本發(fā)明涉及制藥技術(shù)領(lǐng)域，具體地，涉及ALK抑制劑的制備方法。
背景技術(shù)：
色瑞替尼(Ceritinib，LDK378，化合物1)是由諾華制藥(Novartis)研發(fā)的一種間變性淋巴瘤酶(ALK)酪氨酸激酶抑制劑，該藥于2014年4月被FDA批準(zhǔn)用于經(jīng)克唑替尼(Crizotinib)治療后已有疾病進展或不能耐受的轉(zhuǎn)移性NSCLC患者的治療，其商品名為Zykadia。該藥物在我國未正式上市。
化合物2是制備色瑞替尼的關(guān)鍵中間體。
WO 2008073687報道了制備化合物1的路線為：
該路線中，由中間體化合物4合成制備化合物2的過程，總共需要3步化學(xué)反應(yīng)，且反應(yīng)中用到了-78℃的低溫反應(yīng)，不利于該藥物的工業(yè)化大生產(chǎn)。
因此，目前制備化合物1的方法仍有待改進。
技術(shù)實現(xiàn)要素：
本發(fā)明旨在至少在一定程度上解決相關(guān)技術(shù)中的技術(shù)問題之一。為此，本發(fā)明的一個目的在于提出一種合成步驟簡單、反應(yīng)條件溫和的制備式2所示化合物的方法。
在本發(fā)明的一個方面，本發(fā)明提供了一種制備式2所示化合物的方法。根據(jù)本發(fā)明的實施例，該方法包括：使式4所示化合物與式12所示化合物接觸，以便獲得式2所示化合物，
發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，利用本發(fā)明的該方法能夠快速、有效地制備獲得式2所示化合物，且只需一步即可獲得目標(biāo)化合物，合成步驟簡單，不需要進行低溫反應(yīng)，反應(yīng)條件溫和，易于實現(xiàn)工業(yè)化。
在本文中所使用的術(shù)語“接觸”應(yīng)做廣義理解，其可以是任何能夠使得至少兩種反應(yīng)物發(fā)生化學(xué)反應(yīng)的方式，例如可以是將兩種反應(yīng)物在適當(dāng)?shù)臈l件下進行混合。根據(jù)需要，可以在攪拌下，將需要進行接觸的反應(yīng)物進行混合，由此，攪拌的類型并不受特別限制，例如可以為機械攪拌，即在機械力的作用下進行攪拌。
在本文中，“式N所示化合物”在本文中有時也稱為“化合物N”，在本文中N為1-12的任意整數(shù)，例如“式2所示化合物”在本文中也可以稱為“化合物2”。
在本文中，術(shù)語“第一”、“第二”僅用于描述目的，而不能理解為指示或暗示相對重要性或者隱含指明所指示的技術(shù)特征的數(shù)量。由此，限定有“第一”、“第二”的特征可以明示或者隱含地包括一個或者更多個該特征。在本發(fā)明的描述中，“多個”的含義是兩個或兩個以上，除非另有明確具體的限定。
根據(jù)本發(fā)明的實施例，可以于非氧化氣氛、堿和催化劑存在的條件下，使式4所示化合物與式12所示化合物接觸。由此，能夠在最適合的條件下進行反應(yīng)，且反應(yīng)速度較快，目標(biāo)化合物收率較高。
根據(jù)本發(fā)明的實施例，有機溶劑的具體種類不受特別限制，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以根據(jù)實際需要靈活選擇。在本發(fā)明的一些實施例中，有機溶劑可以為選自甲苯、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、1,4-二氧六環(huán)、二甲基亞砜(DMSO)中的至少之一。由于相對于其他有機溶劑來說，通常DMF和1,4-二氧六環(huán)的毒性先對較小，且其對有機化學(xué)品的溶解相對較好，且沸點相對不高，在實際使用中相對不容易殘留，因而，在本發(fā)明的一些優(yōu)選實施例中，有機溶劑可以為選自DMF和1,4-二氧六環(huán)。由此，有利于提高制備式2所示化合物的效率，且有利于式2所示化合物的純化。
