本發(fā)明涉及一種微波輻射/堿耦合制備不同取代度磺丁基醚-β-環(huán)糊精的方法，屬于材料科學(xué)技術(shù)、分子識(shí)別、手性拆分、藥物輔料領(lǐng)域，尤其在環(huán)境、中藥領(lǐng)域應(yīng)用廣泛。

背景技術(shù)：

環(huán)糊精(cyclodextrin，簡(jiǎn)稱CD)是由淀粉經(jīng)環(huán)糊精糖基轉(zhuǎn)移酶作用后形成的環(huán)狀寡糖，具有一個(gè)由親水的外表和疏水的內(nèi)腔構(gòu)成的,形狀為上寬下窄和兩端開(kāi)口的環(huán)狀中空錐桶型立體構(gòu)型的空間結(jié)構(gòu)。這一獨(dú)特的分子結(jié)構(gòu),使環(huán)糊精可與客體分子形成超分子包結(jié)物，改變客體分子的理化性質(zhì)，因此環(huán)糊精成為超分子化學(xué)中一種便宜易得、生物相容性良好的重要主體分子,并在催化、自組裝、分子識(shí)別、藥物運(yùn)輸?shù)阮I(lǐng)域應(yīng)用廣泛。

環(huán)糊精的化學(xué)組成為D-吡喃葡萄糖通過(guò)α-1,4-糖苷鍵連接而成的環(huán)狀低聚糖化合物，根據(jù)形成分子的D-吡喃葡萄糖單元數(shù)量不同,環(huán)糊精又可以進(jìn)一步細(xì)分為α-CD,β-CD,γ-CD等(分別含6,7,8個(gè)葡萄糖單元)。其中β-CD由于在分子的空間幾何構(gòu)型和尺寸、有效性以及價(jià)格等幾方面的優(yōu)勢(shì)而最為常用,占據(jù)了目前環(huán)糊精用量的95%以上。

然而, 天然的β-CD由于其自身水溶性差(25℃時(shí)溶解度僅為18.5 g/L)、腎毒性大、溶血作用強(qiáng)等原因, 嚴(yán)重限制了其在藥學(xué)、手性拆分、分子識(shí)別等領(lǐng)域的應(yīng)用范圍。為了克服天然β-CD的缺點(diǎn)，合成了一系列β-CD的衍生物，主要分為甲基化或烷基化衍生物、羥烷基化衍生物、分枝化衍生物、磺烷基醚化衍生物等幾大類。其中磺烷基醚-β-環(huán)糊精由于引入了陰離子基團(tuán)而具有較高的水溶性和較低的毒性,是一種很有潛力的生物材料。

磺丁基醚-β-環(huán)糊精作為一種新型的環(huán)糊精衍生物，較環(huán)糊精和其它衍生物具有水溶解性好，毒副作用少，穩(wěn)定性高等特點(diǎn)，在藥物輔料、手性拆分、分子識(shí)別等領(lǐng)域廣泛應(yīng)用。目前磺丁基醚-β-環(huán)糊精的合成方法主要有三種：1、美國(guó)專利US5134127和US6153746利用β-環(huán)糊精葡萄糖單元的2,3,6位碳上的羥基與1,4丁磺內(nèi)酯在堿性溶液中發(fā)生取代反應(yīng)，合成了單取代和多取代磺丁基醚-β-環(huán)糊精，收率在60-70%之間；2、中國(guó)專利CN1858071A使用金屬鈉在有機(jī)溶劑1,4-二氧六環(huán)中奪取β-環(huán)糊精羥基上的氫，產(chǎn)生堿性更強(qiáng)的醇鈉，與1,4-丁磺內(nèi)酯發(fā)生親核取代，得到的產(chǎn)物取代度范圍較寬且收率在40-60%之間；3、中國(guó)專利CN103694376A改進(jìn)了上述兩種方法，在堿性水溶液中引入有機(jī)溶劑四氫呋喃，1,4-二氧六環(huán)或2-甲基四氫呋喃中的一種，提高了1,4-丁磺內(nèi)酯的溶解度，得到平均取代度是6.7的磺丁基醚-β-環(huán)糊精，收率在75-80%之間。

