本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，涉及一種用于制備阿齊沙坦的中間體化合物及其制備方法，以及用該中間體制備阿齊沙坦的方法，具體地涉及式Ⅱ的2-乙氧基-1-[[2'-(4,5-二氫-5-氧代-1,2,4-惡二唑-3-基)聯(lián)苯-4-基]甲基]苯并咪唑-7-羧酸堿金屬鹽及其制備方法，以及用式Ⅱ化合物制備阿齊沙坦的方法。

背景技術(shù)：
阿齊沙坦（azilsartan），化學(xué)名為2-乙氧基-1-[[2'-(4,5-二氫-5-氧代-1,2,4-噁二唑-3-基)聯(lián)苯-4-基]甲基]苯并咪唑-7-羧酸，是一種選擇性的血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑，具有降壓作用。中國專利ZL92105152.2中公開了阿齊沙坦的制備方法和治療用途，其中工作實(shí)例1中詳細(xì)描述了阿齊沙坦的具體合成方法，步驟e包括將2-乙氧基-1-[[2'-(4,5-二氫-5-氧代-1,2,4-噁二唑-3-基)聯(lián)苯-4-基]甲基]苯并咪唑-7-羧酸甲酯溶于甲醇，再加入氫氧化鋰水溶液，回流反應(yīng)，再用鹽酸調(diào)節(jié)pH到3，蒸干溶劑，乙酸乙酯重結(jié)晶得到阿齊沙坦晶體。該方法收率較低，僅為84%，且得到的產(chǎn)物中雜質(zhì)較多，產(chǎn)物熔點(diǎn)為156-157℃，實(shí)際上純的阿齊沙坦熔點(diǎn)應(yīng)為200℃以上。束蓓艷等人在阿齊沙坦的合成（中國醫(yī)藥工業(yè)雜志2010,41（12），881-883）中也描述了阿齊沙坦的制備方法，包括將2-乙氧基-1-[[2'-(4,5-二氫-5-氧代-1,2,4-噁二唑-3-基)聯(lián)苯-4-基]甲基]苯并咪唑-7-羧酸甲酯溶于甲醇中，加入10%氫氧化鈉水溶液，加熱至75℃反應(yīng)，再加入鹽酸調(diào)pH至3，過濾，濾餅用乙醇重結(jié)晶得到阿齊沙坦。該方法收率也比較低，僅為71.3%?，F(xiàn)有的制備阿齊沙坦的方法收率都比較低，考慮到阿齊沙坦在臨床上的價值，需要一種收率較高，純度較好的阿齊沙坦的制備方法。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：
本發(fā)明一方面提供一種式Ⅱ的2-乙氧基-1-[[2’-(4,5-二氫-5-氧代-1,2,4-噁二唑-3-基)聯(lián)苯-4-基]甲基]苯并咪唑-7-羧酸堿金屬鹽，其中，M選自鈉、鉀或鋰，優(yōu)選鈉。本發(fā)明再一方面提供式Ⅱ化合物用于制備阿齊沙坦的用途。本發(fā)明再一方面提供式Ⅱ化合物的制備方法，包括將式Ⅰ化合物在二甲基甲酰胺(DMF)中和堿水溶液反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后濾出式Ⅱ化合物，其中，M選自鈉、鉀或鋰，優(yōu)選鈉；堿選自氫氧化鈉、氫氧化鉀或氫氧化鋰，優(yōu)選氫氧化鈉；堿水溶液的濃度選自30-70%，優(yōu)選50%；式Ⅰ化合物與DMF的比例約為1:1-10（g/ml），優(yōu)選1:3-10（g/ml），更優(yōu)選1:5（g/ml）；式Ⅰ化合物與堿的比例約為1:1-5（mol/mol），優(yōu)選1:3（mol/mol）；反應(yīng)溫度為0-25℃，優(yōu)選5-15℃。本發(fā)明再一方面提供一種阿齊沙坦的制備方法，包括將式Ⅱ化合物溶于水中，用酸溶液將pH調(diào)節(jié)到5，過濾。其中，M選自鈉、鉀或鋰，優(yōu)選鈉；酸溶液選自20%一水合檸檬酸、10%鹽酸或50%醋酸；反應(yīng)溫度選自0-10℃，優(yōu)選5℃。本發(fā)明再一方面提供一種阿齊沙坦的制備方法，包括：（a）將式Ⅰ化合物在二甲基甲酰胺(DMF)中和堿水溶液反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后濾出式Ⅱ化合物，（b）將式Ⅱ化合物溶于水中，用酸溶液調(diào)節(jié)pH到5，過濾，其中，M選自鈉、鉀或鋰，優(yōu)選鈉。