專利名稱：：具有溫度/pH雙重敏感性質(zhì)的共聚物及其制備和應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明屬于醫(yī)藥材料
技術(shù)領(lǐng)域：
，具體涉及一種新型的溫度/pH雙敏型共聚物，本發(fā)明還涉及用該聚合物制備溫敏/pH雙敏型凝膠給藥體系和pH敏感型膠束給藥體系。
背景技術(shù)：
：近年來，在生物材料和高分子化學(xué)科學(xué)高速發(fā)展的推動下，各種功能性高分子材料不斷涌現(xiàn)，促使藥物劑型和制劑的研究迅速發(fā)展并已經(jīng)進(jìn)入給藥系統(tǒng)(Drugdeliverysystem,DDS)時代，研制長效、高效、靶向等新型給藥系統(tǒng)代表了藥劑學(xué)科的發(fā)展方向。環(huán)境敏感型聚合物(Environmentallysensitivepolymers)是能夠感知外界環(huán)境的物理或化學(xué)刺激(如溫度、pH、光線或離子強(qiáng)度等變化)并作出響應(yīng)的一類新型功能性髙分子材料，也稱為智能型聚合物(Intelligentpolymersorsmartpolymers)。這些智能型聚合物可以以多種形式存在①水溶液；②吸附或鍵合在液-固界面；③物理或化學(xué)交聯(lián)形成凝膠，在外界環(huán)境因素變化時可分別表現(xiàn)為溶液的相轉(zhuǎn)變或分離、液-固界面親水性和凝膠溶脹行為的可逆性變化，因此，在藥物釋放系統(tǒng)、活性酶包埋、蛋白質(zhì)分子分離體系等領(lǐng)域具有廣泛的用途。其中，采用環(huán)境敏感型聚合物作為藥物傳遞系統(tǒng)的載體，可制成自調(diào)式釋藥系統(tǒng)，這種新型給藥系統(tǒng)可通過感知生物系統(tǒng)環(huán)境因素或病變部位環(huán)境信息的變化，調(diào)節(jié)藥物的釋放過程，從而使藥物在必要的時間和特定的部位釋放，實現(xiàn)藥物釋放的定位、定時、定量控制。由于溫度和pH是生物系統(tǒng)與外界環(huán)境最重要的區(qū)別因素，因此溫度和pH敏感型聚合物一直是新型藥物載體研究的熱點(diǎn)。溫度敏感型聚合物PLGA-PEG-PLGA(Injectablebiodegradabletemperature-responsivePLGA—PEG-PLGAcopolymers:Synthesisandeffectofcopolymercompositiononthedrugreleasefromthecopolymer-basedhydrogels.InternationalJournalofPharmaceutics.2005,294(1-2):103—112),PEG國PCL-PEG(Caprolactonicpoloxameranalog:PEG-PCL-PEG.Biomacromolecules.2005，6(2):885-890.),室溫下可溶解于水或水性介質(zhì)形成自由流動的液體，溫度升高至體溫時發(fā)生相轉(zhuǎn)變形成半固體的凝膠，緩慢釋放藥物。因此，可用于制備局部注射緩控釋給藥系統(tǒng)的載體。此類共聚物的優(yōu)點(diǎn)是，(l)制備和給藥過程簡單；(2)具有生物降解性；(3)緩控釋效果好。盡管目前的溫度敏感型聚合物具有上述優(yōu)點(diǎn)，但也存在明顯的弊端，(1)單一的溫敏響應(yīng)性導(dǎo)致其在制備、貯存或給藥過程中易產(chǎn)生粘度增大的現(xiàn)象，從而給制備和給藥過程帶來困難；(2)形成的凝膠在降解過程中產(chǎn)生酸性物質(zhì)，導(dǎo)致微環(huán)境pH降低，對局部組織和藥物的穩(wěn)定性產(chǎn)生不良影響。上述缺點(diǎn)限制了其在給藥系統(tǒng)中的應(yīng)用。