專利名稱：人血清白蛋白復(fù)合的疏水改性普魯蘭多糖納米粒子及制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種可以用作藥物載體的人血清白蛋白復(fù)合的疏水改性普魯蘭多糖 納米粒子及制備方法。具體說是將普魯蘭多糖通過疏水改性生成聚合物，其在水溶液中 自組裝成具有殼核結(jié)構(gòu)的納米球，進一步通過復(fù)合人血清白蛋白(Human Serum Albumin, HSA)獲得復(fù)合的疏水改性普魯蘭多糖納米粒子。
背景技術(shù)：
作為藥物載體，基于天然高分子材料制備自聚集納米粒子得到更加廣泛的關(guān)注。 多糖是自然界比較豐富的天然高分子聚合物，許多多糖還具有抗腫瘤及免疫調(diào)節(jié)活性，因 此對多糖及其衍生物進行修飾形成兩親性接枝共聚物在醫(yī)藥和生物技術(shù)領(lǐng)域有著廣泛的 應(yīng)用。普魯蘭多糖(pullulan)，中文譯為短梗酶多糖，是出芽短梗霉發(fā)酵產(chǎn)生的胞外多糖。 其基本結(jié)構(gòu)為α-1，4糖苷鍵連接的麥芽三糖重復(fù)單元再以α-1，6糖苷鍵聚合而成直鏈右 旋葡聚糖。它是無色、無味無臭的高分子物質(zhì)，具有無毒、安全、耐熱、耐鹽、耐酸堿、粘度低、 成膜性好等特點。近年來，許多國家先后批準普魯蘭多糖用作食品添加劑或藥用輔料。因此，對于它 作為藥物載體的研究的日益增多，其中化學(xué)改性普魯蘭多糖作為載體是研究熱點之一。常 用多糖疏水改性的小分子物質(zhì)為，膽留醇基、乙酰基、烴基。膽留醇疏水改性的普魯蘭多糖 在水溶液中能自裝成納米粒子，這種粒子是由膽留醇疏水中心和多糖親水的外殼構(gòu)成，具 有良好的生物相容性，可以作為藥物載體，實現(xiàn)高載藥量和藥物的控緩釋。人血清白蛋白是循環(huán)系統(tǒng)中的主要球型蛋白，由三個結(jié)構(gòu)相似的區(qū)域(I，II，和 III)組成，它幫助外來物和內(nèi)源物的運輸，分配和代謝。疏水藥物與人血清白蛋白的復(fù)合， 能明顯改善藥物在血漿中水溶性，調(diào)節(jié)藥物在細胞內(nèi)外的轉(zhuǎn)運，并且在藥物分布和效用發(fā) 揮重要作用。通過人血清白蛋白與納米粒子的相互作用，HSA可以與納米粒子及載藥納米 粒子形成復(fù)合體，進而改善納米粒子在血液中的穩(wěn)定性，延長其向組織傳遞的時間，有利于 藥物的控釋、緩釋，提高藥物的效用。目前，對疏水改性普魯蘭多糖納米粒子的研究主要是將其作為藥物載體，探討其 藥物的釋放及靶向性，而進一步通過人血清白蛋白與納米粒子復(fù)合，制備人血清白蛋白復(fù) 合的膽留醇疏水改性普魯蘭多糖納米粒子，改進其藥物的釋放和藥效性能，至今未見文獻 報道。本發(fā)明公開一種人血清白蛋白復(fù)合的疏水納米粒子及其制備方法。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種人血清白蛋白復(fù)合的疏水改性普魯蘭多糖納米粒子及 其制備方法。本發(fā)明制備的人血清白蛋白復(fù)合的納米粒子的粒徑大于單純的疏水改性普魯 蘭多糖納米粒子，提示有多個HSA分子與納米粒子發(fā)生復(fù)合。Zeta電位分析表明HSA分子 并不是簡單吸附在納米粒子的表面，而是嵌入納米粒子的中心。這一過程是由于肽鏈伸展而實現(xiàn)蛋白逐步與納米粒子的復(fù)合。蛋白復(fù)合后的載藥的納米粒子呈球型，粒徑為180 300nm，蛋白復(fù)合疏水改性普魯蘭多糖納米粒子可以使藥物釋放變慢，改善藥物的控緩釋行 為。