本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術領域，涉及阿齊沙坦片的制備方法，本發(fā)明提供了一種安全有效，質量穩(wěn)定，成本低廉，給藥頻率少，患者順應性增強，可緩慢釋放藥物的緩釋制劑。
背景技術：
阿齊沙坦，化學名為2-乙氧基-1-{[2'-(4,5-二氫-5-氧代-1,2,4-惡二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}苯并咪唑-7-羧酸，結構式為：
分子式：c25h20n4o5
分子量：456.45
阿齊沙坦（azilsartan）是新一代選擇性at1亞型血管緊張素ii受體拮抗劑（arbs）類抗高血壓藥，由日本武田藥品工業(yè)株式會社開發(fā)，2012年1月阿齊沙坦已經獲得在日本的上市批準。阿齊沙坦屬血管緊縮素ⅱ受體抑制劑，通過阻斷血管緊縮素ii受體的活動而達到降低血壓的效果。對于很多患者，已上市的多個arbs中，僅抑制腎素-醛固酮系統（ras）活性并不能很好的控制血壓和降低心血管疾病及糖尿病的風險。而新一代選擇性at1亞型血管緊張素ⅱ受體拮抗劑阿齊沙坦與血管緊張素轉化酶抑制劑(acei)類降壓藥物相比，具有平穩(wěn)降壓、不會引起干咳的優(yōu)點。目前已經上市的阿齊沙坦有兩種形式，一種為阿齊沙坦片，在日本上市；一種為阿齊沙坦酯片，在歐美上市，上市公司同為日本武田藥品工業(yè)株式會社。
血管緊張素ⅱ受體拮抗劑是繼血管緊張素轉換酶抑制劑(aeci)后又一類抗高血壓藥物，主要通過阻斷at1受體起作用，其不但具有強大而持久的降壓效果，還具有靶器官保護作用。自1994年第一個沙坦類藥物氯沙坦在瑞典上市以來，國際上已先后上市了此類藥物的8個單方和5個復方產品。此類藥物尤其適用于伴左室肥厚、心力衰竭、心房顫動預防、糖尿病腎病、代謝綜合癥、微量白蛋白尿或蛋白尿患者，以及不能耐受acei的患者。
阿齊沙坦對高血壓模型動物同樣顯示有強力降壓效果，其降壓效果與坎地沙坦酯及奧美沙坦酯相比較，在24小時后則依然有持續(xù)穩(wěn)定的降壓效果，因此可以確認本劑的降壓效果有良好的持續(xù)性。另外，由于比奧美沙坦酯更好改善了對胰島素抵抗性和比坎地沙坦更強的抑制尿中蛋白排泄作用，因此認為阿齊沙坦有強力臟器保護作用。目前，阿齊沙坦已上市制劑存在片劑、滴丸、注射液及透皮貼等，相對于這些來說，阿齊沙坦緩釋片的效果會更好，緩釋是指通過延緩藥物從該劑型中的釋藥速率，降低藥物進入機體的吸收速率，從而起到更加穩(wěn)定的治療效果。
目前已知的阿齊沙坦緩釋劑制備方法，cn104721147a涉及一種阿齊沙坦固體分散體及其制備方法、藥物組合物，通過研磨得到混懸液，再將混懸液干燥粉碎而得到固體分散體；cn105030711a、cn104523632a、cn103933000a、cn104306344a、cn104490835a涉及一種阿齊沙坦片劑的制備方法，均為普通制片方法；以上方法基本采用控制粒度、直接壓片等方法加速溶出，目前尚無阿齊沙坦緩釋制劑，現有的方法與本發(fā)明相比，本發(fā)明為緩釋片劑，可降低給藥頻率，增強患者順應性，緩慢釋放藥物，且工藝簡單，生產條件易滿足，更適合工業(yè)化大生產。
技術實現要素：
本發(fā)明提供了一種安全有效，質量穩(wěn)定，成本低廉，給藥頻率少，患者順應性增強，可緩慢釋放藥物的緩釋制劑。
本發(fā)明為了解決現有阿齊沙坦制劑服用不便、生物利用度低的缺點，發(fā)明了阿齊沙坦片，減少服藥次數，減慢吸收速率，延長生物半衰期，使血藥濃度控制在有效血藥濃度范圍內，從而減少副作用，提高患者的順應性。
申請人發(fā)現，現將阿齊沙坦結合特定的輔料制備成緩釋片劑，具有穩(wěn)定性高、緩釋效果好和生物利用度高的優(yōu)點。
本申請?zhí)峁┮环N阿齊沙坦的片劑，其中包括：
在本申請中，選用特定輔料制備阿齊沙坦片。其中所述緩釋材料為羥丙基甲基纖維素和聚乙烯醇的組合物，二者最佳重量比例為5:2，填充劑為微晶纖維素、乳糖或者兩者的組合，二者最佳重量比為4:1，潤滑劑選自硬脂酸鎂或者滑石粉。實驗證明，并非任意藥學常規(guī)輔料都適合制備阿齊沙坦片，選用此特定輔料制備得到的阿齊沙坦片在釋放度、穩(wěn)定性、藥物動力學等方面的效果遠遠好于其他輔料制備得到的阿齊沙坦片。