步驟（a）中所述的堿選自氫氧化鈉、氫氧化鉀或氫氧化鋰，優(yōu)選氫氧化鈉；堿水溶液的濃度選自30-70%，優(yōu)選50%；式Ⅰ化合物與DMF的比例約為1:1-10（g/ml），優(yōu)選1:3-10（g/ml），最優(yōu)選1:5（g/ml）；式Ⅰ化合物與堿的比例約為1:1-5（mol/mol），優(yōu)選1:3（mol/mol）；反應(yīng)溫度為0-25℃，優(yōu)選5-15℃。步驟（b）中所述的酸溶液選自20%一水合檸檬酸、10%鹽酸或50%醋酸；反應(yīng)溫度選自0-10℃，優(yōu)選5℃。本發(fā)明的制備阿齊沙坦的方法，視需要還可以包括阿齊沙坦的精制步驟，包括將阿齊沙坦粗品溶于20-30倍量（V/W）的乙醇中重結(jié)晶的步驟。本發(fā)明中使用的中間體式Ⅰ化合物可以從市場上購買得到，也可以參考現(xiàn)有技術(shù)的教導(dǎo)方便地得到，如中國專利ZL92105152.2中公開的式Ⅰ化合物的制備方法。本發(fā)明中使用高效液相色譜法檢測最終產(chǎn)物的純度，具體的色譜條件如下：色譜柱：watersSunfireC18（250×4.6mm，5um）流動相：A：磷酸鹽緩沖溶液（取磷酸二氫鉀1.36g，加水1000ml溶解，用10%磷酸調(diào)pH至3.0）；B：乙腈柱溫：40℃流速：1.0ml/min檢測波長：250nm（PDA檢測器檢測）進(jìn)樣體積：10ul梯度洗脫程序：。本發(fā)明人通過長期大量的實(shí)驗(yàn)研究，出人意料地發(fā)現(xiàn)用中間體式Ⅰ化合物制備阿齊沙坦的過程中，使用DMF作為反應(yīng)溶劑，用高濃度堿水溶液在較低溫度下發(fā)生水解反應(yīng)，得到式Ⅱ化合物，在該反應(yīng)條件下，式Ⅱ化合物可以直接從反應(yīng)溶液中過濾出來，使得大量的雜質(zhì)殘留在濾液中，得到的濾餅式Ⅱ化合物純度較高，繼續(xù)用高純度的式Ⅱ化合物經(jīng)過簡單的pH調(diào)節(jié)制得終產(chǎn)物阿齊沙坦，終產(chǎn)物的純度較高，收率也非常高。本發(fā)明提供的制備阿齊沙坦的方法操作簡單，并克服了現(xiàn)有技術(shù)中阿齊沙坦收率低，純度低的缺陷。具體實(shí)施方式下面結(jié)合具體實(shí)施例對本發(fā)明做進(jìn)一步的描述，但本發(fā)明不限于本文描述的任何具體優(yōu)選的實(shí)施方案。本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)該理解，對本發(fā)明技術(shù)特征所作的等同替換，或相應(yīng)的改進(jìn)，仍屬于本發(fā)明的保護(hù)范圍之內(nèi)。本發(fā)明具體實(shí)施例中使用的初始原料、反應(yīng)試劑等如無特別注明均為市售產(chǎn)品。實(shí)施例1阿齊沙坦的制備在反應(yīng)瓶中加入235mlDMF，冰浴攪拌下冷卻到5℃，加入含氫氧化鈉12克（0.3mol，配制成50%水溶液）的氫氧化鈉水溶液，加入47g式Ⅰ化合物（0.1mol），攪拌溶解，升溫到15℃繼續(xù)反應(yīng)，約1h后TLC檢測（展開劑石油醚：乙酸乙酯：乙酸=3：2：0.25），反應(yīng)完成。過濾，濾餅用235毫升丙酮沖洗得到白色固體狀式Ⅱ化合物，為鈉鹽，晾干后重量47.4g。MS（m/z）：457[M+H]+;1HMR(DMSO-d6+D2O)δ：1.61（t,3H,CH3），4.98（q,2H,CH2）,5.74（s,2H,CH2），7.09~8.01（m,11H）。將式Ⅱ化合物溶解到適量水中（能夠?qū)⑹舰蚧衔锶咳芙鉃橐耍?，冰水冷卻到5℃，向其中滴加20%一水合檸檬酸調(diào)節(jié)pH至5，析出固體，過濾，濾餅用水沖洗，干燥后得到阿齊沙坦44.3克，總收率97.1%，HPLC面積歸一化純度為99.86%。m.p.202℃。MS（m/z）：457[M+H]+;1HMR(DMSO-d6+D2O)δ：1.38（t,3H,CH3），4.55（q,2H,CH2）,5.63（s,2H,CH2），7.03~7.66（m,11H）。實(shí)施例2阿齊沙坦的制備在反應(yīng)瓶中加入141mlDMF，冰浴攪拌下冷卻到5℃，加入含氫氧化鈉20克（0.5mol，配制成50%水溶液）的氫氧化鈉水溶液，加入47g式Ⅰ化合物（0.1mol），攪拌溶解，升溫到15℃繼續(xù)反應(yīng)，約1h后TLC檢測（展開劑石油醚：乙酸乙酯：乙酸=3：2：0.25），反應(yīng)完成。