本發(fā)明提供的一種人血清白蛋白復(fù)合的疏水改性普魯蘭多糖納米粒子是以疏水 基團膽留醇，普魯蘭多糖，琥珀酸酐與人血清白蛋白為原料合成；具體合成工藝為質(zhì)量比為1-2. 5 2的膽甾醇與琥珀酸酐反應(yīng)先合成琥珀酸酐膽甾醇(CHS)，在催 化劑存在下，琥珀酸酐膽留醇再和普魯蘭多糖反應(yīng)合成膽留醇疏水改性普魯蘭多糖(CHP)， 琥珀酰膽甾醇(CHS)和普魯蘭多糖糖單元質(zhì)量比為1 4 20 ；疏水改性的普魯蘭多糖進 一步自組裝為納米粒子溶液，然后將納米粒子與人血清白蛋白在搖床孵化9h，即得人血清 白蛋白復(fù)合的疏水改性普魯蘭多糖納米粒子。所述的催化劑為1-(3- 二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽 (EDC · HCl) 4- 二甲基吡啶(DMAP)琥珀酰膽甾醇(CHS)，質(zhì)量比為1. 2/1/1。所述的自組裝是疏水改性的普魯蘭多糖用二甲基亞砜溶解，透析袋透析，超聲，經(jīng) 微孔過濾定容。所述的疏水基團膽留醇也可用膽酸、脫氧膽酸、5 β-去羥基膽酸、乙?；N基，硬 脂酸、十六酸、磺酰脲衍生物替換。所述的疏水改性普魯蘭多糖納米粒子的粒徑為80 120nm ；所述的普魯蘭多糖分 子量為50000 200000。所述的人血清白蛋白復(fù)合的疏水改性普魯蘭多糖納米粒子的粒徑為100 200ηπΓ，Zeta 電位-5 -IOmV0本發(fā)明所述的人血清白蛋白復(fù)合的膽留醇改性普魯蘭多糖納米粒子的制備方法 包括的具體步驟為1)膽留醇和琥珀酸酐溶解于無水吡啶中，溫室反應(yīng)4 后停止反應(yīng)，反應(yīng)液滴入 PH= 1 2的冰鹽酸溶液中，析出白色絮狀沉淀。冷藏16h，抽濾，收集沉淀。沉淀用蒸餾 水洗至PH > 5，于乙酸乙脂/乙醇中重結(jié)晶，80°C下干燥，得白色針狀琥珀酰膽甾醇(CHS)。2)室溫下，琥珀酰膽甾醇(CHS)，4_ 二甲基吡啶(DMAP)與1_(3_ 二甲氨基丙 基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(EDC -HCl)溶解于DMSO中，室溫攪拌反應(yīng)活化lh，加入普魯蘭 的二甲基亞砜溶液，反應(yīng)48h，將反應(yīng)液加入無水乙醇中，析出白色沉淀，抽濾，用無水乙醇， 四氫呋喃和乙醚分別洗滌產(chǎn)物，80°C下干燥，得接枝材料CHP。摩爾配比EDC DMAP CHS =1. 2/1/1。3)接枝材料CHP用DMSO溶解，溶液轉(zhuǎn)入透析袋，放入蒸餾水中，每隔他換水，透 析48h，將DMSO透析干凈，透析完畢，100W功率超聲10s，用0. 45 μ m微孔膜過濾，定容，即得 CHP納米溶液。透析袋的截留分子量為8 12kDa。4)將CHP納米粒子與人血清白蛋白混合，放入EP管，將其置入37°C、20rpm搖床 9h，得到混合溶液即為HSA與CHP納米粒子的復(fù)合物。納米粒子中的CHP分子和蛋白的濃 度都為lmg/mL。本發(fā)明提供了一種人血清白蛋白復(fù)合的疏水改性普魯蘭多糖包載抗腫瘤藥物納 米粒子，它是以人血清白蛋白復(fù)合的疏水改性普魯蘭多糖納米粒子為載體，抗腫瘤藥物與 載體的質(zhì)量比為1 2 10。所述的包載抗腫瘤藥物為米托蒽醌、表阿霉素、阿霉素、全反式維甲酸、紫杉醇或甲氨蝶呤。