pH敏感聚合物(pH-sensitivepolymers)的分子結(jié)構(gòu)中通常具有酸性或堿性的可離子化基團(tuán)，在環(huán)境pH變化時可發(fā)生質(zhì)子化或去質(zhì)子化作用，使聚合物的親水性發(fā)生可逆變化。組氨酸分子結(jié)構(gòu)中存在一個咪唑基團(tuán)，其pKa在6.5左右，具有pH敏感性。環(huán)境pH小于6.5時，可發(fā)生質(zhì)子化作用，顯親水性；而pH大于6.5時則發(fā)生去質(zhì)子化作用，顯疏水性。聚組氨酸(poly(L-histidine),PLH)在中性環(huán)境下(pH7.4)分子結(jié)構(gòu)中同時存在質(zhì)子化和去質(zhì)子化的組氨酸分子，對環(huán)境的pH變化極為敏感。此外，PLH具有獨(dú)特的膜融合作用，在內(nèi)吞小泡或溶酶體的弱酸性環(huán)境下帶正電荷，可以與內(nèi)吞小泡或溶酶體膜產(chǎn)生靜電相互作用致其破裂。上述特點(diǎn)使聚組氨酸成為優(yōu)于其它類型的pH敏感聚合物(如磺胺類聚合物)的主要原因。*Lee等(DoxorubicinloadedpH-sensitivepolymericmicellesforreversalofresistantMCF-7tumor.JControlRelease.2005,103(2):405-418.)合成了pH敏感聚組氨酸-聚乙二醇嵌段共聚物(poly(His-b-PEG))，共聚物自組裝形成的膠東在pH8時穩(wěn)定存在，pH5-7時組氨酸的質(zhì)子化作用使膠東解離。Poly(His-b-PEG)共聚物可用于包裹抗腫瘤藥物，通過EPR效應(yīng)濃集在弱酸性的腫瘤部i立后釋藥。Kim等(pH-inducedmicelleformationofPoly(histidine畫co-Phenylalanine)-block-poly(ethyleneglycol)inaqueousmedia.MacromolSci.2005,5:1118-1124.)將組氨酸與苯丙氨酸和PEG共聚，合成了pH敏感聚(組氨酸-苯丙氨酸)-聚乙二醇嵌段共聚物，通過改變組氨酸與苯丙氨酸的比例和鏈節(jié)的長度，調(diào)節(jié)共聚物的pKa。Park等(N-acety1histidine-conjugatedglycolchitosanself-assemblednanoparticlesforintracytoplasmicdeliveryofdrugs:Endocytosis,exocytosisanddrugrelease.JControlRelease.2006,115(1):37-45.)用pH敏感N-乙酰基組氨酸-乙二醇?xì)ぞ厶蔷酆衔镒鳛樗幬镙d體，在中性環(huán)境下(pH7.4)聚合物自組裝形成以組氨酸為內(nèi)核的球狀膠東，膠東通過細(xì)胞內(nèi)吞作用進(jìn)入細(xì)胞后，在內(nèi)吞小泡的弱酸性環(huán)境下，膠東解離，實現(xiàn)細(xì)胞質(zhì)內(nèi)釋藥。上述pH敏感共聚物存在穩(wěn)定性差，在血漿中容易發(fā)生藥物泄露和對環(huán)境微小的pH變化響應(yīng)不靈敏的缺點(diǎn)，導(dǎo)致其在給藥過程中不能按設(shè)計要求輸送藥物至靶部位。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明旨在提供一種新型的溫度/pH雙敏型共聚物，分別將其應(yīng)用于制備溫度/pH雙敏型凝膠給藥體系和pH敏感型膠束靶向給藥體系。此共聚物至少包含溫度敏感性親水和疏水單元和pH敏感性單元，其溫度敏感性疏水單元可選用任何疏水性聚酯單體，優(yōu)選PLGA或PCLA,親水性單元優(yōu)選PEG。