張毅民等曾利用微波輻射的方法，以β-環(huán)糊精和碳酸二甲酯為原料，成功合成了β-環(huán)糊精-碳酸甲酯，反應(yīng)時(shí)間僅為21min，β-環(huán)糊精的轉(zhuǎn)化率高達(dá)95.01%。這種方法比傳統(tǒng)合成方法縮短反應(yīng)時(shí)間數(shù)十倍，節(jié)能數(shù)十倍。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明是提供一種微波輻射/堿耦合制備不同取代度磺丁基醚-β-環(huán)糊精的方法。該方法以β-環(huán)糊精和1,4-丁磺內(nèi)酯為原料，通過(guò)控制NaOH溶液初始濃度和加入量以及采用微波輻射反應(yīng)器技術(shù)，使β-環(huán)糊精葡萄糖環(huán)上羥基發(fā)生烷氧化,變成烷氧基負(fù)離子,而烷氧基負(fù)離子的堿性要強(qiáng)于羥基,更易于和1,4-丁磺內(nèi)酯發(fā)生親核開(kāi)環(huán)反應(yīng)生成磺丁基醚-β-環(huán)糊精；通過(guò)控制1,4-丁磺內(nèi)酯的加入量以及溶液pH范圍，實(shí)現(xiàn)不同取代度范圍的磺丁基醚-β-環(huán)糊精的制備，獲得了取代度范圍集中、產(chǎn)品收率高的目標(biāo)產(chǎn)物；通過(guò)微波反應(yīng)器的引入和分步加入堿液，加快了反應(yīng)速率，降低了能耗，提高了產(chǎn)品的收率，減少了副產(chǎn)物4-羥基丁磺酸鈉和二磺丁基化醚鈉的生成及原料殘留量。

本發(fā)明提出在堿性水溶液中，以β-環(huán)糊精和1,4-丁磺內(nèi)酯為原料，控制堿液濃度、加入量和反應(yīng)時(shí)間，利用pH自動(dòng)平衡儀保持溶液pH=8.80-9.70，獲得了產(chǎn)率高且取代度范圍集中的磺丁基醚-β-環(huán)糊精。

本工藝的技術(shù)方案如下：

1、升溫至65-75℃，將β-環(huán)糊精溶于12.5-15%（w/w）的NaOH溶液中（NaOH的摩爾當(dāng)量為6.5），β-環(huán)糊精溶液由渾濁變?yōu)闊o(wú)色透明溶液，攪拌30min后，向反應(yīng)瓶中緩慢滴加一定量的1,4-丁磺內(nèi)酯，在65-75℃下回流進(jìn)行醚化反應(yīng)，利用pH自動(dòng)平衡儀檢測(cè)體系pH變化，反應(yīng)一段時(shí)間后，溶液pH發(fā)生變化，將12.5-15%（w/w）NaOH溶液（NaOH的摩爾當(dāng)量為2.5）放入燒杯中，與pH自動(dòng)平衡儀相連，保持反應(yīng)體系pH值范圍為8.80-9.70，反應(yīng)進(jìn)行30min-6h后，將燒杯中剩余NaOH溶液全部加入反應(yīng)瓶中，繼續(xù)反應(yīng)5h，當(dāng)β-環(huán)糊精在反應(yīng)混合物中剩余量不超過(guò)1%時(shí)，額外加入25-30%（w/w）NaOH溶液（NaOH的摩爾當(dāng)量為1.5），繼續(xù)反應(yīng)1-3h，水解未反應(yīng)的1,4-丁磺內(nèi)酯。用HPLC跟蹤檢測(cè)到β-環(huán)糊精剩余量占β-環(huán)糊精原料總量的百分比小于5%wt，用GC跟蹤檢測(cè)到1,4-丁磺內(nèi)酯殘余量小于25ppm。反應(yīng)完成后，用酸中和反應(yīng)溶液至6.8-7.2，常壓過(guò)濾得到亮黃色透明溶液，采用葡聚糖凝膠或者超濾裝置，除去鹽和副產(chǎn)物，再用無(wú)水乙醇沖洗產(chǎn)物，除去殘留的丁磺內(nèi)酯，得到純凈的產(chǎn)物。用毛細(xì)管電泳儀、超導(dǎo)核磁共振譜儀、質(zhì)譜儀檢測(cè)磺丁基醚-β-環(huán)糊精的平均取代度。（該反應(yīng)以β-環(huán)糊精的物質(zhì)的量為基準(zhǔn)，1,4-丁磺內(nèi)酯的用量是β-環(huán)糊精量的2-8倍）。

