本發(fā)明涉及有機(jī)化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及聯(lián)苯四氮唑類衍生物及其制備方法。

背景技術(shù)：

氨基四氮唑衍生物具有廣泛的應(yīng)用領(lǐng)域，以醫(yī)藥領(lǐng)域為例，許多四氮唑類衍生物具有生物活性，可以作為潛在的藥物候選分子進(jìn)行開發(fā)。

然而，現(xiàn)有文獻(xiàn)報道的制備氨基四唑的方法，A.N.Vorobiov等人[A.N.Vorobiov,P.N.Gaponik,P.T.Petrova and O.A.Ivashkevich,Synthesis,2006,1307]發(fā)表在《合成》雜志上的方法使用的疊氮酸試劑是高毒試劑，比較危險；R.A.Batey和D.A.Powell[R.A.Batey and D.A.Powell,Org.Lett.,2000,2,3237；]發(fā)表在《有機(jī)化學(xué)快報》雜志上的方法使用的Hg、Pb鹽是一種重金屬鹽對環(huán)境具有嚴(yán)重的破壞作用；[Behzad Khalili·Faramarz Sadeghzadeh Darabi·Bagher Eftekhari-Sis·Mehdi Rimaz,Monatsh Chem(2013)144:1569–1572.]上報道的方法使用的Zr是昂貴的金屬試劑，使用成本高，不適合于工業(yè)上大規(guī)模生產(chǎn)。

K.Patel課題組[Ramesh Yella,Nilufa Khatun,Saroj Kumar Rout and Bhisma K.Patel，Org.Biomol.Chem.,2011,9,3235.]研究以硫代異氰酸酯為原料，用氨、疊氮化鈉、碘、三乙胺一鍋法制備四氮唑，然而產(chǎn)率太低，僅為10％！

技術(shù)實現(xiàn)要素：

本發(fā)明是為了解決上述問題而進(jìn)行的，提出了一種聯(lián)苯四氮唑類衍生物及四氮唑類衍生物、聯(lián)苯四氮唑類衍生物的制備方法。

該方法以1,4-二疊氮雙環(huán)[2.2.2]辛烷和二硫化碳，三光氣(雙光氣、單光氣也可以)進(jìn)行反應(yīng)過濾得到濾餅粗品。將該濾餅粗品溶解后和氨水?dāng)嚢璺磻?yīng)得到黃色固體粗品。最后將該黃色固體粗品和疊氮化鈉、碘、有機(jī)胺反應(yīng)后經(jīng)過后處理即得對應(yīng)的四氮唑類衍生物。整個步驟沒有使用高毒性和價格高昂以及對環(huán)境有毒害的重金屬試劑，同時產(chǎn)率高(65-93％)，反應(yīng)操作和后處理簡單，適合于工業(yè)應(yīng)用。

一種新型聯(lián)苯四氮唑類衍生物，化學(xué)結(jié)構(gòu)通式I如下：

其中，

n選自0、1、2、3、4、5，

R₁選自-H，單取代或多取代的-F、-(CH₂)_mCH₃、-(CH₂)_mCF₃、-O(CH₂)_mCH₃、-O(CH₂)_mCF₃、-NO₂基團(tuán)，

R₂選自-H，單取代或多取代的-F、-(CH₂)_mCH₃、-(CH₂)_mCF₃、-O(CH₂)_mCH₃、-O(CH₂)_mCF₃、-NO₂基團(tuán)，

R₃選自-H，單取代或多取代的-F、-(CH₂)_mCH₃、-(CH₂)_mCF₃、-O(CH₂)_mCH₃、-O(CH₂)_mCF₃、-NO₂基團(tuán)，

m選自0、1、2、3、4、5。

單取代的-F、-(CH₂)_mCH₃、-(CH₂)_mCF₃、-O(CH₂)_mCH₃、-O(CH₂)_mCF₃、-NO₂基團(tuán)是指鄰位、間位、對位取代的-F、-(CH₂)_mCH₃、-(CH₂)_mCF₃、-O(CH₂)_mCH₃、-O(CH₂)_mCF₃、-NO₂基團(tuán)。

多取代的-F、-(CH₂)_mCH₃、-(CH₂)_mCF₃、-O(CH₂)_mCH₃、-O(CH₂)_mCF₃、-NO₂基團(tuán)是指雙取代、三取代、四取代的-F、-(CH₂)_mCH₃、-(CH₂)_mCF₃、-O(CH₂)_mCH₃、-O(CH₂)_mCF₃、-NO₂基團(tuán)，取代基種類可以是一個也可以是多個。

本發(fā)明提供的新型聯(lián)苯四氮唑類衍生物，還可以具有這樣的特征，其特征在于：其中，R₁選自單取代的-F、-(CH₂)_mCH₃、-(CH₂)_mCF₃、-O(CH₂)_mCH₃、-O(CH₂)_mCF₃、-NO₂基團(tuán)，

R₂選自單取代的-F、-(CH₂)_mCH₃、-(CH₂)_mCF₃、-O(CH₂)_mCH₃、-O(CH₂)_mCF₃、-NO₂基團(tuán)，

R₃選自-H。

本發(fā)明提供的新型聯(lián)苯四氮唑類衍生物，還可以具有這樣的特征，其特征在于：其中，R₁選自單取代的-F、-CH₃、-CF₃、-OCH₂CH₃、-OCH₂CF₃、-NO₂基團(tuán)，