pH敏感性單元釆用聚組氨酸或其結(jié)構(gòu)類似物，類似物中含有咪唑環(huán)且具有較好的降解性和生物相容性。當(dāng)環(huán)境pH等于或高于其pKa時，該物質(zhì)表現(xiàn)為疏水性；當(dāng)環(huán)境pH小于其pKa時，該物質(zhì)質(zhì)子化，顯示親水性。本發(fā)明的共聚物常規(guī)結(jié)構(gòu)為OLH-b-PLGA-b-PEG-b-PLGA-b-OLH、OLH畫b-PLGA畫b-PEG、OLH-b-PCLA-b-PEG-b畫PCLA-b畫OLH、OLH-b-PCLA-b-PEG。用嵌段共聚物OLH-b-PLGA-b-PEG-b-PLGA-b-OLH制備的空白膠東和載藥膠東粒徑較小且分布均勻，放置一個月后粒徑均無顯著變化，可以作為膠東載藥系統(tǒng)的載體。一種注射式植入溫度/pH雙敏型凝膠給藥體系，其特征在于具有五嵌段結(jié)構(gòu)的共聚物OLH-b-PLGA-b-PEG-b-PLGA-b-OLH、OLH-b-PLA-b-PEG-b-PLA-b-OLH、OLH-b-PCLA-b-PEG-b-PCLA-b-OLH,疏水性嵌段OLH-b-PLGA、OLH-b-PLA、OLH-b-PCLA的分子量長度介于1000-8000,其中OLH/PLGA、OLH/PLA、OLH/PCLA的摩爾比介于0.02-50;PLGA與PCLA鏈段丙交酯/乙交酯的摩爾比介于0.01-100,丙交酯/己內(nèi)酯的摩爾比介于0.01-100;具有三嵌段結(jié)構(gòu)的共聚物OLH-b-PLGA-b-PEG、OLH-b-PCLA-b-PEG,疏水性嵌段OLH-b-PLGA、OLH-b-PCLA的分子量長度介于2000-10000,其中OLH/PLGA、OLH/PCL的摩爾比介于0.02-50,PLGA與PCLA鏈段丙交酯/乙交酯的摩爾比介于0.01-100，丙交酯/己內(nèi)酯的摩爾比介于0.01-100;親水性嵌段的PEG的長度介于800-10000之間，理想值介于1000-5000。一種靜脈注射pH敏感膠束靶向給藥體系,其特征在于:具有五嵌段結(jié)構(gòu)的共聚物OLH-b-PLGA-b-PEG-b-PLGA-b-OLH、OLH-b-PLA-b-PEG陽b-PLA-b-OLH、OLH-b曙PCLA-b-PEG-b-PCLA畫b-OLH,疏水性嵌段OLH-b-PLGA、OLH-b-PCLA、OLH-b-PLA的分子鏈長度介于750-8000,其中OLH/PLGA、OLH/PCLA、OLH/PLA的摩爾比介于0.01-100,丙交酯/己內(nèi)酯的摩爾比介于0.01-100;具有三嵌段結(jié)構(gòu)的共聚物OLH-b-PLGA-b-PEG、OLH-b-PCLA-b-PEG,疏水性嵌段OLH-b-PLGA或OLH-b-PCLA的分子量長度介于1500-10000，其中OLH/PLGA或OLH/PCLA的摩爾比介于0.01-100,PLGA與PCLA鏈段丙交酯/乙交酯的摩爾比介于0.01-100,丙交酯/己內(nèi)酯的摩爾比介于0.01-100;親水性嵌段^PEG的分子鏈長度介于1000-20000，理想值在2000-20000之間。綜上所述，將該類聚合物用于制備藥物的溫度/pH雙敏注射式植入型凝膠緩釋給藥體系，所含的組氨酸及其類似物可以中和PLGA降解過程中產(chǎn)生的酸性物質(zhì)，提高蛋白質(zhì)、核酸等不耐酸藥物的穩(wěn)定性和降低材料對周圍組織的局部刺激性。本共聚物也可用于制備pH敏感型膠東靶向給藥體系，所含的組氨酸或其類似物單元在腫瘤部位、溶酶體、內(nèi)涵體等低pH環(huán)境下結(jié)合質(zhì)子，促使膠束解離，實現(xiàn)腫瘤靶向及細(xì)胞內(nèi)釋藥。本發(fā)明所述的共聚物是局部遞送的，其遞送途徑包括皮下、肌肉、關(guān)節(jié)腔、腫瘤部位和眼部，且其共聚物是靜脈遞送的。