根據(jù)本發(fā)明的實施例，所采用的堿的具體種類不受特別限制，只要能夠提供堿性條件，又不影響式4所示化合物與式12所示化合物之間反應(yīng)即可。根據(jù)本發(fā)明的一些實施例，堿可以為有機堿或無機堿。優(yōu)選地，可以采用無機堿。在本發(fā)明的一些具體事例中，無機堿可以為選自碳酸鉀、碳酸銫和磷酸鉀中的至少之一。由此，能夠使得式4所示化合物與式12所示化合物在最適合的條件下進行反應(yīng)，反應(yīng)效率和目標(biāo)化合物收率較高。
根據(jù)本發(fā)明的實施例，所采用的非氧化氣氛可以為氫氣、氮氣、氦氣、氖氣、氬氣、氙氣、氡中的至少一種。根據(jù)本發(fā)明的具體示例，非氧化氣氛為選自氮氣和氬氣中的至少一種。由此，成本較低。
根據(jù)本發(fā)明的實施例，催化劑可以為鈀催化劑。在本發(fā)明的一些優(yōu)選實施例中，鈀催化劑為選自四(三苯基膦)鈀(Pd(PPh3)4)、1,1'-二(二苯膦基)二茂鐵二氯化鈀(Pd(dppf)2Cl2)、醋酸鈀(Pd(OAc)2)和三(二亞芐基丙酮)二鈀(Pd2dba3)中的至少之一。由此，反應(yīng)速度較快，反應(yīng)效率較高，且有利于提高目標(biāo)化合物的產(chǎn)率。
根據(jù)本發(fā)明的實施例，可以將式4所示化合物、式12所示化合物、堿和催化劑按照摩爾比為1：(1～1.2)：(2～3)：(0.05～0.1)的比例進行混合，由此，反應(yīng)物利用率較高，不會造成原料、實際的浪費，目標(biāo)化合物收率較高。
根據(jù)本發(fā)明的實施例，式4所示化合物和有機溶劑的比例可以為1g：10～30mL。由此，有利于提高式4所示化合物和式12所示化合物的反應(yīng)速度和反應(yīng)效率，進而能夠提高制備目標(biāo)化合物的收率和效率。
根據(jù)本發(fā)明的實施例，可以于80～150攝氏度下，使式4所示化合物與式12所示化合物接觸3～7小時。由此，能夠在最適合的溫度條件下進行反應(yīng)，反應(yīng)速度和反應(yīng)效率理想。如果反應(yīng)溫度過低，反應(yīng)速率較慢，制備目標(biāo)化合物的效率較低，如果反應(yīng)溫度過高，則容易發(fā)生副反應(yīng)，引入雜質(zhì)，目標(biāo)化合物收率低，且能耗較高。
根據(jù)本發(fā)明的實施例，所述制備式2所示化合物的方法可以包括：將式4所示化合物和式12所示化合物溶于有機溶劑中，于攪拌條件下向得到的混合物中加入堿和催化劑，然后將得到的混合物于非氧化氣氛、80～150攝氏度下攪拌反應(yīng)3～7小時。
根據(jù)本發(fā)明的一個具體示例，可以將化合物1-氯-5-異丙氧基-2-甲基-4-硝基苯(2.5g, 10.89mmol),4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊環(huán)-2-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(3.7g,11.97mmol)溶于1,4-二氧六環(huán)(30mL)中，攪拌下向其中加入碳酸鉀(4.5g,26.78mmol)和Pd(dppf)Cl2(398mg,0.55mmol)。氮氣置換三次，在氮氣保護氣氛下，加熱至120℃攪拌反應(yīng)5小時后，TLC監(jiān)測反應(yīng)完畢，將反應(yīng)液冷卻至室溫，向反應(yīng)液中加入100毫升水稀釋，用乙酸乙酯萃取三次，合并有機相，經(jīng)水和飽和食鹽水洗滌后，加無水硫酸鈉干燥，過濾，蒸除溶劑，得到式2所示化合物。本發(fā)明的該方法合成步驟簡單，只需一步反應(yīng)即可，且反應(yīng)條件溫和，易實現(xiàn)，有利于實現(xiàn)工業(yè)化。
