含二硫鍵與酰腙鍵的雙重敏感兩親性三嵌段共聚物及其制備方法與應(yīng)用的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種含二硫鍵與酰腙鍵的雙重敏感兩親性三嵌段共聚物及其制備方法與應(yīng)用，由疏水性聚酯嵌段A與親水性聚乙二醇嵌段B組成的BAB型兩親性三嵌段共聚物，其中嵌段A為含有活性端胺基和二硫鍵的聚酯，嵌段B為聚乙二醇單甲醚或單封端聚氧乙烯聚氧丙烯共聚物的苯甲醛酯；嵌段A和嵌段B通過(guò)活性端胺基與醛基反應(yīng)生成的酸敏感的酰腙鍵連接，它是具有良好生物相容性、可生物降解性；在水介質(zhì)中可以通過(guò)自組裝形成具有氧化還原敏感性和酸敏感性的納米粒，可以包載疏水性藥物形成納米藥物制劑，在腫瘤細(xì)胞的高濃度谷胱甘肽和酸性微環(huán)境條件下，氧化還原敏感的二硫鍵和酸敏感的酰腙鍵的斷裂將促進(jìn)藥物在腫瘤細(xì)胞內(nèi)的快速釋放。
【專利說(shuō)明】含二硫鍵與酰腙鍵的雙重敏感兩親性三嵌段共聚物及其制備方法與應(yīng)用

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及一種含二硫鍵與酰腙鍵的雙重敏感兩親性三嵌段共聚物及其制備方法與應(yīng)用，具體是一種含有氧化還原敏感的二硫鍵與酸敏感的酰腙鍵的雙重敏感型兩親性三嵌段共聚物，屬于兩親性嵌段共聚物納米粒技術(shù)。
技術(shù)背景
[0002]癌癥，是由于控制細(xì)胞生長(zhǎng)增殖的機(jī)制失常而引起的疾病。腫瘤細(xì)胞除了惡性增殖外，還會(huì)局部侵入周圍正常組織。化療是治療癌癥中常用的方法，但是由于藥物分子的半衰周期短以及大部分藥物分子是疏水性的，而導(dǎo)致直接給藥后化療藥物的生物利用度很低。
[0003]針對(duì)直接給藥方式的不足，藥物載體的研究已成為熱點(diǎn)，其中兩親性嵌段共聚物的自組裝行為備受關(guān)注。這種兩親性嵌段共聚物含有親水段和疏水段，在水相中，兩親性嵌段共聚物能自組裝形成納米粒，即形成具有疏水內(nèi)核和親水外殼的核殼結(jié)構(gòu)的納米粒。由于大多數(shù)抗癌藥物的疏水性，從而，嵌段共聚物納米粒的疏水性內(nèi)核可以負(fù)載抗癌藥物，親水性外殼可以起到穩(wěn)定納米粒的作用。這樣核殼型納米粒能大大提高了疏水性藥物的負(fù)載量，從而提高藥物的生物利用度。
[0004]目前，兩親性嵌段共聚物納米粒通過(guò)實(shí)體瘤的高通透性和滯留效應(yīng)(EPR)在腫瘤部位富集并通過(guò)細(xì)胞包吞進(jìn)入細(xì)胞，然而，進(jìn)入細(xì)胞的納米粒一般不能快速釋放藥物，影響藥物的治療效果。基于腫瘤細(xì)胞內(nèi)酸性微環(huán)境和高谷胱甘肽(GSH)濃度的特點(diǎn)，設(shè)計(jì)與制備具有酸敏感性與氧化還原敏感性的雙重敏感型兩親性嵌段共聚物及其納米粒，使得載藥納米粒在腫瘤細(xì)胞中具有一定的響應(yīng)性能，進(jìn)而使藥物被快速釋放出來(lái)，以提高載藥納米粒的抗腫瘤效果。
[0005]聚乳酸、聚乙交酯-丙交酯、聚己內(nèi)酯等脂肪族聚酯類，具有良好的生物相容性，在生物材料領(lǐng)域備受青睞。但是在可控性藥物釋放領(lǐng)域，由于其疏水性和結(jié)晶性等性能的影響，以及體內(nèi)的酸性降解和酶降解較慢，往往藥物釋放慢，可調(diào)控性能較差。因此，為了拓寬這種聚酯材料在快速響應(yīng)性藥物載體領(lǐng)域的應(yīng)用，對(duì)材料進(jìn)行設(shè)計(jì)，改善藥物釋放的可控性十分必要。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0006]本發(fā)明的目的在于提供一種含二硫鍵與酰腙鍵的雙重敏感兩親性三嵌段共聚物及其制備方法與應(yīng)用。它是具有良好生物相容性、可生物降解性的多功能兩親性嵌段共聚物，即含有氧化還原敏感的二硫鍵和酸敏感的酰腙鍵的兩親性嵌段共聚物，這種嵌段共聚物在水介質(zhì)中可以通過(guò)自組裝形成具有氧化還原敏感性和酸敏感性的納米粒，可以包載疏水性藥物形成納米藥物制劑，在腫瘤細(xì)胞的高濃度谷胱甘肽和酸性微環(huán)境條件下，氧化還原敏感的二硫鍵和酸敏感的酰腙鍵的斷裂將促進(jìn)藥物在腫瘤細(xì)胞內(nèi)的快速釋放。
[0007]本發(fā)明是通過(guò)以下技術(shù)方案加以實(shí)現(xiàn)的:
[0008]一種含二硫鍵與酰腙鍵的雙重敏感兩親性三嵌段共聚物，其特征在于含二硫鍵與酰腙鍵的雙重敏感兩親性三嵌段共聚物是由疏水性聚酯嵌段A與親水性聚乙二醇嵌段B組成的BAB型兩親性三嵌段共聚物，其中嵌段A為含有活性端胺基和二硫鍵的聚酯，嵌段B為聚乙二醇單甲醚或單封端聚氧乙烯聚氧丙烯共聚物的苯甲醛酯(B1conjugateChemistry, 20 (6):1163-1170)，嵌段A和嵌段B通過(guò)活性端胺基與醛基反應(yīng)生成的酸敏感的酰腙鍵連接，結(jié)構(gòu)式如下:
[0009]