R₂選自單取代的-F、-CH₃、-CF₃、-OCH₂CH₃、-OCH₂CF₃、-NO₂基團(tuán)。

本發(fā)明提供的新型聯(lián)苯四氮唑類衍生物，還可以具有這樣的特征，其特征在于：其中，R₁選自單取代的間位、對位的-F、-CH₃、-CF₃、-OCH₂CH₃、-OCH₂CF₃、-NO₂基團(tuán)，

R₂選自單取代的間位、對位的-F、-CH₃、-CF₃、-OCH₂CH₃、-OCH₂CF₃、-NO₂基團(tuán)。

本發(fā)明提供的新型聯(lián)苯四氮唑類衍生物，還可以具有這樣的特征，其特征在于：選自下列結(jié)構(gòu)式的化合物

本發(fā)明還提供一種制備四氮唑類衍生物的方法，其特征在于：

合成路線為

其中，

Y選自-Br、-Cl、-NO₂、

R₃選自-H，單取代或多取代的-F、-(CH₂)_mCH₃、-(CH₂)_mCF₃、-O(CH₂)_mCH₃、-O(CH₂)_mCF₃、-NO₂基團(tuán)，

R₁選自-H，單取代或多取代的-F、-(CH₂)_mCH₃、-(CH₂)_mCF₃、-O(CH₂)_mCH₃、-O(CH₂)_mCF₃、-NO₂基團(tuán)，

m為0、1、2、3、4、5；

操作步驟包括

步驟一，將化合物Ⅱ和1,4-二疊氮雙環(huán)[2.2.2]辛烷溶于有機(jī)溶劑一和二硫化碳的混合反應(yīng)液中，攪拌，反應(yīng)完全后過濾得黃色固體，洗滌干燥后溶解于有機(jī)溶劑二中加入三光氣或雙光氣或光氣反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后過濾掉固體，收集溶液，將該溶液濃縮得粗品，

步驟二，將上一步所得粗品溶于有機(jī)溶劑三中，加入氨水，攪拌至反應(yīng)結(jié)束后，濃縮去溶劑后得到黃色固體粗品，

步驟三，將上步得到的黃色固體粗品溶解在有機(jī)溶劑四中，然后依次加入NaN₃、I₂、有機(jī)胺NH_pR_3-p，攪拌反應(yīng)結(jié)束后，加入堿性水溶液猝滅反應(yīng)，有機(jī)溶劑五萃取有機(jī)層，濃縮有機(jī)層得粗品，純化即得到化合物Ⅲ，

R選自甲基、乙基，p選自1、2。

單取代的-F、-(CH₂)_mCH₃、-(CH₂)_mCF₃、-O(CH₂)_mCH₃、-O(CH₂)_mCF₃、-NO₂基團(tuán)是指鄰位、間位、對位取代的-F、-(CH₂)_mCH₃、-(CH₂)_mCF₃、-O(CH₂)_mCH₃、-O(CH₂)_mCF₃、-NO₂基團(tuán)。

多取代的-F、-(CH₂)_mCH₃、-(CH₂)_mCF₃、-O(CH₂)_mCH₃、-O(CH₂)_mCF₃、-NO₂基團(tuán)是指雙取代、三取代、四取代的-F、-(CH₂)_mCH₃、-(CH₂)_mCF₃、-O(CH₂)_mCH₃、-O(CH₂)_mCF₃、-NO₂基團(tuán)，取代基種類可以是一個也可以是多個。

本發(fā)明提供的制備四氮唑類衍生物的方法，還可以具有這樣的特征，其特征在于：其中，有機(jī)溶劑一優(yōu)選自丙酮，有機(jī)溶劑二優(yōu)選自二氯甲烷或三氯甲烷，有機(jī)溶劑三優(yōu)選自四氫呋喃或二氧六環(huán)，有機(jī)溶劑四優(yōu)選自DMF，堿性水溶液優(yōu)選自亞硫酸鈉或硫代硫酸鈉的水溶液，有機(jī)溶劑五優(yōu)選自乙酸乙酯或二氯甲烷，有機(jī)胺NH_pR_3-p優(yōu)選自三甲胺、三乙胺、二乙胺、二甲胺。

本發(fā)明還提供一種制備聯(lián)苯四氮唑類衍生物的方法，其特征在于：

合成路線為

其中，

Y選自-Br、-Cl、-NO₂、

R₃選自-H，單取代或多取代的-F、-(CH₂)_mCH₃、-(CH₂)_mCF₃、-O(CH₂)_mCH₃、-O(CH₂)_nCF₃、-NO₂基團(tuán)，

R₁選自-H，單取代或多取代的-F、-(CH₂)_mCH₃、-(CH₂)_mCF₃、-O(CH₂)_mCH₃、-O(CH₂)_mCF₃、-NO₂基團(tuán)，

Z選自1-4個碳的脂肪烴基、基團(tuán)、含有1個或2個S或N原子的五元或六元雜環(huán)基團(tuán)、-H、-F、-(CH₂)_mCH₃、-O(CH₂)_mCH₃、-(CH₂)_mCF₃、-O(CH₂)_mCF₃、-NO₂基團(tuán),