在本發(fā)明的另一方面，本發(fā)明提供了一種制備式1所示化合物的方法。根據(jù)本發(fā)明的實施例，該方法包括以下步驟：
(1)根據(jù)前面所述的方法制備式2所示化合物。需要說明的是，前面所述的式2所示化合物的方法的所有特征和優(yōu)點均適用于該步驟，在此不再一一贅述。
(2)使式2所示化合物進行加氫反應(yīng)，以便獲得式9所示化合物。根據(jù)本發(fā)明的實施例，可以按照本領(lǐng)域已知的任何方法進行式2所示化合物的加氫反應(yīng)。在本發(fā)明的一些實施例中，于氫氣氛圍，在鈀碳催化劑存在的條件下，在有機溶劑中進行加氫反應(yīng)。加氫反應(yīng)中采用的有機溶劑的種類不受特別限制，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以根據(jù)實際需要靈活選擇。根據(jù)本發(fā)明的一個具體示例，可以在甲醇中進行所述加氫反應(yīng)。在本發(fā)明的另一個具體示例中，可以按照以下步驟使式2所示化合物進行加氫反應(yīng)：將化合物2(3.4g,0.26mmol)溶于甲醇(50mL)中，然后向得到的混合物中加入鈀碳催化劑(400mg)(含水50％，Pd含量5％)，接著氫氣置換，并將得到的混合溶液于氫氣氛圍、室溫條件下攪拌過夜，然后將得到的反應(yīng)液墊硅藻土過濾，并蒸除甲醇，即得化合物9(3.3g)。
(3)使式9所示化合物與式10所示化合物接觸，以便獲得式11所示化合物。根據(jù)本發(fā)明的實施例，該步反應(yīng)可以按照本領(lǐng)域已知的任何方法進行。在本發(fā)明的一些實施例中，可以于氮氣氛圍、120攝氏度、且在醋酸鈀、4,5-雙二苯基膦-9,9-二甲基氧雜蒽(Xantphos)和碳酸銫存在的條件下，使式9所示化合物與式10所示化合物接觸10小時。由此，能夠在最適合的條件下進行反應(yīng)，反應(yīng)效率和目標(biāo)產(chǎn)物收率較高。
(4)使式11所示化合物進行脫氨基保護基反應(yīng)，以便獲得式1所示化合物。根據(jù)本發(fā)明的實施例，該步驟中的脫氨基保護基反應(yīng)可以按照本領(lǐng)域常規(guī)的脫氨基保護基方法進行。在本發(fā)明的一些實施例中，可以在鹽酸和丙烯酸乙酯(EA)存在的條件下，使式11所示化合物進行脫氨基保護基反應(yīng)。由此，操作簡單、方便，且反應(yīng)效率高。
根據(jù)本發(fā)明的實施例，式1所示化合物的合成路線可以如下所示：
相對于現(xiàn)有技術(shù)，本發(fā)明至少具有以下有益效果：
1、根據(jù)本發(fā)明實施例的制備式2所示化合物的方法，只需一步反應(yīng)即可獲得式2所示化合物，合成步驟簡單，操作方便；
2、根據(jù)本發(fā)明實施例的制備式2所示化合物的方法，能夠?qū)崿F(xiàn)該反應(yīng)的條件眾多，反應(yīng)條件溫和，不需要低溫等相對苛刻的條件，易于實現(xiàn)工業(yè)化；
3、根據(jù)本發(fā)明實施例的制備式2所示化合物的方法，所使用催化劑和其它原料及溶劑價廉易得，成本較低；
