本發(fā)明公開了一種合成具有潛在生物活性的2-亞胺基惡唑衍生物的方法。在空氣下，以易制備、具有結(jié)構(gòu)多樣性和多反應(yīng)中心的3,3-二芳胺基-2-丙烯-1-酮為原料進行氧化環(huán)化-Baldwin重排反應(yīng)，合成2-亞胺基惡唑衍生物。與已報道的2-亞胺基惡唑衍生物合成方法相比較，本發(fā)明原料易得、操作簡便、合成反應(yīng)條件溫和以及收率高。

背景技術(shù)：

多取代的惡唑及其衍生物是合成許多天然產(chǎn)物和藥物分子的重要中間體，在工業(yè)、農(nóng)業(yè)及醫(yī)藥等領(lǐng)域中有著十分廣泛的用途。由于其顯著的生物藥理活性及獨特的可塑性結(jié)構(gòu)，多取代的惡唑衍生物的合成一直受到化學(xué)工作者廣泛關(guān)注。

目前，有多種方法用于多取代的惡唑衍生物的制備，但2-亞胺基惡唑衍生物的合成文獻報道只有5種。相關(guān)制備方法有：1)α-鹵代酮與二苯基脲的縮合反應(yīng)(J.Indian Chem.Soc.1978,55,925)；2)苯基亞胺酮與二氯代胩的反應(yīng)(Tetrahedron 1995,51,10375)；3)烯酮亞胺和羥胺衍生物的縮合-重排反應(yīng)(J.Chem.Soc.,Perkin Trans.I 1981,1367)；4)過渡金屬催化的碳二亞胺與烷基重氮化合物的反應(yīng)(Tetrahedron Lett.1979,20,559)；5)銅催化的碳二亞胺與α-羥基酮的反應(yīng)(Bull.Korean Chem.Soc.2012,33,1371)。然而，上述方法往往條件較為苛刻，反應(yīng)收率較低，底物制備較為復(fù)雜，還需要一定量的過渡金屬催化劑，使得其在2-亞胺基惡唑衍生物合成中的應(yīng)用受到了一定的限制。

鑒于2-亞胺基惡唑的合成方法較少且效率較低。因此，以易制備、具有結(jié)構(gòu)多樣性和多反應(yīng)中心的3,3-二芳胺基-2-丙烯-1-酮為原料進行氧化環(huán)化-Baldwin重排反應(yīng)，通過調(diào)控2中R¹、R²取代基，合成一系列不同結(jié)構(gòu)的2-亞胺基惡唑1。

技術(shù)實現(xiàn)要素：

本發(fā)明的目的在于提供一種原料易得、反應(yīng)條件溫和、適應(yīng)性廣、能簡單方便地合成2-亞胺基惡唑的方法。

為了實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明的技術(shù)方案如下：

以3,3-二芳胺基-2-丙烯-1-酮2為原料，于反應(yīng)溶劑中，加入氧化劑， 在堿性條件下，加熱進行氧化環(huán)化-Baldwin重排反應(yīng)，合成2-亞胺基惡唑衍生物1；

合成路線的反應(yīng)式為，

2-亞胺基惡唑1結(jié)構(gòu)式如下，

R¹選自碳原子數(shù)為1-4的烷基，碳原子數(shù)為1-3的烷氧基或苯環(huán)，其中，苯環(huán)上連有氟、氯、溴中的一種或兩種以上；

R²選自碳原子數(shù)為1-4的烷基，苯環(huán)，呋喃，噻吩或芳基乙烯基，其中，苯環(huán)上連有甲基、甲氧基、氟、氯中的一種或兩種以上，芳基乙烯基上連有甲基、氯中的一種或兩種；

原料3,3-二芳胺基-2-丙烯-1-酮2的結(jié)構(gòu)如下，

R¹選自碳原子數(shù)為1-4的烷基，碳原子數(shù)為1-3的烷氧基或苯環(huán)，其中，苯環(huán)上連有氟、氯、溴中的一種或兩種以上；

R²選自碳原子數(shù)為1-4的烷基，苯環(huán)，呋喃，噻吩或芳基乙烯基，其中，苯環(huán)上連有甲基、甲氧基、氟、氯中的一種或兩種以上，芳基乙烯基上連有甲基、氯中的一種或兩種。

2-亞胺基惡唑1和原料3,3-二芳胺基-2-丙烯-1-酮2中，R¹選自甲基，甲氧基，乙氧基或苯環(huán)，苯環(huán)上連有氟、氯、溴中的一種或兩種以上；R²選自甲基，叔丁基，苯環(huán)，呋喃，噻吩或芳基乙烯基，苯環(huán)上連有甲基、甲氧基、氟、氯中的一種或兩種以上，芳基乙烯基上連有甲基、氯中的一種或兩種，所述芳基乙烯基優(yōu)選為苯基乙烯基。