本發(fā)明針對單一溫度和pH敏感共聚物的缺點(diǎn)，分別以溫度和pH敏感的生物可降解的材料為鏈段，設(shè)計并合成新型溫度/pH雙敏型共聚物。此類共聚物可分別作為局部注射用緩控釋給藥系統(tǒng)和靜脈注射用膠束靶向給藥系統(tǒng)載體。該共聚物對環(huán)境溫度知pH同時變化產(chǎn)生響應(yīng)，同時在聚合物中含有能夠中和材料降解所產(chǎn)生'的酸性物質(zhì)的鏈段，解決單一溫敏型聚合物的缺點(diǎn)。同時，由于在結(jié)構(gòu)中引入了溫敏型的疏水鏈段，增加了其在血漿中的穩(wěn)定性和對局部微環(huán)境pH變化的響應(yīng)能力，解決了單一pH敏感型共聚物的缺點(diǎn)。圖1為PLGA-b-PEG-b-PLGA嵌段共聚物的合成反應(yīng)式圖2為PLGA-b-PEG-b-PLGA的FT-IR譜圖圖3為PLGA-b-PEG-b-PLGA的NMR譜圖圖4為Nim-DNP-L-histidinecarboxyanhydridehydrochloride的合成反應(yīng)式圖5為Nim-DNP畫L畫histidinecarboxyanhydridehydrochloride的FT-IR譜圖圖6為Nim-DNP-L-histidinecarboxyanhydridehydrochloride的NMR譜圖圖7為OLH的合成反應(yīng)式圖8為OLH的FT-IR譜圖圖9為OLH的NMR譜圖圖10為OLH的GPC測定圖譜圖11為羧基化PLGA-b-PEG-b-PLGA的合成反應(yīng)式圖12為羧基化PLGA-b-PEG-b-PLGA的FT-IR譜圖圖13為OLH-b-PLGA-b-PEG-b-PLGA-b-OLH嵌段共聚物的合成反應(yīng)式1圖14為OLH-b-PLGA-b-PEG-b-PLGA-b-OLH嵌段共聚物的合成反應(yīng)式2圖15為OLH-b-PLGA-b-PEG-b-PLGA-b-OLH嵌段共聚物合成的脫保護(hù)反應(yīng)式圖16為OLH-b-PLGA-b-PEG-b-PLGA-b-OLH嵌段共聚物的GPC測定圖譜圖17為OLH-b-PLGA-b-PEG-b-PLGA-b-OLH的FT-IR譜圖圖18為OLH-b-PLGA-b-PEG-b-PLGA-b-OLH的NMR譜圖圖19為OLH-b-PLGA-b-PEG-b-PLGA-b-OLH空白膠束的粒徑測定圖譜圖20為OLH-b-PLGA-b-PEG-b-PLGA-b-OLH包載藥物的膠束粒徑測定圖譜圖21為OLH-b-PLGA-b-PEG-b-PLGA-b-OLH包載葫蘆素膠東不同pH條件下的釋放曲線具體實施例方式實施例1:溫度/pH雙敏性O(shè)LH-b-PLGA-b-PEG-b-PLGA-b-OLH的合成(1)具有溫度敏感性的PLGA-b-PEG-b-PLGA嵌段共聚物的合成稱取聚乙二醇(PEG1000或PEG1500)與丙交酯(LA)，乙交酯(GA)和催化劑異辛酸亞錫(Sn(Oct)2)，其中PEG與LA和GA質(zhì)量和的質(zhì)量比為2:5，LA與GA的摩爾比為5:1,Sn(Oct)2為所有單體質(zhì)量和的0.5%,裝入干燥的聚合管中，經(jīng)氮?dú)獬鹾螅婵障路夤?，?5(TC下反應(yīng)8h,得到無色透明的半固體產(chǎn)物。所得粗產(chǎn)物用冷水(小于10°C)溶解后，加熱至8(TC沉淀共聚物，除去低分子水溶性共聚物和未反應(yīng)的單體化合物，重復(fù)三次后將分離得到的共聚物在室溫下減壓干燥，得到純化的PLGA-PEG-PLGA三元共聚物，收率90%以上，反應(yīng)式如圖l所示，產(chǎn)物的FT-IR譜圖和NMR譜圖如圖2ffl3所示。'(2)具有pH敏感性的組氨酸低聚物OLH的合成A.