4、根據(jù)本發(fā)明實施例的制備式2所示化合物的方法，實驗操作和后處理方法成熟，簡單方便，很容易一次性高收率的得到產(chǎn)品。
具體實施方式
下面詳細描述本發(fā)明的實施例。下面描述的實施例是示例性的，僅用于解釋本發(fā)明，而不能理解為對本發(fā)明的限制。實施例中未注明具體技術(shù)或條件的，按照本領(lǐng)域內(nèi)的文獻所描述的技術(shù)或條件或者按照產(chǎn)品說明書進行。所用試劑或儀器未注明生產(chǎn)廠商者，均為可以通過市購獲得的常規(guī)產(chǎn)品。
實施例
在下面所描述的具體實施例中，化合物結(jié)構(gòu)是通過核磁共振(NMR)或/和液質(zhì)聯(lián)用色譜(LC-MS)來確定。其中，NMR位移(δ)以百萬分之一(ppm)的單位給出，NMR的測定是用Bruker AVANCE-400核磁儀，測定溶劑為氘代二甲基亞砜(DMSO-d6)，氘代氯仿(CDCl3)，氘代甲醇(CD3OD)，內(nèi)標(biāo)為四甲基硅烷(TMS)；液質(zhì)聯(lián)用色譜LC-MS的測定用Agilent 1200 Infinity Series質(zhì)譜儀。HPLC的測定使用安捷倫1200DAD高壓液相色譜儀(Sunfire C18 150×4.6mm色譜柱)
下面實施例中的反應(yīng)進程的監(jiān)測采用薄層色譜法(TLC)，反應(yīng)所使用的展開劑的體系有：二氯甲烷和甲醇體系，正己烷/石油醚和乙酸乙酯體系，溶劑的體積比根據(jù)化合物的極性不同而進行調(diào)節(jié)。薄層層析硅膠板使用煙臺黃海HSGF254或青島GF254硅膠板，薄層色譜法(TLC)使用的硅膠板采用的規(guī)格是0.15mm～0.2mm，薄層層析分離純化產(chǎn)品采用的規(guī)格是0.4mm～0.5mm。柱層析一般使用煙臺黃海硅膠200～300目硅膠為載體。
下面實施例中純化化合物采用的柱層析的洗脫劑的體系和薄層色譜法的展開劑體系包括：A：二氯甲烷和甲醇體系，B：正己烷/石油醚和乙酸乙酯體系，溶劑的體積比根據(jù)化合物的極性不同而進行調(diào)節(jié)，也可以加入少量的三乙胺和醋酸等堿性或酸性試劑進行調(diào)節(jié)。
下面實施例中所使用的起始原料可以采用或按照本領(lǐng)域已知的方法來合成，或可購買自ABCR GmbH&Co.KG，Acros Organics，Aldrich Chemical Company，韶遠化學(xué)科技(Accela ChemBio Inc)、達瑞化學(xué)品等公司。氬氣氛或氮氣氛是指反應(yīng)瓶連接一個約1L容積的氬氣或氮氣氣球。
實施例1：式2所示化合物的制備
將化合物1-氯-5-異丙氧基-2-甲基-4-硝基苯(2.5g,10.89mmol),4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊環(huán)-2-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(3.7g,11.97mmol)溶于1,4-二氧六環(huán)(30mL)中，攪拌下向其中加入碳酸鉀(4.5g,26.78mmol)和Pd(dppf)Cl2(398mg,0.55mmol)。氮氣置換三次，在氮氣保護氣氛下，加熱至120℃攪拌反應(yīng)5小時后，TLC監(jiān)測反應(yīng)完畢，將反應(yīng)液冷卻至室溫，向反應(yīng)液中加入100毫升水稀釋，用乙酸乙酯萃取三次，合并有機相，經(jīng)水和飽和食鹽水洗滌后，加無水硫酸鈉干燥，過濾，蒸除溶劑，得到式2所示化合物。
LCMS:t＝4.85min,293.1(M-t-Bu+H)+.