R₄選自-H，單取代或多取代的-F、-(CH₂)_mCH₃、-(CH₂)_mCF₃、-O(CH₂)_mCH₃、-O(CH₂)_nCF₃、-NO₂基團(tuán)，

1-4個碳的脂肪烴基包括1-4個碳的支鏈和直鏈、環(huán)鏈的炔烴、烯烴、烷烴基，

q、m選自0、1、2、3、4、5；

操作步驟包括

將化合物Ⅲ溶于有機(jī)溶劑六中，將堿加入，攪拌反應(yīng)后加入反應(yīng)結(jié)束后猝滅反應(yīng)，萃取，收集有機(jī)相濃縮得粗品，純化即得化合物Ⅳ。

單取代的-F、-(CH₂)_mCH₃、-(CH₂)_mCF₃、-O(CH₂)_mCH₃、-O(CH₂)_mCF₃、-NO₂基團(tuán)是指鄰位、間位、對位取代的-F、-(CH₂)_mCH₃、-(CH₂)_mCF₃、-O(CH₂)_mCH₃、-O(CH₂)_mCF₃、-NO₂基團(tuán)。

多取代的-F、-(CH₂)_mCH₃、-(CH₂)_mCF₃、-O(CH₂)_mCH₃、-O(CH₂)_mCF₃、-NO₂基團(tuán)是指雙取代、三取代、四取代的-F、-(CH₂)_mCH₃、-(CH₂)_mCF₃、-O(CH₂)_mCH₃、-O(CH₂)_mCF₃、-NO₂基團(tuán)，取代基種類可以是一個也可以是多個。

本發(fā)明提供的制備聯(lián)苯四氮唑類衍生物的方法，還可以具有這樣的特征，其特征在于：其中，化合物Ⅲ采用上述的制備四氮唑類衍生物的方法來制備。

本發(fā)明提供的制備聯(lián)苯四氮唑類衍生物的方法，還可以具有這樣的特征，其特征在于：其中，堿選自堿金屬的氫氧化物、氨基鋰、烷基鋰、烷基硅基氨基鋰，有機(jī)溶劑六選自四氫呋喃、二氧六環(huán)。

發(fā)明作用與效果

根據(jù)本發(fā)明提供的制備四氮唑類衍生物的方法，以1,4-二疊氮雙環(huán)[2.2.2]辛烷和二硫化碳，三光氣(雙光氣、單光氣也可以)進(jìn)行反應(yīng)過濾得到濾餅粗品。將該濾餅粗品溶解后和氨水?dāng)嚢璺磻?yīng)得到黃色固體粗品。最后將該黃色固體粗品和NaN₃、I₂、有機(jī)胺反應(yīng)后經(jīng)過后處理即得對應(yīng)的四氮唑類衍生物。整個步驟沒有使用高毒性和價格高昂以及對環(huán)境有毒害的重金屬試劑，同時產(chǎn)率高(65-93％)，反應(yīng)操作和后處理簡單，適合于工業(yè)應(yīng)用。

具體實施方式

為了使本發(fā)明實現(xiàn)的技術(shù)手段、創(chuàng)作特征、達(dá)成目的與功效易于明白了解，以下實施例對本發(fā)明的聯(lián)苯四氮唑類衍生物、四氮唑類衍生物的制備方法以及化合物的理化、波譜數(shù)據(jù)做詳細(xì)說明。

英文縮寫詞中文對照

DMSO 二甲基亞砜 THF 四氫呋喃

EA 乙酸乙酯 EDCI 碳化二亞胺

DMF 二甲基甲酰胺 DCM 二氯甲烷

實施例

路線一用來合成化合物7a-7i

化合物3a，3'-硝基-[1,1'-聯(lián)苯]-4-胺

在密封管中，將對溴苯胺1(1g，5.81mmol)加入H₂O:THF＝1：1共20ml的混合溶液，再加1,1'-雙(二-叔丁基膦基)二茂鐵二氯合鈀(C₂₆H₄₄Cl₂FeP₂Pd，38mg,0,058mmol)，室溫反應(yīng)20min后，依次加入間硝基苯硼酸(1.46g,8.72mmol)和K₂CO₃(1.73g,17.43mmol),密封，升溫至70℃，TLC監(jiān)測，反應(yīng)結(jié)束，減壓去溶劑，用乙酸乙酯萃取，有機(jī)層用無水硫酸鈉干燥，真空濃縮得粗品，經(jīng)柱層析純化，洗脫劑為乙酸乙酯：石油醚＝1：2(V/V)得到銹紅色固體1.20g，收率96.8％。，m.p.125.3-126.5℃；¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.29(t,J＝2.1Hz,1H,Ar-H),8.03(dddd,J＝11.1,7.9,2.1,1.0Hz,2H,Ar-H),7.65(t,J＝8.0Hz,1H,Ar-H),7.53–7.45(m,2H,Ar-H),6.72–6.61(m,2H,Ar-H),5.44(s,2H,NH₂)；ES-MS 215.1(M+H)⁺。

