專利名稱：人參皂甙RG3羥丙基－β－環(huán)糊精包合物及制劑和制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及人參皂甙Rg3的羥丙基-β-環(huán)糊精包合物及制劑和制備方法，該化合物可用來注射或口服。
人參皂甙Rg3是自人參提取得到的一種化學(xué)成分，也可通過半合成的方法得到，這在文獻(xiàn)及專利已得到詳細(xì)描述。人參皂甙Rg3具有較強(qiáng)的抗癌作用，它對肺癌、胃癌、淋巴癌均有較強(qiáng)抑制作用，并抑制癌擴(kuò)散，臨床研究證實(shí)，該品口服和注射都有效。
由于人參皂甙Rg3是一種難溶于水和油的物質(zhì)，極大降低了其生物利用度，限制了藥效的發(fā)揮，同時(shí)，限制了非腸道給藥的途徑。提高人參皂甙Rg3溶解性成為解決其生物利用度及注射劑的關(guān)鍵。以往的方案可以采用加入助溶劑或?qū)⑵渲苽錇辂}類，或者將之制備為乳劑。經(jīng)試驗(yàn)采用吐溫、二甲基椏楓可使其溶解度有微弱提高，但由此帶來毒性作用，不適宜做注射。而由于人參皂甙Rg3不溶于油，難以制備成乳劑。經(jīng)檢索，涉及人參皂甙Rg3的專利基本為合成制備專利，未發(fā)現(xiàn)有關(guān)使用羥丙基-β-環(huán)糊精對人參皂甙Rg3進(jìn)行包合專利。
本發(fā)明的目的是提供一種人參皂甙Rg3的羥丙基-β-環(huán)糊精包合物及制劑和制備方法。該方法利用環(huán)糊精包合作用，將人參皂甙Rg3包合，使其溶于水。人參皂甙Rg3為甾體類化合物，分子量為784，分子式為C42H72O13。羥丙基-β-環(huán)糊精為環(huán)糊精衍生物，它具有筒狀分子結(jié)構(gòu)。分子量為1540，具有溶于水，包合量大，毒性低的特點(diǎn)，并可用于注射劑，由于Rg3分子較大，包和時(shí)分析可能由多個(gè)羥丙基-β-環(huán)糊精(HP-β-CD)分子以范得華力將其包合，經(jīng)試驗(yàn)，Rg3與HP-β-CD按一定的重量比包合后人參皂甙Rg3溶解度較以前提高1000倍以上，由不溶于水達(dá)到溶于水。
本發(fā)明的目的是通過如下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)的它是由下述原料按重量比組成人參皂甙∶羥丙基-β-環(huán)糊精＝1∶1-200；本發(fā)明的制備方法為將人參皂甙Rg3按上述重量比溶于有機(jī)溶媒中，一般為氯仿、甲醇、水的混合溶劑中或二氯甲烷、、甲醇、水的混合溶劑中或甲醇中。將羥丙基-β-環(huán)糊精HPCD按上述重量比溶于水中。將含HPCD的水溶液強(qiáng)烈攪拌，緩慢滴加Rg3溶液，全部加完后，繼續(xù)攪拌2-24小時(shí)，使用0.45μm微孔濾膜過濾，將濾液濃縮，除盡有機(jī)溶劑，加入適量注射水，重新溶解，過0.22μm膜，濾液冷凍干燥，得疏松白色粉末，即為人參皂甙Rg3包合物。
本發(fā)明的包合物也可以采用其它方法制備，如研磨法，即將人參皂甙Rg3加入研均的HPCD中，研均，低溫干燥得包合物?；蛘卟捎脟婌F干燥法制備。用這樣方法制備的包合物可用于口服原料。
本發(fā)明中的包合物中人參皂甙Rg3與HPCD的重量比為1∶1-200，其中以1∶60-100比例溶解度最大。而二者之比為1∶1時(shí)，既有包合物形成，此時(shí)二者重量比為1∶2，但此比例時(shí)未被包合的Rg3較多，Rg3損失較大，而以1∶100比例，Rg3包合率最高，包合率可達(dá)86％。
本發(fā)明中有機(jī)溶媒還可以為二亞基椏楓、吐溫、及混合試劑。