合成Nim-DNP-L-histidinecarboxyanhydridehydrochloride(N'm-DNP-L-histidineNCA)將充分干燥的Na-CBZ-Nim-DNP-L-histidine1g溶解在10mlTHF中，在一定溫度下緩慢滴加0.2ml的氯化亞砜，待其反應(yīng)充分后過濾、重結(jié)晶，真空干燥待用，產(chǎn)率90%。反應(yīng)式、產(chǎn)物FT-IR及NMR分別見圖4、5、6。B.Nim-DNP-L-histidineNCA的聚合反應(yīng)，合成OLH。取充分干燥的Nim-DNP-L-histidineNCAl.Og溶解到25mlDMF中，加入計算量的引發(fā)劑異丙胺5pi,在氮?dú)獗Ｗo(hù)下進(jìn)行聚合反應(yīng)3天，反應(yīng)結(jié)東后，水沉淀過濾，真空干燥得產(chǎn)物(通過改變單體與引發(fā)劑的比例，可以得到所需分子量的低聚物OLH),產(chǎn)率85%。反應(yīng)式、產(chǎn)物FT-IR及NMR分別見圖7、8、9。GPC(凝膠滲透色譜)測定結(jié)果如下MnMwMpMzMz+1PolydispersityMz/Mw788681607831843186971.0347111.033171GPC測定圖譜見圖10。C.具有pH/溫度雙重敏感性聚合物OLH-b-PLGA-b-PEG-b-PLGA-b-OLH嵌段共聚物合成羧基化PLGA-b-PEG-b-PLGA的合成將制得的溫度敏感性的PLGA-b-PEG-b-PLGAPLGA5.0g溶解于25mlDMF中，加入其摩爾量5倍量的琥珀酸酐和少量吡啶，回流反應(yīng)12小時后，除去過量的琥珀酸酐，用二氯甲烷萃取后，除去溶劑得產(chǎn)品，產(chǎn)率90%。反應(yīng)式、產(chǎn)物FT-IR分別見圖11、12因羧基活潑氫在NMR譜圖上靈敏度不高，故未進(jìn)行NMR譜圖的測定。OLH-b-PLGA-b-PEG-b-PLGA-b-OLH嵌段共聚物的合成將制得的羧基化PLGA-b-PEG-b-PLGA1mmol,1.5mmol的NHS和1.5mmol的DCC溶解到DMSO中，攪拌活化12小時，然后在氮?dú)獗Ｗo(hù)下與2mmol的OLH反應(yīng)3天，透析凍干得產(chǎn)品，產(chǎn)率80%。反應(yīng)式見圖13、14。脫保護(hù)基將制得的產(chǎn)物C1.0mg溶解到25mlDMSO中，加入13ml2-巰基乙醇，室溫反應(yīng)1天，溶液加入冰乙醚沉淀，產(chǎn)物過濾后用乙醚洗滌，真空干燥兩天得產(chǎn)物。反應(yīng)式見圖15通過GPC測定分子量顯示所得的產(chǎn)物分子量為目標(biāo)產(chǎn)物的分子量。GPC測定結(jié)果如下8<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>GPC圖譜見圖16,OLH-b-PLGA-b-PEG-b-PLGA-b-OLH嵌段共聚物的FT-IR譜圖和NMR譜圖見圖17和18。實施例2:相轉(zhuǎn)變溫度(PIT)測定分別稱取兩個比例的適量共聚物，溶解于pH7.4PBS溶液中，配制濃度為20%的共聚物溶液，將溶液轉(zhuǎn)移至玻璃容器中，調(diào)節(jié)磁力攪拌的轉(zhuǎn)速為200rpm,同時保持水浴緩慢升溫，升溫速率為rC/min,記錄澄清溶液形成凝膠的溫度。用于注射緩釋材料的溫度共聚物的相轉(zhuǎn)變溫度為36°C，相轉(zhuǎn)變pH為7.0-7.4,確保其在生理環(huán)境下以凝膠狀態(tài)存在，可緩釋藥物。用于膠東靶向給藥系統(tǒng)材料的相轉(zhuǎn)變溫度為59。C，確保其在生理環(huán)境下以溶液狀態(tài)存在，可用于靜脈注射給藥。