化合物3b，4'-硝基-[1,1'-聯(lián)苯]-4-胺

參照3a合成，銹紅色固體，收率97.1％。m.p.203.4-204.6℃；¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.29(t,J＝2.1Hz,1H,Ar-H),8.03(dddd,J＝11.1,7.9,2.1,1.0Hz,2H,Ar-H),7.65(t,J＝8.0Hz,1H,Ar-H),7.53–7.45(m,2H,Ar-H),6.72–6.61(m,2H,Ar-H),5.44(s,2H,NH₂)；ES-MS 215.1(M+H)⁺。

化合物4a,5-氨基-1-(3'-硝基-[1,1'-聯(lián)苯])-1H-四唑

將化合物3a(1.13g,5.28mmol)和1,4-二疊氮雙環(huán)[2.2.2]辛烷(1.77g,15.8mmol)溶于20ml丙酮中，二硫化碳100ml的混合反應(yīng)液中，室溫反應(yīng)7小時，TLC監(jiān)測，反應(yīng)完全，過濾得黃色固體，用丙酮洗滌，在真空干燥7小時。在0℃-5℃冰浴中，將得到的鹽溶于30ml氯仿中，將三光氣523mg溶于10ml氯仿，在30min內(nèi)將該溶液加入到鹽的氯仿溶液中，反應(yīng)12小時，TLC監(jiān)測，反應(yīng)結(jié)束，過濾掉固體，保留溶液，真空濃縮得粗品。

將上一步所得粗品(0.94g，3.67mmol)溶于10mlTHF中，加入1.5ml25％的氨水。室溫攪拌50min，TLC監(jiān)測，反應(yīng)結(jié)束，減壓去溶劑，得到黃色固體。

將上步得到的粗品(1.0g,3.67mmol)溶于20mL DMF溶液中，依次加入NaN₃(0.72g,11.01mmol)、I₂(1.03g,4.04mmol)、Et₃N(1.11g,11.01mmol),Et₃N加入用時5min，室溫攪拌5小時，TLC監(jiān)測，反應(yīng)結(jié)束，向反應(yīng)液中加入20ml 5％Na₂S₂O₃溶液,中和多余的碘單質(zhì)，用EA萃取，分層后有機(jī)層用飽和NaCl溶液洗滌，水層用乙酸乙酯30ml萃取3遍，合并有機(jī)相，有機(jī)層用無水硫酸鈉干燥，真空濃縮得粗品，純化，洗脫劑為乙酸乙酯：石油醚＝1：1(V/V)，得到淡黃色固體0.82g，收率78.8％。m.p.165.4-166.7℃；¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.52(t,J＝2.1Hz,1H,Ar-H),8.31–8.21(m,2H,Ar-H),8.07–8.02(m,2H,Ar-H),7.82(t,J＝8.0Hz,1H,Ar-H),7.76–7.72(m,2H,Ar-H),7.00(s,2H,NH₂).；ES-MS283.1(M+H)⁺。

化合物4b，5-氨基-1-(4'-硝基-[1,1'-聯(lián)苯])-1H-四唑

參照化合物4a合成路線，得到淡黃色固體，收率75.6％；m.p.156.9-165.6℃；¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.40–8.33(m,2H,Ar-H),8.13–8.01(m,4H,Ar-H),7.80–7.73(m,2H,Ar-H),7.03(s,2H,NH₂)；ES-MS 283.1(M+H)⁺。

化合物6a，3-(三氟甲基)-氯甲酸芐酯

將3-三氟甲基芐醇(10g,56.8mmol)和吡啶(6.74g,85.2mmol)溶于50ml DCM中，在-10℃下，將三光氣溶于50ml DCM中，將3-三氟甲基芐醇和吡啶的DCM溶液逐滴加入到三光氣的DCM溶液中，在-10℃下反應(yīng)2小時，室溫反應(yīng)42小時，TLC監(jiān)測，反應(yīng)結(jié)束，減壓去溶劑，用EA萃取，用水洗滌3次，合并有機(jī)層，真空濃縮得無色油狀12.7g，收率93.7％。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ7.75(d,J＝1.8Hz,1H,Ar-H),7.73–7.68(m,2H,Ar-H),7.62(dd,J＝8.5,6.9Hz,1H,Ar-H),5.28(s,2H,CH₂)；ES-MS 239.1(M+H)⁺。

化合物6b，4-(三氟甲基)氯甲酸芐酯

合成參照6a合成方法，得到無色油狀物，收率90.1％,¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ7.74(d,J＝8.2Hz,2H,Ar-H),7.66(d,J＝8.1Hz,2H,Ar-H),4.85(s,2H,CH₂).；ES-MS 239.1(M+H)⁺。

化合物6c，3-(三氟甲氧基)氯甲酸芐酯

合成參照6a合成方法，得到無色油狀物，收率89.3％；¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ7.54(t,J＝7.8Hz,1H,Ar-H),7.44(dt,J＝7.8,1.2Hz,1H,Ar-H),7.40–7.35(m,2H,Ar-H),5.23(s,2H,CH₂)；ES-MS 255.1(M+H)⁺。

化合物6d，4-(三氟甲氧基)氯甲酸芐酯

合成參照6a合成方法，得到無色油狀物，收率91.2％，¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ7.55–7.50(m,2H,Ar-H),7.40–7.32(m,2H,Ar-H),5.20(s,2H,CH₂)；ES-MS 255.1(M+H)⁺。