所述氧化劑為醋酸碘苯、三氟乙酸碘苯、苯醌和過硫酸鉀中的一種或兩種以上，所述堿性條件為在反應(yīng)中加入堿，堿為醋酸鈉、醋酸鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、磷酸鉀和氫化鈉中的一種或兩種以上，反應(yīng)溶劑為1,4-二氧六環(huán)、甲苯、二氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺和甲醇中的一種或兩種以上；

3,3-二芳胺基-2-丙烯-1-酮2與堿的摩爾比為1:1-1:5；3,3-二芳胺基-2-丙烯-1-酮2與氧化劑摩爾比為1:1-1:5。

反應(yīng)時間為0.5-8小時；反應(yīng)溫度為0-120℃；反應(yīng)結(jié)束后按常規(guī)分離純化方法進行產(chǎn)物分離，得到2-亞胺基惡唑衍生物1。

3,3-二芳胺基-2-丙烯-1-酮2反應(yīng)的最優(yōu)氧化劑為醋酸碘苯，3,3-二芳胺基-2-丙烯-1-酮2與醋酸碘苯的最優(yōu)摩爾比為1:1-1:2。

3,3-二芳胺基-2-丙烯-1-酮2反應(yīng)的最優(yōu)堿為碳酸鉀，3,3-二芳胺基-2-丙烯-1-酮2與碳酸鉀的最優(yōu)摩爾比為1:1-1:3。

3,3-二芳胺基-2-丙烯-1-酮2反應(yīng)最好在二氯甲烷中進行。

3,3-二芳胺基-2-丙烯-1-酮2于反應(yīng)體系中的摩爾終濃度為0.05-1.0M最優(yōu)。

3,3-二芳胺基-2-丙烯-1-酮2反應(yīng)的最佳反應(yīng)時間為1-5小時；最佳溫度為30-100℃。

本發(fā)明具有以下優(yōu)點：

1)反應(yīng)原料4,4-二芳胺基-3-丁烯-2-酮2具有結(jié)構(gòu)多樣性，可以用來合成不同類型和結(jié)構(gòu)的2-亞胺基惡唑衍生物1。

2)合成子2容易制備，制備原料便宜易得。

3)2-亞胺基惡唑衍生物1合成反應(yīng)條件溫和、步驟簡單、產(chǎn)物收率高且適用范圍廣。

總之，本發(fā)明利用4,4-二芳胺基-3-丁烯-2-酮2的類型和結(jié)構(gòu)多樣性來高效合成不同類型和結(jié)構(gòu)的2-亞胺基惡唑衍生物1，原料便宜易得，操作簡便，目標(biāo)產(chǎn)物收率高。

具體實施方式

在本發(fā)明中，可以按照如下技術(shù)方案進行操作，但是并不限制本發(fā)明所要保護的范圍，二硫縮烯衍生物A與苯胺類化合物B在三氟化硼乙醚為促進劑，甲苯做溶劑的條件下進行取代反應(yīng)生成3,3-二芳胺基-2-丙烯-1-酮2(反應(yīng)式1)。然后以2為原料(合成子)，以高價碘鹽如醋酸碘苯PhI(OAc)₂為氧化劑，在堿如碳酸鉀K₂CO₃的存在下，于有機溶劑如二氯甲烷中，加熱條件下進行氧化環(huán)化-Baldwin重排反應(yīng)(反應(yīng)式2)。反應(yīng)結(jié)束后按常規(guī)分離純化方法進行產(chǎn)物分離和表征，得到2-亞胺基惡唑衍生物1。

具體過程為：在10mL封管中，空氣下依次加入3,3-二芳胺基-2-丙烯-1-酮2(0.3mmol)、醋酸碘苯PhI(OAc)₂(116mg，0.36mmol)、碳酸鉀K₂CO₃(83mg，0.6mmol)和2.5mL二氯甲烷，80℃攪拌2小時。冷至室溫后經(jīng)硅藻土過濾，減壓下除去揮發(fā)組份，然后用硅膠柱層析分離(洗脫液為石油醚(60-90℃)/乙酸乙酯/二氯甲烷，v/v/v＝15:1:1)，得到目標(biāo)產(chǎn)物1。目標(biāo)產(chǎn)物通過核磁共振譜和高分辨質(zhì)譜測定得到確認(rèn)。