實施例2：式2所示化合物的制備
將化合物1-氯-5-異丙氧基-2-甲基-4-硝基苯(2.5g,10.89mmol),4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊環(huán)-2-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(3.4g,10.89mmol)溶于1,4-二氧六環(huán)(25mL)中，攪拌下向其中加入碳酸鉀(3.7g,21.78mmol)和Pd(dppf)Cl2(394mg,0.54mmol)。氮氣置換三次，在氮氣保護氣氛下，加熱至80℃攪拌反應(yīng)7小時后，TLC監(jiān)測反應(yīng)完畢，將反應(yīng)液冷卻至室溫，向反應(yīng)液中加入100毫升水稀釋，用乙酸乙酯萃取三次，合并有機相，經(jīng)水和飽和食鹽水洗滌后，加無水硫酸鈉干燥，過濾，蒸除溶劑，得到式2所示化合物。
實施例3：式2所示化合物的制備
將化合物1-氯-5-異丙氧基-2-甲基-4-硝基苯(2.5g,10.89mmol),4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊環(huán)-2-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(3.4g,10.89mmol)溶于1,4-二氧六環(huán)(50mL)中，攪拌下向其中加入碳酸鉀(4.6g,27.23mmol)和Pd(dppf)Cl2(630.4mg,0.86mmol)。氮氣置換三次，在氮氣保護氣氛下，加熱至90℃攪拌反應(yīng)6小時后，TLC監(jiān)測反應(yīng)完畢，將反應(yīng)液冷卻至室溫，向反應(yīng)液中加入100毫升水稀釋，用乙酸乙酯萃取三次，合并有機相，經(jīng)水和飽和食鹽水洗滌后，加無水硫酸鈉干燥，過濾，蒸除溶劑，得到式2所示化合物。
實施例4：式2所示化合物的制備
將化合物1-氯-5-異丙氧基-2-甲基-4-硝基苯(2.5g,10.89mmol),4-(4,4,5,5-四甲基 -1,3,2-二噁硼戊環(huán)-2-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(3.4g,10.89mmol)溶于1,4-二氧六環(huán)(75mL)中，攪拌下向其中加入碳酸鉀(5.52g,32.68mmol)和Pd(PPh3)4(1.25g,1.08mmol)。氮氣置換三次，在氮氣保護氣氛下，加熱至100℃攪拌反應(yīng)5小時后，TLC監(jiān)測反應(yīng)完畢，將反應(yīng)液冷卻至室溫，向反應(yīng)液中加入100毫升水稀釋，用乙酸乙酯萃取三次，合并有機相，經(jīng)水和飽和食鹽水洗滌后，加無水硫酸鈉干燥，過濾，蒸除溶劑，得到式2所示化合物。
實施例5：式2所示化合物的制備
將化合物1-氯-5-異丙氧基-2-甲基-4-硝基苯(2.5g,10.89mmol),4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊環(huán)-2-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(3.74g,11.98mmol)溶于DMF(25mL)中，攪拌下向其中加入碳酸銫(8.88g,27.23mmol)和Pd(PPh3)4(1.25g,1.08mmol)。氮氣置換三次，在氮氣保護氣氛下，加熱至110℃攪拌反應(yīng)4小時后，TLC監(jiān)測反應(yīng)完畢，將反應(yīng)液冷卻至室溫，向反應(yīng)液中加入100毫升水稀釋，用乙酸乙酯萃取三次，合并有機相，經(jīng)水和飽和食鹽水洗滌后，加無水硫酸鈉干燥，過濾，蒸除溶劑，得到式2所示化合物。
實施例6：式2所示化合物的制備
將化合物1-氯-5-異丙氧基-2-甲基-4-硝基苯(2.5g,10.89mmol),4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊環(huán)-2-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(3.74g,11.98mmol)溶于DMF(50mL)中，攪拌下向其中加入碳酸銫(10.65g,32.68mmol)和Pd(OAc)2(338.4mg,0.54mmol)。氮氣置換三次，在氮氣保護氣氛下，加熱至120℃攪拌反應(yīng)3小時后，TLC監(jiān)測反應(yīng)完畢，將反應(yīng)液冷卻至室溫，向反應(yīng)液中加入100毫升水稀釋，用乙酸乙酯萃取三次，合并有機相，經(jīng)水和飽和食鹽水洗滌后，加無水硫酸鈉干燥，過濾，蒸除溶劑，得到式2所示化合物。