化合物6e，3-(三氟乙氧基)氯甲酸芐酯

合成參照6a合成方法，得到無色油狀物，收率86.7％；¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ7.39–7.33(m,1H,Ar-H),7.23–6.97(m,3H,Ar-H),5.16(s,2H,CH₂),4.87–4.66(m,2H,CH₂-CF₃)；ES-MS 269.1(M+H)⁺。

化合物6f，4-(三氟乙氧基)氯甲酸芐酯

合成參照6a合成方法，得到無色油狀物，收率92.4％,¹H NMR(400MHz,)δ7.45–7.34(m,2H,Ar-H),7.09–7.03(m,2H,Ar-H),5.09(s,2H,CH₂),4.83–4.72(m,2H,CH₂-CF₃)；ES-MS 269.1(M+H)⁺。

化合物7a，3-(三氟甲基)芐基(1-(3'-硝基-[1,1'-聯(lián)苯])-1H-四唑-5-氨基甲酸酯

將化合物6a(520mg，1.84mmol)溶于20ml無水THF中，將雙三甲基硅基氨基鋰(400mg，2.39mmol)加入反應(yīng)液中，室溫攪拌反應(yīng)15min后，加入3-三氟甲基氯甲酸芐酯(878mg，3.68mmol)，室溫反應(yīng)5小時，TLC監(jiān)測，冰水猝滅反應(yīng)，減壓去溶劑乙酸乙酯萃取，有機(jī)層用無水硫酸鈉干燥，真空濃縮得粗品，純化，洗脫劑為乙酸乙酯：石油醚＝1：2(v/v)，得到淺黃色固體粉末691mg，收率77.6％。m.p.119.7-120.3℃；¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ11.16(s,1H,NH),8.51(t,J＝2.1Hz,1H,Ar-H),8.30(ddd,J＝8.2,2.3,0.9Hz,1H,Ar-H),8.23(ddd,J＝7.8,1.9,1.0Hz,1H,Ar-H),8.05–7.95(m,2H,Ar-H),7.83(t,J＝8.0Hz,1H,Ar-H),7.78–7.73(m,2H,Ar-H),7.69(s,1H,Ar-H),7.67–7.63(m,1H,Ar-H),7.61–7.54(m,2H,Ar-H),5.17(s,2H,CH₂)；ES-MS 485.1(M+H)⁺。

化合物7b,4-(三氟甲基)芐基(1-(3'-硝基-[1,1'-聯(lián)苯])-1H-四唑-5-氨基甲酸酯

參照7a合成方法，得到淺黃色固體粉末，收率70.5％，m.p.164.7-165.1℃；¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ11.22(s,1H,NH),8.42–8.31(m,2H,Ar-H),8.06–8.02(m,2H,Ar-H),8.01–7.97(m,2H,Ar-H),7.77(d,J＝8.5Hz,2H,Ar-H),7.87–7.78(m,2H,Ar-H),7.66(d,J＝6.6Hz,2H,Ar-H),5.15(s,2H,CH₂)；ES-MS 485.1(M+H)⁺。

化合物7c，3-(三氟甲基)芐基(1-(4'-硝基-[1,1'-聯(lián)苯])-1H-四唑-5-氨基甲酸酯

參照7a合成方法，得到淺黃色固體粉末，收率73.5％，m.p.135.3-137.3℃；¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ11.15(s,1H,NH),8.42–8.31(m,2H,Ar-H),8.06–8.02(m,2H,Ar-H),8.01–7.97(m,2H,Ar-H),7.77(d,J＝8.5Hz,2H,Ar-H),7.71–7.64(m,2H,Ar-H),7.57(d,J＝6.6Hz,2H,Ar-H),5.18(s,2H,CH₂)；ES-MS 485.1(M+H)⁺。

化合物7d，4-(三氟甲基)芐基(1-(4'-硝基-[1,1'-聯(lián)苯])-1H-四唑-5-氨基甲酸酯

參照7a合成方法，得到淺黃色固體粉末，收率78.2％，m.p.126.2-128.3℃；¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ11.22(s,1H,NH),8.39–8.32(m,3H,Ar-H),8.07–8.02(m,4H Ar-H),7.78–7.74(m,1H Ar-H),7.70(d,J＝7.9Hz,2H Ar-H),7.54(d,J＝8.0Hz,2H Ar-H),7.03(s,1H,Ar-H),5.12(s,2H,CH₂)；ES-MS 485.1(M+H)⁺。

化合物7e，3-(三氟甲氧基)芐基(1-(4'-硝基-[1,1'-聯(lián)苯])-1H-四唑-5-氨基甲酸酯

參照7a合成方法，得到淺黃色固體粉末，收率75.9％，m.p.131.8-132.1℃；¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ11.14(s,1H,NH),8.42–8.31(m,2H,Ar-H),8.09–8.02(m,2H,Ar-H),8.03–7.97(m,2H,Ar-H),7.80–7.74(m,2H,Ar-H),7.46(t,J＝8.0Hz,1H,Ar-H),7.35–7.25(m,3H,Ar-H),5.13(s,2H,CH₂)；ES-MS 501.1(M+H)⁺。