本發(fā)明所涉及的一種微波輻射/堿耦合制備不同取代度磺丁基醚-β-環(huán)糊精的方法，合成工藝過(guò)程如下：

本發(fā)明的有益效果為：1、β-環(huán)糊精和1,4-丁磺內(nèi)酯為原料，通過(guò)控制堿液濃度和加入量，大大提高了β-環(huán)糊精烷氧負(fù)離子化，促進(jìn)了反應(yīng)進(jìn)行，大大提高了反應(yīng)收率；2、采用pH自動(dòng)平衡儀控制堿液加入量，保持反應(yīng)體系pH=8.80-9.70； 3、通過(guò)控制1,4-丁磺內(nèi)酯加入量，保持反應(yīng)體系pH=8.80-9.70，獲得了取代度范圍集中的磺丁基醚-β-環(huán)糊精，分別有單取代，3.4-4.2,6.2-6.9取代度范圍的磺丁基醚-β-環(huán)糊精，以此用于分子識(shí)別、手性拆分、藥物輔料領(lǐng)域；4、利用毛細(xì)管電泳儀檢測(cè)產(chǎn)物的平均取代度，從譜圖上可以看出，取代度呈正態(tài)分布。

本工藝反應(yīng)條件溫和，后處理簡(jiǎn)單，采用pH自動(dòng)平衡儀控制堿液加入量，保持反應(yīng)體系pH=8.80-9.70，獲得取代度范圍集中的產(chǎn)物且收率較高，收率為80-90%，適合規(guī)?；a(chǎn)。

上述僅對(duì)本發(fā)明中的幾種具體實(shí)施案例加以說(shuō)明，但并不能作為本發(fā)明的保護(hù)范圍，凡是依據(jù)本發(fā)明中的設(shè)計(jì)精神所做出的等效變化或修飾或等比例放大或縮小等，均應(yīng)認(rèn)為落入本發(fā)明的保護(hù)范圍。

附圖說(shuō)明

圖1為實(shí)施例2制備的磺丁基醚-β-環(huán)糊精毛細(xì)管電泳圖。

圖2為實(shí)施例3制備的磺丁基醚-β-環(huán)糊精毛細(xì)管電泳圖。

圖3為實(shí)施例4制備的磺丁基醚-β-環(huán)糊精毛細(xì)管電泳圖。

圖4為實(shí)施例5制備的磺丁基醚-β-環(huán)糊精毛細(xì)管電泳圖。

具體實(shí)施方式

為了充分說(shuō)明本發(fā)明專利的實(shí)質(zhì)、制備思路及構(gòu)思，在下述實(shí)施例中驗(yàn)證本發(fā)明所述的制備方法，這些實(shí)施例僅供舉例說(shuō)明和特例代表，不應(yīng)被解釋或理解為對(duì)本發(fā)明保護(hù)的限制。下面實(shí)施例都是在微波輻射反應(yīng)器中進(jìn)行。