實施例7：式2所示化合物的制備
將化合物1-氯-5-異丙氧基-2-甲基-4-硝基苯(2.5g,10.89mmol),4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊環(huán)-2-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(3.74g,11.98mmol)溶于DMSO(75mL)中，攪拌下向其中加入碳酸銫(7.1g,21.78mmol)和Pd(OAc)2(538.9mg,0.86mmol)。氮氣置換三次，在氮氣保護氣氛下，加熱至130℃攪拌反應(yīng)4小時后，TLC監(jiān)測反應(yīng)完畢，將反應(yīng)液冷卻至室溫，向反應(yīng)液中加入100毫升水稀釋，用乙酸乙酯萃取三次，合并有機相，經(jīng)水和飽和食鹽水洗滌后，加無水硫酸鈉干燥，過濾，蒸除溶劑，得到式2所示化合物。
實施例8：式2所示化合物的制備
將化合物1-氯-5-異丙氧基-2-甲基-4-硝基苯(2.5g,10.89mmol),4-(4,4,5,5-四甲基 -1,3,2-二噁硼戊環(huán)-2-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(4.04g,13.07mmol)溶于DMSO(25mL)中，攪拌下向其中加入磷酸鉀(6.93g,32.68mmol)和Pd2dba3(787.5mg,0.86mmol)。氮氣置換三次，在氮氣保護氣氛下，加熱至140℃攪拌反應(yīng)3.5小時后，TLC監(jiān)測反應(yīng)完畢，將反應(yīng)液冷卻至室溫，向反應(yīng)液中加入100毫升水稀釋，用乙酸乙酯萃取三次，合并有機相，經(jīng)水和飽和食鹽水洗滌后，加無水硫酸鈉干燥，過濾，蒸除溶劑，得到式2所示化合物。
實施例9：式2所示化合物的制備
將化合物1-氯-5-異丙氧基-2-甲基-4-硝基苯(2.5g,10.89mmol),4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊環(huán)-2-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(4.04g,13.07mmol)溶于甲苯(50mL)中，攪拌下向其中加入膦酸鉀(4.62g,21.78mmol)和Pd2dba3(989mg,1.08mmol)。氮氣置換三次，在氮氣保護氣氛下，加熱至150℃攪拌反應(yīng)3小時后，TLC監(jiān)測反應(yīng)完畢，將反應(yīng)液冷卻至室溫，向反應(yīng)液中加入100毫升水稀釋，用乙酸乙酯萃取三次，合并有機相，經(jīng)水和飽和食鹽水洗滌后，加無水硫酸鈉干燥，過濾，蒸除溶劑，得到式2所示化合物。
實施例10：式2所示化合物的制備
將化合物1-氯-5-異丙氧基-2-甲基-4-硝基苯(2.5g,10.89mmol),4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊環(huán)-2-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(4.04g,13.07mmol)溶于甲苯(75mL)中，攪拌下向其中加入磷酸鉀(5.77g,27.23mmol)和Pd(dppf)Cl2(394mg,0.54mmol)。氮氣置換三次，在氮氣保護氣氛下，加熱至120℃攪拌反應(yīng)3小時后，TLC監(jiān)測反應(yīng)完畢，將反應(yīng)液冷卻至室溫，向反應(yīng)液中加入100毫升水稀釋，用乙酸乙酯萃取三次，合并有機相，經(jīng)水和飽和食鹽水洗滌后，加無水硫酸鈉干燥，過濾，蒸除溶劑，得到式2所示化合物。
實施例11：式9所示化合物的制備
將實施例1中制備獲得的化合物2(3.4g,0.26mmol)溶于甲醇(50mL)中，加入鈀碳(400mg)(含水50％，Pd含量5％)，接著，氫氣置換，并將所得到的混合物于氫氣氛圍下室溫攪拌過夜，然后將得到的反應(yīng)液墊硅藻土過濾，蒸除甲醇，得化合物9(3.3g)。
LCMS:t＝4.16min,349.0(M+H+).