化合物7f，4-(三氟甲氧基)芐基(1-(4'-硝基-[1,1'-聯(lián)苯])-1H-四唑-5-氨基甲酸酯

參照7a合成方法，得到淺黃色固體粉末，收率80.2％，m.p.111.7-113.8℃；¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ11.12(s,1H,NH),8.42–8.32(m,2H,Ar-H),8.08–8.03(m,2H,Ar-H),8.03–7.98(m,2H,Ar-H),7.78–7.73(m,2H,Ar-H),7.42–7.36(m,2H,Ar-H),7.31–7.26(m,2H,Ar-H),5.10(s,2H,CH₂)；ES-MS 501.1(M+H)⁺。

化合物7g，4-(三氟甲氧基)芐基(1-(3'-硝基-[1,1'-聯(lián)苯])-1H-四唑-5-氨基甲酸酯

參照7a合成方法，得到淺黃色固體粉末，收率69.8％，m.p.119.6-125.0℃；¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ11.10(s,1H,NH),8.53(t,J＝2.1Hz,1H,Ar-H),8.30(ddd,J＝8.3,2.3,1.0Hz,1H,Ar-H),8.29–8.20(m,1H,Ar-H),8.10–7.94(m,2H,Ar-H),7.83(t,J＝8.0Hz,1H,Ar-H),7.80–7.70(m,2H,Ar-H),7.45–7.34(m,2H,Ar-H),7.34–7.19(m,2H,Ar-H),5.09(s,2H,CH₂)；ES-MS 501.1(M+H)⁺。

化合物7h，3-(三氟甲氧基)芐基(1-(3'-硝基-[1,1'-聯(lián)苯])-1H-四唑-5-氨基甲酸酯

參照7a合成方法，得到淺黃色固體粉末，收率70.5％，m.p.150.9-152.0℃；¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ11.13(s,1H,NH),8.52(t,J＝2.1Hz,1H,Ar-H),8.30(ddd,J＝8.2,2.3,0.9Hz,1H,Ar-H),8.23(ddd,J＝7.8,1.9,1.0Hz,1H,Ar-H),8.05–7.96(m,2H,Ar-H),7.83(t,J＝8.0Hz,1H,Ar-H),7.79–7.71(m,2H,Ar-H),7.52–7.42(m,1H,Ar-H),7.37–7.23(m,3H,Ar-H),5.13(s,2H,CH₂).；ES-MS 501.1(M+H)⁺。

化合物7i，3-(三氟乙氧基)芐基(1-(4'-硝基-[1,1'-聯(lián)苯])-1H-四唑-5-氨基甲酸酯

參照7a合成方法，得到淺黃色固體粉末，收率78.2％，m.p.157.9-165.06℃；¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ11.14(s,1H,NH),8.43–8.32(m,2H,Ar-H),8.07–8.03(m,2H,Ar-H),8.00(d,J＝8.7Hz,2H,Ar-H),7.81(d,J＝8.4Hz,2H,Ar-H),7.30(t,J＝7.9Hz,1H,Ar-H),7.01(dd,J＝11.2,3.5Hz,2H,Ar-H),6.95(d,J＝7.5Hz,1H,Ar-H),5.05(s,2H,CH₂),4.73(q,J＝8.9Hz,2H,CH₂-CF₃)；ES-MS 515.1(M+H)⁺。

化合物7j，4-(三氟乙氧基)芐基(1-(4'-硝基-[1,1'-聯(lián)苯])-1H-四唑-5-氨基甲酸酯

參照7a合成方法，得到淺黃色固體粉末，收率70.5％，m.p.135.5-139.7℃；¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ11.07(s,1H,NH),8.44–8.31(m,2H,Ar-H),8.11–8.04(m,2H,Ar-H),8.04–7.98(m,2H,Ar-H),7.77(d,J＝8.5Hz,2H,Ar-H),7.27–7.21(m,2H,Ar-H),7.01–6.94(m,2H,Ar-H),5.01(s,2H,CH₂),4.67(q,J＝8.9Hz,2H,CH₂-CF₃)；ES-MS 515.1(M+H)⁺。

化合物7k，4-(三氟乙氧基)芐基(1-(3'-硝基-[1,1'-聯(lián)苯])-1H-四唑-5-氨基甲酸酯

參照7a合成方法，得到淺黃色固體粉末，收率65.4％，m.p.140.4-154.5℃；¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ11.04(s,1H,NH),8.54(t,J＝2.0Hz,1H,Ar-H),8.27(dddd,J＝18.4,7.9,2.1,1.0Hz,2H,Ar-H),8.08–7.98(m,2H,Ar-H),7.82(t,J＝8.0Hz,1H,Ar-H),7.79–7.70(m,2H,Ar-H),7.24(d,J＝8.7Hz,2H,Ar-H),7.04–6.93(m,2H,Ar-H),5.01(s,2H,CH₂),4.67(q,J＝8.9Hz,2H,CH₂-CF₃).；ES-MS515.1(M+H)⁺。

