]哌啶-4-基}-3-噠嗪-3-基-脲；1-芐基-1-{1-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑-4-基甲基]哌啶-4-基}-3-噠嗪-4-基-脲；1-芐基-1-{1-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑-4-基甲基]哌啶-4-基}-3-噻吩-2-基-脲；1-芐基-3-呋喃-2-基-1-{1-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑-4-基甲基]-哌啶-4-基}-脲；1-芐基-3-(5-甲基-[1，3，4]噻二唑-2-基)-1-{1-[5-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)-1H-咪唑-4-基甲基]-哌啶-4-基}-脲；1-芐基-1-{1-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑-4-基甲基]-哌啶-4-基}-3-吡啶-4-基甲基-脲；1-芐基-1-{1-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑-4-基甲基]-哌啶-4-基}-3-吡啶-3-基甲基-脲；1-芐基-1-{1-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑-4-基甲基]哌啶-4-基}-3-吡啶-2-基甲基-脲；1-芐基-1-{1-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑-4-基甲基]哌啶-4-基}-3-(四氫-吡喃-4-基)-脲；1-芐基-3-(1-甲?；?哌啶-4-基)-1-{1-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑-4-基甲基]-哌啶-4-基}-脲；1-(2，4-二氯-芐基)-1-{1-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑-4-基甲基]-哌啶-4-基}-3-苯脲；1-(2-氯-芐基)-1-{1-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑-4-基甲基]-哌啶-4-基}-3-苯脲；1-(2-甲氧基-芐基)-1-{1-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑-4-基甲基]-哌啶-4-基}-3-苯脲；1-(2-甲基-芐基)-1-{1-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑-4-基甲基]-哌啶-4-基}-3-苯脲；1-(3，5-二氯-芐基)-1-{1-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑-4-基甲基]-哌啶-4-基}-3-苯脲；1-(3，4-二氯-芐基)-1-{1-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑-4-基甲基]-哌啶-4-基}-3-苯脲，1-(3-甲基-芐基)-1-{1-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑-4-基甲基]-哌啶-4-基}-3-苯脲；1-(4-甲基-芐基)-1-{1-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑-4-基甲基]-哌啶-4-基}-3-苯脲；1-{1-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑-4-基甲基]-哌啶-4-基}-1-(3-硝基-芐基)-3-苯脲；1-(4-二甲基氨基-芐基)-1-{1-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑-4-基甲基]-哌啶-4-基}-3-苯脲；1-{1-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑-4-基甲基]-哌啶-4-基}-1-(4-硝基-芐基)-3-苯脲；1-(2，4-二甲基-芐基)-1-{1-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑-4-基甲基]-哌啶-4-基}-3-苯脲；1-(4-氨基-芐基)-1-{1-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑-4-基甲基]-哌啶-4-基}-3-苯脲；4-(1-{1-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑-4-基甲基]-哌啶-4-基}-3-苯基-脲基甲基)-苯甲酸甲酯；1-(4-甲磺酰基-1-芐基)-1-{1-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑-4-基甲基]-哌啶-4-基}-3-苯脲；1-聯(lián)苯基-3-基甲基-1-{1-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑-4-基甲基]-哌啶-4-基}-3-苯脲；1-聯(lián)苯基-2-基甲基-1-{1-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑-4-基甲基]-哌啶-4-基}-3-苯脲；1-[1-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑-4-基甲基]-哌啶-4-基}-1-(4-苯氧基-芐基)-3-苯脲；1-聯(lián)苯基-4-基甲基-1-{1-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑-4-基甲基]-哌啶-4-基}-3-苯脲；1-(4-氰基-芐基)-1-{1-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑-4-基甲基]-哌啶-4-基}-3-苯脲；1-芐基-3-甲基-1-[1-(5-甲基-2-對(duì)甲苯基-1H-咪唑-4-基甲基)-哌啶-4-基]-脲；1-芐基-1-{1-[2-(4-甲氧基-苯基)-5-甲基-1H-咪唑-4-基甲基]-哌啶-4-基}-3-甲脲；1-環(huán)戊基-3-甲基-1-{1-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑-4-基甲基]-哌啶-4-基}-脲；或1-芐基-3-(4-碘-苯基)-1-{1-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑-4-基甲基]-哌啶-4-基}-脲。
13.通式I-a化合物的制備方法， 該方法包括下列步驟使通式VI的化合物與下列化合物反應(yīng)，其中通式VI的結(jié)構(gòu)式如下 a)式A-CHO的甲醛，其中A如通式I中所定義；且隨后用還原劑還原反應(yīng)產(chǎn)物；或b)式A-CH2Hal的亞甲基鹵化物，其中R1、R2、R3、A和X如通式I中所定義，且Hal是Cl、Br或I。
14.通式I-a化合物的制備方法， 該方法包括下列步驟使通式X的化合物與下列化合物反應(yīng)，其中通式X的結(jié)構(gòu)式如下 a)式X＝CCl2的光氣或硫光氣，從而得到通式XI的化合物 且隨后使通式XI的化合物與HNR2R3反應(yīng)；或b)通式XXIV的化合物， 并進(jìn)一步使獲得的通式I-b的化合物與R3-Hal反應(yīng)，其中通式I-b的結(jié)構(gòu)式如下 其中R1、R2、R3、A和X如對(duì)通式I化合物所定義且Hal是氯或溴。
15.如權(quán)利要求1-12中任意一項(xiàng)所定義的化合物，用于治療人或動(dòng)物體。
16.如權(quán)利要求1-12中任意一項(xiàng)所定義的化合物在制備用于治療由人免疫缺陷病毒(HIV)介導(dǎo)的疾病的藥物中的應(yīng)用。
17.如權(quán)利要求1-12中任意一項(xiàng)所定義的化合物，用于治療由人免疫缺陷病毒(HIV)介導(dǎo)的疾病。
18.一種藥物組合物，包括藥物有效量的權(quán)利要求1-12中任意一項(xiàng)所定義的化合物或其藥物上可接受的鹽，以及如果需要的藥物惰性載體。
19.權(quán)利要求18的藥物組合物，用于治療由人免疫缺陷病毒(HIV)介導(dǎo)的疾病。
20.如上文所述的本發(fā)明。
全文摘要
本發(fā)明涉及新氨基哌啶衍生物、其制備方法、藥物組合物和這類化合物在藥物中的應(yīng)用。通式(I)的化合物特別通過(guò)阻斷病毒包膜蛋白gp120與細(xì)胞表面上趨化因子受體的相互作用來(lái)預(yù)防人免疫缺陷病毒(HIV)進(jìn)入細(xì)胞。因此，或單獨(dú)或與其它HIV病毒復(fù)制抑制劑或與藥物強(qiáng)化劑聯(lián)用，本發(fā)明的化合物可以有利地用作治療由人免疫缺陷病毒(HIV)介導(dǎo)的疾病的治療劑。本發(fā)明公開了一般通式(I)的化合物，其中R
文檔編號(hào)C07D417/14GK1500086SQ02807803
公開日2004年5月26日 申請(qǐng)日期2002年3月21日 優(yōu)先權(quán)日2001年3月30日
發(fā)明者C·D·埃德林, C D 埃德林, S·雷德紹, 律, D 史密斯, I·E·D·史密斯, D·S·沃爾特, 沃爾特 申請(qǐng)人:霍夫曼-拉羅奇有限公司