實施例12：式11所示化合物的制備
將化合物10(1.0g,2.89mmol)和化合物9(1.11g,3.18mmol)溶于25mL無水DMF中，并向得到的混合物中中加入醋酸鈀(32.4mg,144μmol)，4,5-雙二苯基膦-9,9-二甲基氧雜蒽(Xantphos)(167mg,288μmol)和碳酸銫(1.88g,5.78mmol)，氮氣置換后將混合物加熱至120攝氏度反應(yīng)10小時，反應(yīng)完畢后，冷卻至室溫，將反應(yīng)液用水稀釋至100mL，用乙酸乙酯萃取三次，合并有機相，并有水洗和飽和食鹽水洗三次，無水硫酸鈉干燥，過濾，旋蒸除去溶劑，得化合物11(1.03g，產(chǎn)率54％)。
LCMS：t＝1.02min，658.3(M+H+).
實施例13：式1所示化合物的制備
將化合物11(1.02g,1.56mmol)溶于15毫升HCl/EA(4mol/L)中，在室溫下攪拌反應(yīng)2小時，反應(yīng)完畢后，旋蒸除去反應(yīng)溶劑，所得粗品經(jīng)柱層析和制備TLC純化得產(chǎn)物化合物1(900mg，產(chǎn)率97％)。
LCMS：t＝0.793min，558.3(M+H+)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.42(s,1H),8.16(d,J＝7.6Hz,1H),7.88(d,J＝8.0Hz,1H),7.69(t,J＝7.6Hz,1H),7.48(t,J＝7.7Hz,1H),7.34(s,1H),6.77(s,1H),4.47-4.53(m,1H),3.55–3.37(m,1H),3.31(d,J＝12.5Hz,2H),3.09–2.84(m,3H),2.02(s,3H),1.87(dd,J＝15.8,7.5Hz,2H),1.75(d,J＝12.8Hz,2H),1.22(d,J＝6.0Hz,6H),1.09(dd,J＝12.8,7.0Hz,6H).
在本說明書的描述中，參考術(shù)語“一個實施例”、“一些實施例”、“示例”、“具體示例”、 或“一些示例”等的描述意指結(jié)合該實施例或示例描述的具體特征、結(jié)構(gòu)、材料或者特點包含于本發(fā)明的至少一個實施例或示例中。在本說明書中，對上述術(shù)語的示意性表述不必須針對的是相同的實施例或示例。而且，描述的具體特征、結(jié)構(gòu)、材料或者特點可以在任一個或多個實施例或示例中以合適的方式結(jié)合。此外，在不相互矛盾的情況下，本領(lǐng)域的技術(shù)人員可以將本說明書中描述的不同實施例或示例以及不同實施例或示例的特征進行結(jié)合和組合。
盡管上面已經(jīng)示出和描述了本發(fā)明的實施例，可以理解的是，上述實施例是示例性的，不能理解為對本發(fā)明的限制，本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員在本發(fā)明的范圍內(nèi)可以對上述實施例進行變化、修改、替換和變型。