按本發(fā)明得到的包合物其特征為含有人參皂甙Rg3及HPCD兩種化學(xué)成分，且易溶于水，其DSC差熱分析譜圖沒有Rg3熔點(diǎn)峰(260℃-270℃)，只有與HPCD相關(guān)的吸熱峰。相溶解度法及薄成色譜法證明該包合物的形成。
本發(fā)明中的包合物，可直接制備成口服制劑，如膠囊，也可加入一定輔料，打片，制成片劑。
本發(fā)明的包合物，可在工藝中加入一種調(diào)節(jié)滲透壓輔料，如甘露醇、乳糖等，冷凍干燥后，制成凍干粉針。
本發(fā)明優(yōu)點(diǎn)在于提供了一種易溶于水的人參皂甙Rg3的HPCD包合物，同時(shí)可提高其穩(wěn)定性，提高其生物利用度，提供了一種可供注射用的人參皂甙Rg3。
本發(fā)明中的包合物主要通過如下方法證明，其一采用相溶解度法測定其包合物是否形成。其方法為取50mg的人參皂甙Rg3，加入至含不同濃度的HPCD(羥丙基-β-環(huán)糊精)溶液中，攪拌24小時(shí)，用0.45μm微孔濾膜過濾，取濾液，采用HPLC法測定人參皂甙Rg3濃度，得出其溶解度曲線，證明其包合物的形成。其二對包合物作DSC差熱分析，發(fā)現(xiàn)包合物無Rg3熔點(diǎn)峰(260℃-270℃)，而混合物具有Rg3熔點(diǎn)峰(260℃-270℃)，說明本品為分子包合物。其三采用薄層色譜法，同時(shí)用包合物和Rg3及混合物點(diǎn)樣，證實(shí)形成了包合物。


圖1為人參皂甙Rg3的DSC譜圖。
圖2為羥丙基-β-環(huán)糊精的DSC譜圖。
圖3為人參皂甙Rg3的羥丙基-β-環(huán)糊精包合物DSC譜圖。
圖4為人參皂甙Rg3的羥丙基-β-環(huán)糊精混合物DSC譜圖。
圖5為薄層色譜圖。
圖6為人參皂甙Rg3HPCD增溶曲線。
從圖6中相溶解度曲線得出人參皂甙Rg3包合物易溶于水，完全不同于Rg3不溶于水的性質(zhì)，證明形成了包合物。圖1至圖4說明，人參皂甙Rg3包合物的DSC曲線不同于Rg3曲線，產(chǎn)生新的物相，其熔點(diǎn)峰在包合物中沒有出現(xiàn)，而混合物包含Rg3熔點(diǎn)峰。圖1中，Rg3的水溶液點(diǎn)樣沒有斑點(diǎn)，而包合物及Rg3甲醇液斑點(diǎn)具有同樣的Rf值，說明包合物的形成。
人參皂甙Rg3及其包合物分析測定方法采用高效液相法，其系統(tǒng)流動(dòng)相為甲醇∶水＝90∶10，檢測波長203nm，流速1ml\min，C18柱。Rg3包合物與Rg3具有相同保留時(shí)間。人參皂甙Rg3薄層色譜測定方法為展開劑為氯仿∶甲醇∶水(6∶4∶1)，硅膠G薄層板，顯色劑10％硫酸乙醇溶液，110℃加熱10分鐘。差熱分析(DSC)分析條件為升溫速度5℃min實(shí)施例1取人參皂甙Rg3 100mg，取HP-β-CD10000mg，將HPCD溶于100ml水中，磁力攪拌，將Rg3溶于少量氯仿∶甲醇∶水(6∶4∶1)溶劑中，向含HPCD的水溶液中逐滴加入，然后攪拌3小時(shí)，使用0.45μm微孔濾膜過濾，濾液減壓濃縮至原體積1/3，以除盡有機(jī)溶媒，加入注射用水至原量1倍，用0.22μm過濾除菌，然后無菌冷凍干燥，得白色疏松粉末，經(jīng)高效液相法測定，該包合物中含人參皂甙Rg3 86mg，包合率86％，DSC譜證實(shí)形成了包合物。
實(shí)施例2取人參皂甙Rg3 100mg，HPCD400mg，按實(shí)施例1方法，制成包合物，經(jīng)HPLC法測定，包合物含Rg3 10mg。
實(shí)施例3取人參皂甙Rg3 100mg，加入1000mgHPCD中，研磨3小時(shí)，減壓干燥，得包合物。