【權(quán)利要求】
1.一種含二硫鍵與酰腙鍵的雙重敏感兩親性三嵌段共聚物，其特征在于含二硫鍵與酰腙鍵的雙重敏感兩親性三嵌段共聚物是由疏水性聚酯嵌段A與親水性聚乙二醇嵌段B組成的BAB型兩親性三嵌段共聚物，其中嵌段A為含有活性端胺基和二硫鍵的聚酯，嵌段B為聚乙二醇單甲醚或單封端聚氧乙烯聚氧丙烯共聚物的苯甲醛酯，嵌段A和嵌段B通過(guò)活性端胺基與醛基反應(yīng)生成的酸敏感的酰腙鍵連接，結(jié)構(gòu)式如下:
其中，R1為式(II)、(III)、(IV)或(V)所示結(jié)構(gòu)的單體的均聚物或它們的共聚物:
R2為式(VI)或式(VII)所示結(jié)構(gòu):

2.如權(quán)利要求1所述的共聚物，其特征在于所述的嵌段A的相對(duì)分子質(zhì)量為200~30000，嵌段B的相對(duì)分子質(zhì)量為200~30000 ;嵌段A的質(zhì)量百分含量為30%~80%，嵌段B的質(zhì)量百分含量為20 %~70 %。
3.權(quán)利要求1或2所述的共聚物的制備方法，其特征在于:將含二硫鍵的聚酯溶解于二氯甲烷，然后加入N，N’ -羰基二咪唑，室溫反應(yīng)完成；得到被活化的含二硫鍵聚酯；在反應(yīng)器中依次加入被活化的含二硫鍵的聚酯、甲醇和水合肼回流反應(yīng)，得到含有活性端胺基和二硫鍵的聚酯即嵌段A ;按照活性端胺基與醛基的摩爾比為1: 1，將嵌段A和嵌段B溶解于四氫呋喃中，室溫反應(yīng)完成，弱堿性水中透析，經(jīng)冷凍干燥，得到含二硫鍵與酰腙鍵的雙重敏感兩親性三嵌段共聚物。
4.含二硫鍵與酰腙鍵的雙重敏感兩親性三嵌段共聚物的應(yīng)用，其特征在于，含二硫鍵與酰腙鍵的雙重敏感兩親性三嵌段共聚物在溶液中自組裝形成平均粒徑小于300nm的納米粒，用于負(fù)載疏水性藥物。
5.如權(quán)利要求4所述的應(yīng)用，其特征是載藥質(zhì)量為納米粒的0.5~15%。
6.如權(quán)利要求4所述的應(yīng)用，其特征是所述的溶液是純水、各種有機(jī)物、無(wú)機(jī)物的水溶液、水乳液、水分散液、組織液，血液、動(dòng)物或人體的體液。
【文檔編號(hào)】C08G81/00GK104177624SQ201410401511
【公開日】2014年12月3日 申請(qǐng)日期:2014年8月14日 優(yōu)先權(quán)日:2014年8月14日
【發(fā)明者】鄧聯(lián)東, 董岸杰, 曹艷 申請(qǐng)人:天津大學(xué)