本發(fā)明提供的一種人血清白蛋白復(fù)合的疏水改性普魯蘭多糖包載抗腫瘤藥物的 納米粒子的制備方法包括的步驟將疏水改性普魯蘭多糖納米粒子、抗腫瘤藥物和三乙氨(ΤΕΑ/ΜΤ0 = 3，mmol/ mmol)溶解于DMSO中，轉(zhuǎn)入透析袋避光透析，每次加500ml蒸餾水，前池每Ih換水一次， 后他每池換水1次，將DMSO溶液透析干凈，即得載藥疏水改性普魯蘭多糖納米粒子納米 溶液，然后加入HSA溶液，在37°C下水浴共孵9h，即得HSA復(fù)合的載藥疏水改性普魯蘭多糖 納米粒子。所述的透析袋的截留分子量為8 12kDa。所述的包載抗腫瘤藥物的納米粒子粒徑為160 200nm。本發(fā)明公開了一種人血清白蛋白復(fù)合的疏水改性普魯蘭多糖納米粒子及其制備 方法，首先通過對普魯蘭多糖進行疏水改性以得到一種兩親性的聚合物，以利于納米粒子 的制備及疏水藥物的包載。普魯蘭多糖納米粒子與HSA蛋白復(fù)合，復(fù)合后粒子的粒徑大于 單純疏水改性普魯蘭多糖納米粒子，Zeta電位分析表明，蛋白與納米粒子的復(fù)合不是簡單 的表面吸附，而是蛋白的部分區(qū)域嵌入了納米粒子的中心。蛋白與納米粒子復(fù)合過程中，熒 光強度逐漸減弱，蛋白二級結(jié)構(gòu)中的α-螺旋數(shù)下降，蛋白的肽鏈伸展。蛋白復(fù)合后的載藥 納米粒子呈球型，粒徑為180 300nm。蛋白與納米粒子的復(fù)合改變了疏水改性普魯蘭多糖 納米粒子的藥物釋放行為，蛋白與納米粒子復(fù)合的載藥納米粒子明顯減慢藥物的釋放。本發(fā)明所述的人血清白蛋白復(fù)合的疏水改性普魯蘭多糖納米粒子形態(tài)呈球型，粒 徑呈單峰分布。疏水改性普魯蘭多糖納米粒子能夠包載雙親性和疏水性的抗腫瘤藥物，對 藥物有緩慢釋放的作用。載藥納米粒子進入血液后與人血清白蛋白的復(fù)合將更進一步延緩 藥物的釋放，長效的穩(wěn)定血藥濃度。


圖1普魯蘭多糖(a)和膽甾醇疏水改性的普魯蘭多糖(b)的屮NMR圖譜，以及普 魯蘭多糖(A)和CHP聚合物(B)在2. 5ppm附近的特征峰的圖譜。圖2CHPU納米粒的透射電鏡圖(a)及粒徑分布圖(b)。圖!3HSA與CHP納米粒子復(fù)合過程中的熒光強度的變化。圖4HSA與CHP納米粒子復(fù)合過程中蛋白二級結(jié)構(gòu)的變化。圖5HSA復(fù)合CHP納米粒子的形態(tài)(a)及粒徑(b)。
圖6HSA復(fù)合載藥CHP納米粒子的形態(tài)(a)及粒徑(b)。圖7HSA復(fù)合載藥CHP納米粒子的藥物釋放。
具體實施例方式實施例1 膽留醇疏水改性的普魯蘭多糖的合成以及取代度的計算將膽甾醇改性2. 5g(6. 5mmol)和琥珀酸酐2. 0g(20mmol)溶解于20mL無水吡啶 中，室溫反應(yīng)4 后停止反應(yīng)，反應(yīng)液滴入PH = 1 2的冰鹽酸溶液中，析出白色絮狀沉淀。 冷藏16h，抽濾，收集沉淀。沉淀用蒸餾水洗至PH > 5，于乙酸乙酯/乙醇中重結(jié)晶，80°C下 干燥，得白色針狀琥珀酰膽甾醇(CHS)純品2. 0g。
取普魯蘭多糖樣品0.5g溶解于15ml除水的二甲基亞砜中，備用；取琥珀酰膽甾醇 (CHS)，4- 二甲基吡啶(DMAP/CHS = 1，mmol/m mol)，(EDC/CHS = 1. 2，mmol/m mol)，溶解 于IOml DMSO中，室溫攪拌，反應(yīng)活化lh，將活化反應(yīng)液滴入普魯蘭多糖溶液中，反應(yīng)48h， 停止反應(yīng)。將反應(yīng)液滴入200ml無水乙醇中，析出白色沉淀，抽濾，用適量的乙醇，四氫呋喃 和乙醚洗滌產(chǎn)物，80°C下干燥，備用。