實(shí)施例1：

在100mL三頸燒瓶中，加入15.3mL 15%（w/w）NaOH溶液，溫度控制在75℃，向其中加入10g（8.81*10-3mol）β-環(huán)糊精，初始NaOH與β-環(huán)糊精的物質(zhì)的量比是6.5:1；劇烈攪拌，然后緩慢滴加1.8mL（1.76*10-2mol）1,4-丁磺內(nèi)酯，20-30min滴加完畢，1,4-丁磺內(nèi)酯與β-CD的物質(zhì)的量比是2:1；加入1,4-丁磺內(nèi)酯后，反應(yīng)溫度升高到90℃，一段時(shí)間后溶液pH開(kāi)始發(fā)生下降，將 7mL 12.5%（w/w）的NaOH溶液（其與β-環(huán)糊精的物質(zhì)的量比是2.5:1）加入燒杯中，與pH自動(dòng)平衡儀相連，自動(dòng)滴加NaOH溶液保持溶液pH=8.80-9.70，反應(yīng)進(jìn)行2h后，然后將燒杯中剩余的NaOH溶液全部加入反應(yīng)瓶，繼續(xù)反應(yīng)3h左右。當(dāng)β-環(huán)糊精在反應(yīng)混合物中剩余量不超過(guò)1%wt時(shí)，額外加入2.1mL 25%(w/w)NaOH溶液（其與β-環(huán)糊精的物質(zhì)的量比是1.5:1），繼續(xù)反應(yīng)10-15h，水解未反應(yīng)的1,4-丁磺內(nèi)酯。觀察到溶液為均相溶液，即反應(yīng)結(jié)束。反應(yīng)液冷卻到室溫，用20mL去離子水稀釋，然后用鹽酸中和至中性。使用葡聚糖凝膠A-25層析柱洗脫，除去未反應(yīng)的β-環(huán)糊精和副產(chǎn)物，葡聚糖凝膠G-25層析柱洗脫，出去氯化鈉，，再用無(wú)水乙醇沖洗產(chǎn)物，除去殘留的丁磺內(nèi)酯，得到純凈的產(chǎn)物9.8g，收率84%。通過(guò)毛細(xì)管電泳檢測(cè)磺丁基醚-β-環(huán)糊精的平均取代度是1.23，且譜圖中各取代度呈正態(tài)分布。

實(shí)施例2：

在100mL三頸燒瓶中，加入18.3mL 12.5%（w/w）NaOH溶液，溫度控制在70℃，向其中加入10g（8.81*10-3mol）β-環(huán)糊精，初始NaOH與β-環(huán)糊精的物質(zhì)的量比是6.5:1；劇烈攪拌，然后緩慢滴加4.5mL（4.40*10-2mol）1,4-丁磺內(nèi)酯，20-30min滴加完畢，1,4-丁磺內(nèi)酯與β-CD的物質(zhì)的量比是5:1；加入1,4-丁磺內(nèi)酯后，反應(yīng)溫度升高到90℃，一段時(shí)間后溶液pH開(kāi)始發(fā)生下降，將 7mL 12.5%（w/w）的NaOH溶液（其與β-環(huán)糊精的物質(zhì)的量比是2.5:1）加入燒杯中，與pH自動(dòng)平衡儀相連，自動(dòng)滴加NaOH溶液保持溶液pH=8.80-9.70，反應(yīng)進(jìn)行1h后，然后將燒杯中剩余的NaOH溶液全部加入反應(yīng)瓶，繼續(xù)反應(yīng)5h左右。當(dāng)β-環(huán)糊精在反應(yīng)混合物中剩余量不超過(guò)1%wt時(shí)，額外加入2.1mL 25%(w/w)NaOH溶液（其與β-環(huán)糊精的物質(zhì)的量比是1.5:1），繼續(xù)反應(yīng)10-15h，水解未反應(yīng)的1,4-丁磺內(nèi)酯。觀察到溶液為均相溶液，即反應(yīng)結(jié)束。反應(yīng)液冷卻到室溫，用20mL去離子水稀釋，然后用鹽酸中和至中性。使用超濾裝置除去氯化鈉和副產(chǎn)物，再用無(wú)水乙醇沖洗產(chǎn)物，除去殘留的丁磺內(nèi)酯，得到純凈的產(chǎn)物12.6g，收率81%。通過(guò)毛細(xì)管電泳檢測(cè)磺丁基醚-β-環(huán)糊精的平均取代度是3.91，且譜圖中各取代度呈正態(tài)分布。