實施例3:OLH-PLGA-PEG-PLGA-OLH空白膠東的制備取10mgOLH-PLGA-PEG-PLGA-OLH放入小西林瓶中，加入20ml去離子水，磁力攪拌5小時制得空白膠束，膠束有淡藍(lán)色乳光，粒徑90nm左右，粒徑分布較窄。實施例4:OLH-PLGA-PEG-PLGA-OLH空白膠東的制備取10mgOLH-PLGA-PEG-PLGA-OLH溶解于2mlDMF中，將其溶液放入透析袋中(截留分子量5000),外面加入去離子水500ml透析48小時，在此期間每6小時更換一次透析液，制得空白膠束，膠東有淡藍(lán)色乳光，平均粒徑70.7nm，粒徑分布較窄?？瞻啄z束粒徑分布見附圖20。實施例5:載有葫蘆素OLH-PLGA-PEG-PLGA-OLH膠束的制備依實施例4的方法制得空白膠東，加入過量的葫蘆素，磁力攪拌溶解24小時，濾去游離的葫，素，制得載有葫蘆素的膠束。載藥膠束有淡藍(lán)色乳光，平均粒徑85.2nm，粒徑分布較窄。載藥膠束粒徑分布見附圖21,實施例6:載有葫蘆素OLH-PLGA-PEG-PLGA-OLH膠東的藥物釋放體外釋放度測定精密吸取適量載藥膠束(約含3mg葫蘆素)裝入透析袋(截留分子量5000)內(nèi)，置于1000mlpH7.4磷酸鹽緩沖液(PBS)中，37。C下攪拌(25rpm)，定時取出釋放介質(zhì)1mL，同時補(bǔ)充相應(yīng)量的新鮮釋放介質(zhì)。HPLC法測定釋放介質(zhì)中的藥物含量，按照如下公式計算累積釋放度。-附"g式中A—葫蘆素的累積釋放量，％;^'—PBS的置換體積；c'—第i次置換取樣時釋放出的藥物濃度，^g/mL;「。一釋放介質(zhì)的體積；M一載藥膠東中葫蘆素的含量，mg。釋放介質(zhì)pH值對葫蘆素釋放的影響其它條件不變，將透析袋分別置于pH5.0,6.8，7.4的PBS中，依上述體外釋放度測定方法分別測定葫蘆素的累積釋放度，考察釋放介質(zhì)pH值對藥物釋放的影響，結(jié)果見附圖22。結(jié)果表明，共聚物膠束在中性pH條件下穩(wěn)定，藥物釋放速率較低，在體外模擬體內(nèi)腫瘤局部酸性pH條件下，釋藥速率增加。溫度/pH雙敏共聚物解決了單一pH敏感共聚物對pH變化響應(yīng)不敏感的缺點(diǎn)。權(quán)利要求1、一種具有溫度/pH雙重敏感性質(zhì)的共聚物，其特征在于所述的共聚物分子結(jié)構(gòu)中具有溫度敏感性的疏水和親水單元和pH敏感性單元。2、權(quán)利要求l所述的共聚物，其特征在于所述的溫度敏感性的疏水性單元包括聚丙交酯乙交酯、聚丙交酯、聚己內(nèi)酯丙交酯、聚己內(nèi)酯乙交酯、聚乙交酯，親水性單元包括聚乙二醇；所述的pH敏感性單元采用聚組氨酸或其結(jié)構(gòu)類似物。3、權(quán)利要求2所述的共聚物，其特征在于所述的聚組氨酸結(jié)構(gòu)類似物的分子中含有咪唑環(huán)。4、權(quán)利要求2或3所述的共聚物，其特征在于所述的聚組氨酸結(jié)構(gòu)類似物，當(dāng)環(huán)境pH等于或高于其pKa時，該物質(zhì)表現(xiàn)為疏水性；當(dāng)環(huán)境pH小于其pKa時，該物質(zhì)質(zhì)子化，顯示親水性。5、權(quán)利要求l所述的共聚物，其特征在于常規(guī)結(jié)構(gòu)為OLH-b-PLGA-b-PEG-b-PLGA-b-OLH、OLH-b-PLGA-b-PEG、OLH-b-PLA-b-PEG陽b-PLA-b-OLH、OLH-b-PCLA畫b-PEG畫b畫PCLA-b畫OLH、OLH-b-PCLA-b陽PEG。