取5 IOmg普魯蘭多糖及合成的CHP聚合物，以DMSO-D6為溶劑，采用 VARINAINOVA 500MHz型核磁共振儀測定接枝產(chǎn)物的核磁共振圖譜，如圖1相對于普魯蘭多 糖的核磁圖譜，CHP的圖譜上出現(xiàn)了波數(shù)在2. 53ppm的亞甲基峰以及波數(shù)在0. 4 2. 4ppm 出現(xiàn)膽留醇基，表明膽留醇基成功的接枝到了普魯蘭多糖分子的羥基上。根據(jù)亞甲基和 α-1,6, α-1，4糖苷鍵的核磁共振圖譜峰下面積通過公式求算聚合物的膽留醇取代度為 6. 03%。普魯蘭多糖和膽留醇疏水改性的普魯蘭多糖聚合物氫核磁光譜(1H-NMR)見圖 1(溶劑氘代重水D20)，與普魯蘭多糖相比，在62. 53ppm出現(xiàn)亞甲基的質(zhì)子信號峰，在 0. 4 2. 4ppm處出現(xiàn)膽甾醇信號峰，表明膽甾醇基已經(jīng)成功接枝到普魯蘭多糖的羥基上。實施例2 膽留醇疏水改性的普魯蘭多糖納米粒子制備方法及其表征取CHP聚合物各20mg，分別加入ImL DMSO溶劑溶解。溶液轉(zhuǎn)入透析袋，放入3L 蒸餾水，每隔他換水，透析48h，將DMSO透析干凈。透析完畢，定容，IOOff功率超聲10s，用 0. 45 μ m微孔濾膜過濾。圖2顯示，動態(tài)光散射下CHP納米粒子呈單峰分布粒徑在IOOnm左 右，銅網(wǎng)制樣，2%磷烏酸染色，TEM觀察納米粒子的形態(tài)為球型。動態(tài)光散射測定納米粒子 的粒徑及kta電勢，CHP納米粒子的Zeta電勢約為_3mV。實施例3 測定納米粒子與蛋白復(fù)合的熒光強度的變化及蛋白二級結(jié)構(gòu)的變化將CHP納米粒子與人血清白蛋白混合，設(shè)定HSA納米粒子為空白對照組，二者蛋 白濃度相同。熒光分光光度計測定二者的熒光光譜，設(shè)定激發(fā)波數(shù)為275nm，發(fā)射波數(shù)為 287 345nm。混合溶液植入^iil EP管中，然后將混合溶液放入37°C，轉(zhuǎn)速為20rpm的搖 床中10h。樣本每個池取出一次，所有的樣本按上述的方式記錄熒光強度，取最大熒光強 度，確定蛋白與納米復(fù)合完全的時間。圓二色分光光度計測定這個作用時間樣品的圓二色 光譜，記錄200 250nm內(nèi)的樣本的橢圓率，計算復(fù)合初的、復(fù)合^ulOh的α -螺旋數(shù)，與 測定的人血清白蛋白的螺旋數(shù)作比較。結(jié)果表明，如圖3，CHP納米粒子與蛋白之間存在復(fù) 合，復(fù)合過程中蛋白的熒光強度下降。如圖4，HSA復(fù)合后α螺旋數(shù)下降，肽鏈伸展，復(fù)合后 大約9h后，α-螺旋下降緩慢，提示納米粒子與蛋白復(fù)合完全。實施例4:人血清白蛋白復(fù) 合后的CHP納米粒的制備方法及其表征將2mg/ml CHP納米溶液Iml和2mg/ml HSA溶液Iml混合，混合溶液放入EP 管中，然后置入37°C，轉(zhuǎn)速為20rpm的搖床中9h，搖床中混合溶液避光。所得混合物即為納 米粒子與蛋白的復(fù)合物。動態(tài)光散射測定復(fù)合粒子的粒徑，投射電鏡下觀測其形態(tài)。結(jié)果 表明，與蛋白復(fù)合后的粒子為球型，粒徑呈單峰分布，平均粒徑為156. 8nm,明顯大于CHP納 米粒子。Zeta電位分析表明，蛋白與納米粒子復(fù)合不是簡單的表明吸附，而是蛋白的部分區(qū) 域嵌入納米粒子的疏水中心。實施例5 人血清白蛋白復(fù)合載藥CHP納米粒子及其表征將20mg CHP、2mg米托蒽醌和三乙胺(ΤΕΑ/ΜΤ0 = 3,mmol/mmol)溶于適量的DMSO中，待完全溶解后轉(zhuǎn)入透析袋(截留分子量8 12KDa)，避光透析，每次加500ml蒸餾水，前 3h小時Ih換水1次，后Mi每池換水1次，將DMSO透析干凈，即得到載藥CHP納米粒子溶 液。