實(shí)施例3：

在100mL三頸燒瓶中，加入18.3mL 12.5%（w/w）NaOH溶液，溫度控制在70℃，向其中加入10g（8.81*10-3mol）β-環(huán)糊精，初始NaOH與β-環(huán)糊精的物質(zhì)的量比是6.5:1；劇烈攪拌，然后緩慢滴加7.2mL（7.05*10-2mol）1,4-丁磺內(nèi)酯，20-30min滴加完畢，1,4-丁磺內(nèi)酯與β-CD的物質(zhì)的量比是8:1；加入1,4-丁磺內(nèi)酯后，反應(yīng)溫度升高到90℃，一段時(shí)間后溶液pH開(kāi)始發(fā)生下降，將 7mL 12.5%（w/w）的NaOH溶液（其與β-環(huán)糊精的物質(zhì)的量比是2.5:1）加入燒杯中，與pH自動(dòng)平衡儀相連，自動(dòng)滴加NaOH溶液保持溶液pH=8.80-9.70，反應(yīng)進(jìn)行30min后，然后將燒杯中剩余的NaOH溶液全部加入反應(yīng)瓶，繼續(xù)反應(yīng)5h左右。當(dāng)β-環(huán)糊精在反應(yīng)混合物中剩余量不超過(guò)1%wt時(shí)，額外加入2.1mL 25%(w/w)NaOH溶液（其與β-環(huán)糊精的物質(zhì)的量比是1.5:1），繼續(xù)反應(yīng)10-15h，水解未反應(yīng)的1,4-丁磺內(nèi)酯。觀察到溶液為均相溶液，即反應(yīng)結(jié)束。反應(yīng)液冷卻到室溫，用20mL去離子水稀釋，然后用鹽酸中和至中性。使用葡聚糖凝膠A-25層析柱洗脫，除去未反應(yīng)的β-環(huán)糊精和副產(chǎn)物，葡聚糖凝膠G-25層析柱洗脫，出去氯化鈉，再用無(wú)水乙醇沖洗產(chǎn)物，除去殘留的丁磺內(nèi)酯，得到純凈的產(chǎn)物16.25g，收率86%。通過(guò)毛細(xì)管電泳檢測(cè)磺丁基醚-β-環(huán)糊精的平均取代度是6.46，且譜圖中各取代度呈正態(tài)分布。

實(shí)施例4：

在500mL三頸燒瓶中，加入183mL 12.5%（w/w）NaOH溶液，溫度控制在70℃，向其中加入100gβ-環(huán)糊精，初始NaOH與β-環(huán)糊精的物質(zhì)的量比是6.5:1；劇烈攪拌，然后緩慢滴加72mL1,4-丁磺內(nèi)酯，20-30min滴加完畢，1,4-丁磺內(nèi)酯與β-CD的物質(zhì)的量比是8:1；加入1,4-丁磺內(nèi)酯后，反應(yīng)溫度升高到90℃，一段時(shí)間后溶液pH開(kāi)始發(fā)生下降，將 70mL 12.5%（w/w）的NaOH溶液（其與β-環(huán)糊精的物質(zhì)的量比是2.5:1）加入燒杯中，與pH自動(dòng)平衡儀相連，自動(dòng)滴加NaOH溶液保持溶液pH=8.80-9.70，反應(yīng)進(jìn)行40min后，然后將燒杯中剩余的NaOH溶液全部加入反應(yīng)瓶，繼續(xù)反應(yīng)1h左右。當(dāng)β-環(huán)糊精在反應(yīng)混合物中剩余量不超過(guò)1%wt時(shí)，額外加入21mL 25%(w/w)NaOH溶液（其與β-環(huán)糊精的物質(zhì)的量比是1.5:1），繼續(xù)反應(yīng)10-15h，水解未反應(yīng)的1,4-丁磺內(nèi)酯。觀察到溶液為均相溶液，即反應(yīng)結(jié)束。反應(yīng)液冷卻到室溫，用50mL去離子水稀釋，然后用鹽酸中和至中性。使用超濾裝置除去氯化鈉和副產(chǎn)物，再用無(wú)水乙醇沖洗產(chǎn)物，除去殘留的丁磺內(nèi)酯，得到純凈的產(chǎn)物153.7g，收率90%。通過(guò)毛細(xì)管電泳檢測(cè)磺丁基醚-β-環(huán)糊精的平均取代度是6.69，且譜圖中各取代度呈正態(tài)分布。

以上所述僅是本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方式，應(yīng)當(dāng)指出的是，對(duì)于本技術(shù)領(lǐng)域的普通技術(shù)人員來(lái)說(shuō)，在不脫離本發(fā)明原理的前提下，還可以做出若干改進(jìn)，這些改進(jìn)也應(yīng)視為本發(fā)明的保護(hù)范圍。