6、權(quán)利要求2所述的共聚物，用于制備一種注射式植入溫度/pH雙敏型凝膠給藥體系，其特征在于具有五嵌段結(jié)構(gòu)的共聚物OLH-b-PLGA-b-PEG-b-PLGA-b-OLH、OLH-b-PLA-b-PEG-b-PLA-b-OLH、OLH-b-PCLA-b-PEG-b-PCLA-b-OLH,疏水性嵌段OLH-b-PLGA、OLH-b-PLA、OLH-b-PCLA的分子量長度介于1000-8000,其中OLH/PLGA、OLH/PLA、OLH/PCLA的摩爾比i于0.02-50;PLGA與PCLA鏈段丙交酯/乙交酯的摩爾比介于0.01-100,丙交酯/己內(nèi)酯的摩爾比介于0.01-100;具有三嵌段結(jié)構(gòu)的共聚物OLH-b-PLGA-b-PEG、OLH-b-PCLA-b-PEG,疏水性嵌段OLH-b-PLGA、OLH-b-PCLA的分子量長度介于2000-10000，眞中OLH/PLGA、OLH/PCL的摩爾比介于0.02-50,PLGA與PCLA鏈段丙交酯/乙交酯的摩爾比介于0.01-100,丙交酯/己內(nèi)酯的摩爾比介于0.01-100;親水性嵌段的PEG的長度介于800-10000之間。7、權(quán)利要求2所述的共聚物，用于制備一種靜脈注射pH敏感膠束靶向給藥體系，其特征在于pH敏感性單元采用聚組氨酸的共聚物具有五嵌段結(jié)構(gòu)的共聚物OLH-b-PLGA-b-PEG-b-PLGA-b-OLH、OLH-b-PLA-b-PEG-b-PLA-b-OLH、OLH-b-PCLA-b-PEG-b-PCLA-b-OLH,疏水性嵌段OLH-b-PLGA、OLH-b-PCLA、OLH-b-PLA的分子鏈長度介于750-8000,其中OLH/PLGA、OLH/PCLA、OLH/PLA的摩爾比介于0.01-100,丙交酯/己內(nèi)酯的摩爾比介于0.01-100;具有三嵌段結(jié)構(gòu)的共聚物OLH-b-PLGA-b-PEG、OLH-b-PCLA-b-PEG,疏水性嵌段OLH-b-PLGA或OLh-b-PCLA的分子量長度介于1500-lo3(X),其中OLH/PLGA或OLH/PCLA的摩爾比介于0.01-100,PLGA與PCLA鏈段丙交酯/乙交酯的摩爾比介于0.01-100,丙交酯/己內(nèi)酯的摩爾比介于0.01-lOd;親水性嵌段的PEG的分子鏈長度介于1000-200008、權(quán)利要求7所述的共聚物，其特征在于所述的共聚物是局部遞送的。9、權(quán)利要求8所述的共聚物，其特征在于所述的遞送途徑包括皮下、肌肉、關(guān)節(jié)腔、腫瘤部位和眼部。10、權(quán)利要求7或8的共聚物，其特征在于所述的共聚物是靜脈遞送的。全文摘要本發(fā)明屬于醫(yī)藥
技術(shù)領(lǐng)域：
，公開一種新型溫度/pH雙敏自組裝嵌段共聚物，聚組氨酸-聚乳酸羥基乙酸-聚乙二醇-聚乳酸羥基乙酸-聚組氨酸(OLH-b-PLGA-b-PEG-b-PLGA-b-OLH)，該共聚物符合溫度/pH雙敏聚合物的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)，分子結(jié)構(gòu)中分別具有對溫度變化產(chǎn)生響應(yīng)的聚乳酸羥基乙酸-聚乙二醇-聚乳酸羥基乙酸(PLGA-b-PEG-b-PLGA)鏈節(jié)和對pH變化產(chǎn)生響應(yīng)的低聚組氨酸鏈節(jié)。共聚物在室溫下可溶解于水，形成自由流動的膠束溶液，在外界環(huán)境的溫度和pH發(fā)生變化時，不同結(jié)構(gòu)比例的共聚物可分別表現(xiàn)為①溶液-凝膠的相轉(zhuǎn)變；②膠束結(jié)構(gòu)解離的響應(yīng)行為。具有①響應(yīng)行為的共聚物可作為注射式緩控釋給藥系統(tǒng)的載體；具有②響應(yīng)行為的共聚物可作為膠束靶向給藥系統(tǒng)載體。文檔編號C08G81/00GK101538368SQ20091001011公開日2009年9月23日申請日期2009年1月16日優(yōu)先權(quán)日2009年1月16日發(fā)明者喬明曦,古建春,胡海洋,趙秀麗,陳大為申請人:沈陽藥科大學(xué)