在IOml容量瓶中定容制備的載藥納米粒子溶液。取lmg/mlCHP納米粒溶液，與lmg/ mlHSA溶液在37°C水浴共孵9h，即得HSA復(fù)合載藥CHP納米粒子，如圖6，TME下粒子成均 勻的球型，粒徑為180 300nm。實施例6 人血清白蛋白復(fù)合載藥納米粒子的藥物釋放精確移取1. 8ml載藥納米粒溶液，加入0. 2ml DMSO,超聲anin。在608nm處測定 溶液吸光度，相同溶劑的納米粒子作空白，將測定樣品的吸光度代入標準曲線方程，求算米 托蒽醌的濃度，并計算載藥量及包封率。準確測定新制備的載藥納米粒溶液中藥物的含量， 精確量取2ml放入透析袋中(截留分子量8 12kDa)，將透析袋置入25ml不同蒸餾水中， 在37°C，IOOrpm的條件下避光震蕩，分別在0、0. 5、1、2、4、8、12、Μ、4 ι將整個釋放介質(zhì)用 新鮮介質(zhì)置換，采用紫外-可見分光光度計測定藥物釋放量，并按公式計算釋放的百分率。 如圖7，CHP納米粒子載藥后有很好的緩釋作用，人血清白蛋白復(fù)合載藥納米粒子的藥物釋 放相對載藥的CHP納米粒釋放更加緩慢。
權(quán)利要求
1.一種人血清白蛋白復(fù)合的疏水改性普魯蘭多糖納米粒子，其特征在于它是以疏水基 團膽留醇，普魯蘭多糖，琥珀酸酐與人血清白蛋白為原料合成；具體合成工藝為質(zhì)量比為1-2. 5 2的膽留醇與琥珀酸酐反應(yīng)先合成琥珀酸酐膽留醇，在催化劑存在 下，琥珀酸酐膽留醇再和普魯蘭多糖反應(yīng)合成膽留醇疏水改性普魯蘭多糖，琥珀酰膽甾醇 (CHS)和普魯蘭多糖糖單元質(zhì)量比為1 4 20 ；疏水改性的普魯蘭多糖進一步自組裝為 納米粒子溶液，然后將納米粒子與人血清白蛋白在搖床孵化9h，即得人血清白蛋白復(fù)合的 疏水改性普魯蘭多糖納米粒子。
2.按照權(quán)利要求1所述的人血清白蛋白復(fù)合的疏水改性普魯蘭多糖納米粒子，其特征 在于所述的催化劑為I" (3- 二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(EDC · HCl) 4- 二 甲基吡啶(DMAP)琥珀酰膽甾醇(CHS)，質(zhì)量比為1. 2/1/1。
3.按照權(quán)利要求1所述的人血清白蛋白復(fù)合的疏水改性普魯蘭多糖納米粒子，其特征 在于所述的自組裝是疏水改性的普魯蘭多糖用二甲基亞砜溶解，透析袋透析，超聲，經(jīng)微孔 過濾定容。
4.按照權(quán)利要求1所述的人血清白蛋白復(fù)合的疏水改性普魯蘭多糖納米粒子，其特 征在于所述的疏水基團膽留醇也可用膽酸、脫氧膽酸、5 β -去羥基膽酸、乙?；?、烴基，硬脂 酸、十六酸、磺酰脲衍生物替換。
5.按照權(quán)利要求1所述的人血清白蛋白復(fù)合的疏水改性普魯蘭多糖納米粒子，其特征 在于所述的疏水改性普魯蘭多糖納米粒子的粒徑為80 120nm ；所述的普魯蘭多糖分子量 為 50000 200000。
6.按照權(quán)利要求1所述的人血清白蛋白復(fù)合的疏水改性普魯蘭多糖納米粒子，其特征 在于它的粒徑為100 200ηπΓ，Zeta電位-5 -10mV。