化合物7l，3-(三氟乙氧基)芐基(1-(3'-硝基-[1,1'-聯(lián)苯])-1H-四唑-5-氨基甲酸酯

參照7a合成方法，得到淺黃色固體粉末，收率67.8％，m.p.137.5-139.0℃；¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ11.11(s,1H,NH),8.52(t,J＝2.0Hz,2H,Ar-H),8.27(dd,J＝26.0,8.0Hz,2H,Ar-H),8.01(d,J＝8.6Hz,2H,Ar-H),7.85–7.72(m,2H,Ar-H),7.29(t,J＝7.8Hz,2H,Ar-H),7.04–6.82(m,2H,Ar-H),5.05(s,2H,CH₂),4.71(q,J＝9.0Hz,2H CH₂-CF₃)；ES-MS 515.1(M+H)⁺。

路線二用來合成化合物10a-10l

化合物結(jié)構(gòu)和收率見下表。

1-(4-溴苯基)-5-氨基-1H-四唑的典型合成方法

將4-溴苯胺(1)(23.3mmol)和1,4-二疊氮雙環(huán)[2.2.2]辛烷(69.9mmol)溶于丙酮(20mL)中，隨后向攪拌著的反應(yīng)溶液中加入二硫化碳(100mmol)，將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌反應(yīng)。通過TLC監(jiān)測反應(yīng)，7小時后，反應(yīng)完全，過濾，得到黃色固體，濾餅用丙酮洗滌，真空干燥(70℃，7小時)。然后，在0-5℃冰浴下將所得黃色固體溶解于氯仿(30mL)中。將三光氣(69.9mmol)溶于氯仿(10mL)中，在不斷攪拌下向反應(yīng)溶液中滴加30分鐘，反應(yīng)4小時，通過TLC監(jiān)測反應(yīng)。在反應(yīng)結(jié)束時，濾出固體，保留濾液并真空濃縮，得到中間體(2)。

中間體(2)溶解在四氫呋喃(10mL)中，不斷攪拌下將25％氨水(3.5mL)逐滴加入反應(yīng)液，加料完畢，在室溫反應(yīng)50分鐘，用TLC監(jiān)測反應(yīng)進(jìn)度，反應(yīng)完畢，減壓去溶劑，得到黃色固體中間體(3)。

中間體(3)溶解在DMF(20mL)中，在不斷攪拌下依次加入疊氮化鈉(57.6mmol),碘(23.0mmol),三乙胺(57.6mmol)，加料完畢，在室溫下反應(yīng)5小時，反應(yīng)過程用TLC監(jiān)測，反應(yīng)完畢，反應(yīng)液用5％硫代硫酸鈉(20mL)溶液猝滅，用乙酸乙酯(25mL)萃取三次，有機(jī)層用飽和氯化鈉溶液(40mL)洗滌三次，有機(jī)層用無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮有機(jī)層得粗品。粗產(chǎn)物通過硅膠柱色譜法進(jìn)行純化，乙酸乙酯：石油醚＝1:1(V/V)作為洗脫劑。得到白色針狀固體。

1-(4-溴苯基)-5-氨基-1H-四唑(8)

白色針狀固體,收率91％，m.p.240.6-240.8℃(lit.^[34]mp 239–240℃)；¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ(ppm):7.84–7.77(m,2H,Ar-H),7.58–7.50(m,2H,Ar-H),6.95(s,2H,NH₂)；ES-MS 241.1(M+H)⁺

N-(1-(4-溴苯基)-1H-四唑-5-基)乙酰胺的制備通法(10a–10l)

1-(4-溴苯基)-5-氨基-1H-四唑(4)(1.67mmol)溶解在四氫呋喃(20mL)中，不斷攪拌下逐滴加入二三甲基硅基氨基鋰(2.51mmol)，加入完畢后室溫反應(yīng)15分鐘，加入取代的酰氯(3.34mmol)，反應(yīng)升溫至50℃，反應(yīng)過程用TLC監(jiān)測，反應(yīng)完成后，用飽和氯化銨(10mL)猝滅，用乙酸乙酯(20mL)萃取兩次，合并有機(jī)層，無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮有機(jī)層得粗品。粗產(chǎn)物通過硅膠柱色譜法進(jìn)行純化，乙酸乙酯：石油醚＝1:1(V/V)作為洗脫劑。得到產(chǎn)品6a-6l。收率84-93％。

N-(1-(4-溴苯基)-1H-四唑-5-基)乙酰胺(10a)

淺黃色固體,收率91％，m.p.165.2-167.2℃；¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ(ppm):11.22(s,1H,NH),7.83–7.78(m,2H,Ar-H),7.59–7.54(m,2H,Ar-H),2.04(s,3H,CH₃)；ES-MS 283.1(M+H)⁺

1-(4-溴苯基)-N-環(huán)丙基-1H-四唑-5-胺(10b)

黃色固體,收率89％，m.p.193.7-195.9℃；¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ(ppm):11.51(s,1H,NH),7.89–7.75(m,2H,Ar-H),7.60–7.49(m,2H,Ar-H),1.88(tt,J＝7.8,4.5Hz,1H,CH),0.85(dt,J＝7.7,3.4Hz,2H,CH₂),0.68(dt,J＝4.4,3.2Hz,2H,CH₂)；ES-MS 309.1(M+H)⁺

N-(1-(4-溴苯基)-1H-四唑-5-基)-4-氟苯甲酰胺(10c)