以下通過下述實施例有助于進一步理解本發(fā)明，但本發(fā)明的內(nèi)容并不僅限于此。

實施例1

在10mL封管中，空氣下依次加入1-苯基-3,3-二苯胺基-2-丙烯-1-酮2a(94mg,0.3mmol)、醋酸碘苯PhI(OAc)₂(116mg，0.36mmol)、碳酸鉀K₂CO₃(83mg，0.6mmol)和2.5mL二氯甲烷，80℃攪拌2小時。冷至室溫后經(jīng)硅藻土過濾，減壓下除去揮發(fā)組份，然后用硅膠柱層析分離(洗脫液為石油醚(60-90℃)/乙酸乙酯/二氯甲烷，v/v/v＝15:1:1)，得到目標(biāo)產(chǎn)物1a(69mg,收率74％)，目標(biāo)產(chǎn)物通過核磁共振譜測定得到確認(rèn)。

實施例2

反應(yīng)步驟與操作同實施例1，與實施例1不同之處在于，氧化劑為三氟乙酸碘苯PhI(TFA)₂。停止反應(yīng)，經(jīng)后處理得到目標(biāo)產(chǎn)物1a(9mg,收率10％)。說明三氟乙酸碘苯也可以作為反應(yīng)的氧化劑，但不是最佳的氧化劑。

實施例3

反應(yīng)步驟與操作同實施例1，與實施例1不同之處在于，氧化劑為過硫酸鉀。停止反應(yīng)，經(jīng)后處理得到目標(biāo)產(chǎn)物1a(4mg,收率4％)。說明過硫酸鉀不利于反應(yīng)的進行。

實施例4

反應(yīng)步驟與操作同實施例1，與實施例1不同之處在于，堿為碳酸鈉Na₂CO₃。停止反應(yīng)，經(jīng)后處理得到目標(biāo)產(chǎn)物1a(65mg,收率69％)。說明Na₂CO₃也可以作為反應(yīng)的堿，但不是最佳的堿。

實施例5

反應(yīng)步驟與操作同實施例1，與實施例1不同之處在于，堿為氫化鈉NaH。停止反應(yīng)，經(jīng)后處理得到目標(biāo)產(chǎn)物1a(51mg,收率54％)。說明強堿不利于反應(yīng)的進行。

實施例6

反應(yīng)步驟與操作同實施例1，與實施例1不同之處在于，反應(yīng)中所用溶劑為甲苯。停止反應(yīng)，經(jīng)后處理得到目標(biāo)產(chǎn)物1a(28mg,收率30％)。說明甲苯可以用做反應(yīng)溶劑，但不是最佳的反應(yīng)溶劑。

實施例7

反應(yīng)步驟與操作同實施例1，與實施例1不同之處在于，反應(yīng)中所用溶劑為N,N-二甲基甲酰胺。停止反應(yīng)，經(jīng)后處理得到目標(biāo)產(chǎn)物1a(45mg,收率48％)。說明N,N-二甲基甲酰胺可以用做反應(yīng)的溶劑，但不是最佳的溶劑，大極性溶劑不利于反應(yīng)的進行。

實施例8

反應(yīng)步驟與操作同實施例1，與實施例1不同之處在于，反應(yīng)時間縮短到1小時。停止反應(yīng)，經(jīng)后處理得到目標(biāo)產(chǎn)物1a(46mg,收率50％)。說明縮短反應(yīng)時間不利于反應(yīng)的進行。

實施例9

反應(yīng)步驟與操作同實施例1，與實施例1不同之處在于，反應(yīng)溫度為60℃。停止反應(yīng)，經(jīng)后處理得到目標(biāo)產(chǎn)物1a(39mg,收率42％)。說明降低反應(yīng)溫度不利于反應(yīng)的進行。

實施例10

反應(yīng)步驟與操作同實施例1，與實施例1不同之處在于，反應(yīng)體系中加入的1-苯基-3,3-二芳基苯胺基-2-丙烯-1-酮是2b(103mg,0.3mmol)。停止反應(yīng)，經(jīng)后處理得到淡黃色固體目標(biāo)產(chǎn)物1b(83mg,收率81％)。目標(biāo)產(chǎn)物通過核磁共振譜和高分辨質(zhì)譜測定得到確認(rèn)。

實施例11

反應(yīng)步驟與操作同實施例1，與實施例1不同之處在于，反應(yīng)體系中加入的1-苯基-3,3-二芳基苯胺基-2-丙烯-1-酮是2c(115mg,0.3mmol)。停止反應(yīng)，經(jīng)后處理得到淡黃色固體目標(biāo)產(chǎn)物1c(80mg,收率70％)。目標(biāo)產(chǎn)物通過核磁共振譜和高分辨質(zhì)譜測定得到確認(rèn)。