7.—種權(quán)利要求1所述的人血清白蛋白復(fù)合的疏水改性普魯蘭多糖納米粒子的制備 方法，其特征在于它的步驟包括1)膽留醇和琥珀酸酐溶解于無水吡啶中，溫室反應(yīng)4 后停止反應(yīng)，反應(yīng)液滴入PH= 1 2的冰鹽酸溶液中，析出白色絮狀沉淀。冷藏16h，抽濾，收集沉淀，沉淀用蒸餾水洗至 PH>5，于乙酸乙脂/乙醇中重結(jié)晶，80°C下干燥，得白色針狀琥珀酰膽甾醇(CHS)；2)室溫下，琥珀酰膽甾醇(CHS)，4_二甲基吡啶(DMAP)與1_(3-二甲氨基丙基)-3-乙 基碳二亞胺鹽酸鹽(EDC -HCl)溶解于DMSO中，室溫攪拌反應(yīng)活化lh，加入普魯蘭多糖的二 甲基亞砜溶液，反應(yīng)48h，將反應(yīng)液加入無水乙醇中，析出白色沉淀，抽濾，用無水乙醇，四氫 呋喃和乙醚分別洗滌產(chǎn)物，80°C下干燥，得接枝材料膽留醇疏水改性的普魯蘭多糖；摩爾配 比EDC DMAP CHS = 1. 2/1/1 ；3)將接枝材料膽留醇疏水改性的普魯蘭多糖聚合物用DMSO溶解，溶液轉(zhuǎn)入透析袋， 放入蒸餾水中，每隔他換水，透析48h，將DMSO透析干凈，透析完畢，IOOff功率超聲10s，用 0. 45 μ m微孔膜過濾，定容，得膽留醇疏水改性的普魯蘭多糖納米溶液；透析袋的截留分子 量為8 12kDa ；4)將膽留醇疏水改性的普魯蘭多糖納米粒子與人血清白蛋白混合，放入EP管，將其置 入37°C、20rpm搖床9h，得到混合溶液即為HSA復(fù)合后的膽甾醇疏水改性的普魯蘭多糖納米 粒子。
8.—種人血清白蛋白復(fù)合的疏水改性普魯蘭多糖包載抗腫瘤藥物的納米粒子，其特征在于它是以人血清白蛋白復(fù)合的疏水改性普魯蘭多糖納米粒子為載體，抗腫瘤藥物與載體 的質(zhì)量比為1 2 10;所述的包載抗腫瘤藥物為米托蒽醌、表阿霉素、阿霉素、全反式維 甲酸、紫杉醇或甲氨蝶呤。
9.權(quán)利要求8所述的人血清白蛋白復(fù)合的疏水改性普魯蘭多糖包載抗腫瘤藥物的納 米粒子的制備方法，其特征在于包括的步驟將醇疏水改性普魯蘭多糖、抗腫瘤藥物和三乙氨分別溶解于DMSO中，ΤΕΑ/ΜΤ0 = 3， mmol/mmol，轉(zhuǎn)入透析袋避光透析，每次加500ml蒸餾水，前池每Ih換水一次，后Mi每池 換水1次，將DMSO溶液透析干凈，即得載藥納米溶液，然后加入HSA溶液，在37°C下水浴共 孵9h，即得HSA復(fù)合后的疏水改性的普魯蘭多糖載藥納米粒子。
10.按照權(quán)利要求7所述的制備方法，其特征在于所述的透析袋的截留分子量為8 12kDa。
全文摘要
本發(fā)明涉及人血清白蛋白復(fù)合的疏水改性普魯蘭多糖納米粒子及其制備方法。它是以疏水基團膽甾醇，普魯蘭多糖，琥珀酸酐與人血清白蛋白為原料合成；具體合成工藝為質(zhì)量比為1-2.5∶2的膽甾醇與琥珀酸酐反應(yīng)先合成琥珀酸酐膽甾醇，在催化劑存在下，琥珀酸酐膽甾醇再和普魯蘭多糖反應(yīng)合成膽甾醇疏水改性普魯蘭多糖，琥珀酰膽甾醇(CHS)和普魯蘭多糖糖單元質(zhì)量比為1～4∶20；疏水改性的普魯蘭多糖進一步自組裝為納米粒子溶液，然后將納米粒子與人血清白蛋白在搖床孵化9h，即得人血清白蛋白復(fù)合的疏水改性普魯蘭多糖納米粒子。本發(fā)明的人血清白蛋白與疏水改性普魯蘭多糖納米粒子復(fù)合后的納米粒子形態(tài)為球型，能長效的維持載藥納米粒子的緩慢釋放效應(yīng)，穩(wěn)定血藥濃度。
文檔編號C08B37/00GK102145173SQ20111008069
公開日2011年8月10日 申請日期2011年3月31日 優(yōu)先權(quán)日2011年3月31日
發(fā)明者張其清, 李學(xué)敏, 王建華, 陶曉軍 申請人:中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院生物醫(yī)學(xué)工程研究所