實(shí)施例4將實(shí)施例1中的干燥方法改為噴霧干燥法，其它同實(shí)施例1。
實(shí)施例5同實(shí)施例1，加入注射用水后，加入適量甘露醇，調(diào)節(jié)等滲，然后用截留分子量5000的超濾器除熱源，濾液用0.22μm微孔濾膜過濾除菌，分裝，冷凍干燥，得注射用凍干粉針。
實(shí)施例6取實(shí)施例1包合物，加入適量輔料，如甘露醇，乳糖，淀粉等，壓片，制成片劑或制成膠囊。
權(quán)利要求
1.一種人參皂甙Rg3的羥丙基-β-環(huán)糊精包合物，它是由下述原料按重量比組成人參皂甙∶羥丙基-β-環(huán)糊精＝1∶1-200；通過將溶于有機(jī)溶媒的人參皂甙Rg3加入到含羥丙基-β-環(huán)糊精的水溶液中，攪拌后，經(jīng)干燥形成易溶于水的包合物。
2.按權(quán)利要求1所述的人參皂甙Rg3的羥丙基-β-環(huán)糊精包合物，它是由下述原料按重量比組成人參皂甙∶羥丙基-β-環(huán)糊精＝1∶60-100。
3.人參皂甙Rg3的羥丙基-β-環(huán)糊精包合物的制備方法，它是由下述原料按重量比組成人參皂甙∶羥丙基-β-環(huán)糊精＝1∶1-200；將人參皂甙Rg3溶于有機(jī)溶媒中，一般為氯仿、甲醇、水的混合溶劑中或二氯甲烷、甲醇、水的混合溶劑中；將羥丙基-β-環(huán)糊精溶于水中；將含羥丙基-β-環(huán)糊精的水溶液強(qiáng)烈攪拌，緩慢滴加入?yún)⒃磉癛g3溶液，全部加完后，繼續(xù)攪拌2-24小時(shí)，使用0.45μm微孔濾膜過濾，將濾液濃縮，除盡有機(jī)溶劑，加入注射水，重新溶解，過0.22μm膜，濾液冷凍干燥，得疏松白色粉末，即為人參皂甙Rg3包合物。
4.一種人參皂甙Rg3的羥丙基-β-環(huán)糊精包合物制劑，它是由下述原料按重量比組成人參皂甙∶羥丙基-β-環(huán)糊精＝1∶1-200，還包括注射用藥物載體；通過將溶于有機(jī)溶媒的人參皂甙Rg3加入到含羥丙基-β-環(huán)糊精的水溶液中，攪拌后，經(jīng)干燥形成易溶于水的包合物；加入藥物載體，得包合物制劑，即注射用凍干粉針。
5.按權(quán)利要求3所述的人參皂甙Rg3的羥丙基-β-環(huán)糊精包合物的制備方法，還包括如下步驟將所述的包合物中加入注射用水后，加入甘露醇或乳糖，調(diào)節(jié)等滲，然后用截留分子量5000的超濾器除熱源，濾液用0.22μm微孔濾膜過濾除菌，分裝，冷凍干燥，得注射用凍干粉針。
6.一種人參皂甙Rg3的羥丙基-β-環(huán)糊精包合物制劑，它是由下述原料按重量比組成人參皂甙∶羥丙基-β-環(huán)糊精＝1∶1-200，還包括藥物輔料；通過將溶于有機(jī)溶媒的人參皂甙Rg3加入到含羥丙基-β-環(huán)糊精的水溶液中，攪拌后，經(jīng)干燥形成易溶于水的包合物；加入藥物輔料，制成片劑或制成膠囊。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種人參皂甙Rg3的羥丙基－β－環(huán)糊精包合物及制劑和制備方法，它是由下述原料按重量比組成人參皂甙羥丙基－β－環(huán)糊精＝1∶1－100；通過將溶于有機(jī)溶媒的人參皂甙Rg3加入到含羥丙基－β－環(huán)糊精的水溶液中，攪拌后，經(jīng)干燥形成易溶于水的包合物。加入藥物載體或藥物輔料，制成注射用凍干粉針或口服片劑或膠囊。
文檔編號C08L5/16GK1393484SQ01119929
公開日2003年1月29日 申請日期2001年7月2日 優(yōu)先權(quán)日2001年7月2日
發(fā)明者董英杰, 艾莉, 張乃先 申請人:董英杰