過濾，濾餅用235毫升丙酮沖洗得到白色固體狀式Ⅱ化合物，為鈉鹽。MS（m/z）：457[M+H]+。將式Ⅱ化合物溶解到適量水中（能夠?qū)⑹舰蚧衔锶咳芙鉃橐耍?，冰水冷卻到5℃，向其中滴加入10%鹽酸調(diào)節(jié)pH至5，析出固體，過濾，濾餅用水沖洗，得到阿齊沙坦43.8克，總收率96.1%，HPLC面積歸一化純度為99.75%。m.p.202℃。MS（m/z）：457[M+H]+;1HMR(DMSO-d6+D2O)δ：1.38（t,3H,CH3），4.55（q,2H,CH2）,5.63（s,2H,CH2），7.03~7.66（m,11H）。實(shí)施例3阿齊沙坦的制備在反應(yīng)瓶中加入470mlDMF，冰浴攪拌下冷卻到5℃，加入含氫氧化鈉12克（0.3mol，配制成50%水溶液）的氫氧化鈉水溶液，加入47g式Ⅰ化合物（0.1mol），攪拌溶解，升溫到15℃繼續(xù)反應(yīng)，約1h后TLC檢測（展開劑石油醚：乙酸乙酯：乙酸=3：2：0.25），反應(yīng)完成。過濾，濾餅用235毫升丙酮沖洗得到白色固體狀式Ⅱ化合物，為鈉鹽。MS（m/z）：457[M+H]+。將式Ⅱ化合物溶解到適量水中（能夠?qū)⑹舰蚧衔锶咳芙鉃橐耍?，冰水冷卻到5℃，向其中滴加入50%醋酸調(diào)節(jié)pH至5，析出固體，過濾，濾餅用水沖洗，得到阿齊沙坦43.1克，總收率94.5%，HPLC面積歸一化純度為99.69%。m.p.202℃。MS（m/z）：457[M+H]+;1HMR(DMSO-d6+D2O)δ：1.38（t,3H,CH3），4.55（q,2H,CH2）,5.63（s,2H,CH2），7.03~7.66（m,11H）。實(shí)施例4阿齊沙坦的制備在反應(yīng)瓶中加入235mlDMF，冰浴攪拌冷卻到5℃，加入含氫氧化鉀16.8克（0.3mol，配制成50%水溶液）的氫氧化鉀水溶液，加入47g式Ⅰ化合物（0.1mol），攪拌溶解，升溫到15℃繼續(xù)反應(yīng)，約1h后TLC檢測（展開劑石油醚：乙酸乙酯：乙酸=3：2：0.25），反應(yīng)完成。過濾，濾餅用235毫升丙酮沖洗得到白色固體狀式Ⅱ化合物，為鉀鹽。MS（m/z）：457[M+H]+。將式Ⅱ化合物溶解到適量水中（能夠?qū)⑹舰蚧衔锶咳芙鉃橐耍?，冰水冷卻到5℃，向其中滴加20%一水合檸檬酸調(diào)節(jié)pH至5，析出固體，過濾，濾餅用水沖洗，干燥后得到阿齊沙坦44.1克，總收率96.7%，HPLC面積歸一化純度為99.55%。m.p.202℃。MS（m/z）：457[M+H]+;1HMR(DMSO-d6+D2O)δ：1.38（t,3H,CH3），4.55（q,2H,CH2）,5.63（s,2H,CH2），7.03~7.66（m,11H）。實(shí)施例5阿齊沙坦的制備在反應(yīng)瓶中加入235mlDMF，冰浴攪拌下冷卻到5℃，加入含氫氧化鋰7.2克（0.3mol，配制成50%水溶液）的氫氧化鋰水溶液，加入47g式Ⅰ化合物（0.1mol），攪拌溶解，升溫到15℃繼續(xù)反應(yīng)，約1h后TLC檢測（展開劑石油醚：乙酸乙酯：乙酸=3：2：0.25），反應(yīng)完成。過濾，濾餅用235毫升丙酮沖洗得到白色固體狀的式Ⅱ化合物，為鋰鹽。MS（m/z）：457[M+H]+。將式Ⅱ化合物溶解到適量水中（能夠?qū)⑹舰蚧衔锶咳芙鉃橐耍?，冰水冷卻到5℃，向其中滴加20%一水合檸檬酸調(diào)節(jié)pH至5，析出固體，過濾，濾餅用水沖洗，干燥后得到阿齊沙坦43.7克，總收率95.8%，HPLC面積歸一化純度為99.32%。m.p.202℃。MS（m/z）：457[M+H]+;1HMR(DMSO-d6+D2O)δ：1.38（t,3H,CH3），4.55（q,2H,CH2）,5.63（s,2H,CH2），7.03~7.66（m,11H）。實(shí)施例6阿齊沙坦的精制取阿齊沙坦4.56g（0.01mol），溶于136.8ml乙醇（23倍），攪拌條件下回流1h，全部溶解，趁熱過濾，濾液攪拌下自然冷卻到20℃，靜置1h，過濾，濾餅于40℃真空干燥2h恒重，得到白色固體4.2g，收率：92.1%，HPLC面積歸一化純度為99.99%。m.p.202℃。MS（m/z）：457[M+H]+;1HMR(DMSO-d6+D2O)δ：1.38（t,3H,CH3），4.55（q,2H,CH2）,5.63（s,2H,CH2），7.03~7.66（m,11H）。