橙色固體,收率93％，m.p.184.1-186.1℃；¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ(ppm):11.86(s,1H,NH),8.00(qd,J＝7.3,6.5,3.6Hz,2H,Ar-H),7.85–7.74(m,2H,Ar-H),7.64(d,J＝8.3Hz,2H,Ar-H),7.39(t,J＝8.6Hz,2H,Ar-H)；ES-MS363.1(M+H)⁺

N-(1-(4-溴苯基)-1H-四唑-5-基)丙烯酰胺(10d)

淺黃色固體,收率92％，m.p.159.4-160.0℃；¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ(ppm):11.51(s,1H,NH),7.87–7.74(m,2H,Ar-H),7.63–7.53(m,2H Ar-H),6.43(dd,J＝17.1,10.3Hz,1H,CH),6.24(dd,J＝17.1,1.6Hz,1H,CH₂),5.88(dd,J＝10.3,1.6Hz,1H,CH₂)；ES-MS 295.1(M+H)⁺

N-(1-(4-溴苯基)-1H-四唑-5-基)-4-甲基苯甲酰胺(10e)

橘紅色固體,收率90％，m.p.187.6-189.0℃；¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ(ppm):11.71(s,1H,NH),7.92–7.74(m,4H,Ar-H),7.66(d,J＝8.3Hz,2H,Ar-H),7.29(dd,J＝31.5,8.0Hz,2H,Ar-H),2.36(d,J＝12.5Hz,3H,CH₃)；ES-MS 359.1(M+H)⁺

N-(1-(4-溴苯基)-1H-四唑-5-基)-4-甲氧基苯甲酰胺(10f)

橘紅紅色固體，收率86％，m.p.178.6-179.8℃；¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ(ppm):11.62(s,1H),7.96–7.84(m,2H,Ar-H),7.83–7.73(m,2H Ar-H),7.67–7.59(m,2H Ar-H),7.11–6.96(m,2H Ar-H),3.84(s,3H,CH3)；ES-MS 375.1(M+H)⁺

N-(1-(4-溴苯基)-1H-四唑-5-基)噻吩-2-甲酰胺(10g)

橘紅色固體,收率91％，m.p.180.0-181.3℃；¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ(ppm):11.88(s,1H,NH),7.99(d,J＝3.8Hz,1H,Ar-H),7.92(d,J＝5.0Hz,1H,Ar-H),7.84–7.77(m,2H Ar-H),7.68(d,J＝8.5Hz,2H,CH),7.24(dd,J＝5.0,3.8Hz,1H,CH)；ES-MS 351.1(M+H)⁺

芐基(1-(4-溴苯基)-1H-四唑-5-基)氨基甲酸酯(10h)

白色固體收率92％，m.p.157.2-159.9℃；¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ(ppm):11.11(s,1H,NH),7.85–7.76(m,2H,Ar-H),7.61–7.52(m,2H,Ar-H),7.36(dt,J＝4.6,2.4Hz,3H,Ar-H),7.27–7.23(m,2H,Ar-H),5.07(s,2H,CH₂)；ES-MS375.1(M+H)⁺

(1-(4-溴苯基)-1H-四唑-5-基)氨基甲酸-4-甲氧基芐酯(10i)

黃色固體,收率85％，m.p.144.6-147.1℃；¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ(ppm):11.03(s,1H,Ar-H),7.82–7.78(m,2H,Ar-H),7.57–7.53(m,2H,Ar-H),7.19(d,J＝8.6Hz,2H,Ar-H),6.91(dd,J＝8.6,1.9Hz,2H,Ar-H),4.99(s,2H,CH₂),3.77(s,3H,OCH₃)；ES-MS 405.1(M+H)⁺

(1-(4-溴苯基)-1H-四唑-5-基)氨基甲酸-3,5,5-三甲氧基芐基酯(10j)

淺黃色固體,收率91％，m.p.164.1-166.7℃；¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ(ppm):11.08(s,1H,NH),7.80–7.75(m,2H,Ar-H),7.71–7.63(m,2H,Ar-H),6.68(s,2H,Ar-H),4.98(s,2H,CH₂),3.76(d,J＝4.6Hz,6H,OCH₃),3.65(d,J＝4.1Hz,3H,OCH₃)；ES-MS 465.1(M+H)⁺

3-(三氟甲基)芐基(1-(4-溴苯基)-1H-四唑-5-基)氨基甲酸酯(10k)

黃色固體,收率85％，m.p.124.0-129.5℃；¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ(ppm):11.14(s,1H,NH),7.78–7.72(m,2H,Ar-H),7.68(td,J＝6.6,6.0,2.4Hz,4H,Ar-H),7.64–7.56(m,2H,Ar-H),5.14(s,2H,CH₂)；ES-MS 443.1(M+H)⁺

4-(三氟甲基)芐基(1-(4-溴苯基)-1H-四唑-5-基)氨基甲酸酯(10l)

黃色固體,收率84％，m.p.122.6-129.4℃；¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ11.22(s,1H,NH),7.83–7.77(m,2H,Ar-H),7.74(d,J＝8.1Hz,2H,Ar-H),7.61–7.56(m,2H,Ar-H),7.46(d,J＝8.0Hz,2H,Ar-H),5.18(s,2H,CH₂)；ES-MS 443.1(M+H)⁺