優(yōu)選地，片劑的處方為（按重量計）：
本發(fā)明有效發(fā)揮了緩釋制劑在降血壓上的作用，效果良好，服用次數少，一天一次，服用后藥物緩慢均勻釋放，能夠保持平穩(wěn)血藥濃度，且成本低廉，患者順應性好。
阿齊沙坦片劑制備方法如下（制成1000粒）：
a．阿齊沙坦過200目篩備用，羥丙基甲基纖維素、聚乙烯醇、微晶纖維素、乳糖和硬脂酸鎂分別過80目篩，備用；
b．按處方量稱取阿齊沙坦，微晶纖維素、乳糖和羥丙基甲基纖維素、聚乙烯醇混合均勻；加入5%羥丙基纖維素水溶液濕混，物料略成塊時停機出料，用18目尼龍篩網制粒；
c．將濕顆粒置于烘干盤中，厚度一般在2-3cm，送入烘箱，溫度50-60℃烘干，烘干后顆粒晾至室溫，出料，用16目尼龍篩網整粒；
d．顆粒物料放入三維運動混合機內，加入硬脂酸鎂，總混20-30分鐘，壓片，包裝。
本發(fā)明涉及的阿齊沙坦片具有以下有益效果：
(1)藥物釋放緩慢，可達到長效、增加療效的目的，也可在維持同等藥效時降低給藥量，從而減少服用藥物給患者帶來的副作用；
(2)所選輔料常見，制備工藝簡單，所得產品質量穩(wěn)定，適合大規(guī)模生產應用。
具體實施方式
發(fā)明人采用如下方法篩選處方，將各處方制成片劑，制成1000粒：
a．阿齊沙坦過200目篩備用，羥丙基甲基纖維素、聚乙烯醇、微晶纖維素、乳糖和硬脂酸鎂分別過80目篩，備用；
b．按處方量稱取阿齊沙坦，微晶纖維素、乳糖和羥丙基甲基纖維素、聚乙烯醇混合均勻；加入5%羥丙基纖維素水溶液濕混，物料略成塊時停機出料，用18目尼龍篩網制粒；
c．將濕顆粒置于烘干盤中，厚度一般在2-3cm，送入烘箱，溫度50-60℃烘干，烘干后顆粒晾至室溫，出料，用16目尼龍篩網整粒；
d．顆粒物料放入三維運動混合機內，加入硬脂酸鎂，總混20-30分鐘，壓片，包裝。
實施例1-6阿齊沙坦片的制備：
按下表的原輔料，按上述制備方法，制得兩規(guī)格各6個實施例的阿齊沙坦片。
表1實施例1-6（20mg）
實施例7-12阿齊沙坦片的制備：
表2實施例7-12（40mg）
按照溶出度與釋放度測定法（參照中國藥典2015年版四部通則特性檢查法0931），分別測定實施例1-12所制得的阿齊沙坦片在24小時內的阿齊沙坦溶出度。測試結果見表3、表4。
表3實施例1-6溶出度測定結果
表4實施例7-12溶出度測定結果
從表3、表4可知，實施例1（20mg）和實施例7（40mg）的阿齊沙坦片在24小時內釋放緩慢且勻速，可以看出微晶纖維素和乳糖的比例對溶出的影響偏小，但二者重量比例為4:1時效果較好。尤其當緩釋材料羥丙基甲基纖維素和聚乙烯醇的重量比例為5:2、微晶纖維素和乳糖重量比例為4:1時所制得的阿齊沙坦片的緩釋效果最好。
阿齊沙坦片穩(wěn)定性試驗
對實施例1-12的片劑的外觀、含量進行了影響因素考察。
（1）高溫試驗：取實施例1-12樣品適量平鋪于培養(yǎng)皿中，置于60℃的恒溫箱中放置10天，于此期間第0、5、10天，分別取樣品測定，測定結果見表3。
（2）高濕試驗：取實施例1-12樣品適量平鋪于培養(yǎng)皿中，于25℃相對濕度rh70%±5%的條件下放置10天，于此期間第0、5、10天，分別取樣品測定，測定結果見表3。
（3）強光照射試驗，取實施例1-12樣品適量平鋪于培養(yǎng)皿中，置于光櫥中在4500lx±500lx的條件光照10天，于此期間第0、5、10天，分別取樣品測定，測定結果見表5。
表5各實施例片劑高溫高濕及強光下穩(wěn)定性
實施例2、實施例3及實施例8、實施例9中改變了兩種緩釋材料的比例，實施例4-6、實施例10-12改變了兩種填充劑的比例，由溶出度試驗和穩(wěn)定性試驗結果可以看出，兩種緩釋材料比例發(fā)生了改變，或是兩種填充材料比例發(fā)生改變，制備得到的阿齊沙坦片（實施例2-6、實施例8-12）的穩(wěn)定性相對于實施例1和實施例7均顯著降低。