實施例12

反應(yīng)步驟與操作同實施例1，與實施例1不同之處在于，反應(yīng)體系中加入的1-苯基-3,3-二芳基苯胺基-2-丙烯-1-酮是2d(107mg,0.3mmol)。停止反應(yīng)，經(jīng)后處理得到淡黃色固體目標(biāo)產(chǎn)物1d(78mg,收率73％)。目標(biāo)產(chǎn)物通過核磁共振譜和高分辨質(zhì)譜測定得到確認(rèn)。

實施例13

反應(yīng)步驟與操作同實施例1，與實施例1不同之處在于，反應(yīng)體系中加入的1-苯基-3,3-二芳基苯胺基-2-丙烯-1-酮是2e(113mg,0.3mmol)。停止反應(yīng)，經(jīng)后處理得到淡黃色固體目標(biāo)產(chǎn)物1e(85mg,收率76％)。目標(biāo)產(chǎn)物 通過核磁共振譜和高分辨質(zhì)譜測定得到確認(rèn)。

實施例14

反應(yīng)步驟與操作同實施例1，與實施例1不同之處在于，反應(yīng)體系中加入的1-苯基-3,3-二芳基苯胺基-2-丙烯-1-酮是2f(84mg,0.3mmol)。停止反應(yīng)，經(jīng)后處理得到淡黃色油狀液體目標(biāo)產(chǎn)物1f(39mg,收率47％)。目標(biāo)產(chǎn)物通過核磁共振譜和高分辨質(zhì)譜測定得到確認(rèn)。

實施例15

反應(yīng)步驟與操作同實施例1，與實施例1不同之處在于，反應(yīng)體系中加入的吡咯衍生物是2g(114mg,0.3mmol)。停止反應(yīng)，經(jīng)后處理得到淡黃色固體目標(biāo)產(chǎn)物1g(52mg,收率46％)。目標(biāo)產(chǎn)物通過核磁共振譜和高分辨質(zhì)譜測定得到確認(rèn)。

典型化合物表征數(shù)據(jù)

2-亞胺基惡唑衍生物(1a)，熔點:84-87℃，淡黃色固體。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.84(d,J＝7.7Hz,2H,aromatic CH),7.55-7.45(m,4H,aromatic CH),7.44-7.34(m,6H,aromatic CH),7.34-7.24(m,2H,),7.16(s,1H,4-H of oxazoly),7.09(m,1H,aromatic CH).¹³C{¹H}NMR(100MHz,CDCl₃)δ147.3,146.4,140.3,136.9and 127.3(Cq),129.3,128.9,128.9,128.1,125.8,123.5,122.9,122.5,121.8and 109.7(CH).C₂₁H₁₆N₂O的HRMS理論值([M+H]⁺):313.1341；測定值:313.1343。

2-亞胺基惡唑衍生物(1f)，淡黃色油狀液體。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.75(d,J＝7.8Hz,2H,aromatic CH),7.43(t,2H,aromatic CH),7.30(m,2H,aromatic CH),7.22(m,3H,aromatic CH),7.00(t,1H,aromatic CH),6.58(d,J＝1.3Hz,1H,4-H of oxazoly),2.15(s,3H,CH₃).¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ148.3,146.9,138.2and 137.2(Cq),129.3,128.8,125.3,123.5,122.3, 121.3and 110.3(CH),11.5(CH₃).C₁₆H₁₄N₂O的HRMS理論值([M+H]⁺):251.1184；測定值:251.1186。

2-亞胺基惡唑衍生物(1g)，熔點:161-164℃，淡黃色固體。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.63(d,J＝8.4Hz,2H,aromatic CH),7.33(d,J＝8.0Hz,2H,aromatic CH),7.25(m,4H,aromatic CH),7.15(m,4H,aromatic CH),6.87-6.78(m,2H,COCH＝CH and 4-H of oxazoly),6.57(d,J＝16.0Hz,1H,COCH＝CH),2.38and 2.36(s each,3:6H,CH₃).¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ147.0,143.7,139.9,137.9,135.7,134.4,133.8and 131.8(Cq),129.9,129.6,129.5,127.2,126.4,123.3,121.8,112.5and 111.3(CH),21.4,21.11and 21.06(CH₃).C₂₆H₂₄N₂O的[M+H]⁺HRMS理論值([M+H]⁺):381.1967；測定值:381.1959。