專利名稱：制備三氟甲基托品酮氰醇的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種制備3-氰基-8-取代-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷的方法，3-氰基-8-取代-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷用于某些殺蟲劑的中間體(參見，例如，WO96/37494)。
本發(fā)明提供制備式(I)化合物的方法 (I)該方法包括如下步驟i將式(II)的化合物的鹽酸水溶液加入到氰化鈉的水溶液中，保持溫度在-5至10℃的范圍內(nèi)；和 (II)ii混合產(chǎn)生的混合物，pH值保持在8.5-9.5，溫度保持在-5至5℃，并有效攪拌15-24小時(shí)，生成的混合物中氰化鈉的濃度高于2.4摩爾。
步驟(i)中的式(II)化合物的溶液優(yōu)選制備方式為將式(II)化合物溶解在濃鹽酸中(大約36％w/w)，然后再加入適量冷水(優(yōu)選5℃以下)在步驟(ii)中，化合物(II)與化合物(I)和化合物(I)的內(nèi)型氰基差向異構(gòu)體的沉淀物的初始反應(yīng)混合物慢慢轉(zhuǎn)化為化合物(I)。為了促使這種兩相反應(yīng)，需要有效攪拌條件足以擊碎產(chǎn)生固相的粒子(優(yōu)選高剪切條件以更大程度地破碎粒子)。S.Nagato，JohnWiley 1975的“混合-原理及應(yīng)用(Mixing-principles andapplication)”書中第六章對(duì)該攪拌條件有詳細(xì)描述。
一方面，本發(fā)明提供了一種上文中描述的方法，其中步驟(ii)中的pH值范圍為9.0-9.3。
另一方面，本發(fā)明提供了一種上文中描述的方法，其中步驟(ii)中產(chǎn)生的混合物中氰化鈉的濃度高于3.5摩爾本發(fā)明進(jìn)一步提供了一種上文中描述的方法，其中步驟(ii)中的攪拌條件足以打碎產(chǎn)生固相的沉淀物粒子。本發(fā)明又進(jìn)一步提供了一種上文中描述的方法，其中攪拌條件是高剪切的。
另一方面，本發(fā)明提供了一種上文中描述的方法，其中步驟(ii)中的反應(yīng)溫度為0-2℃本發(fā)明進(jìn)一步提供了一種式(I)化合物的制備方法，包括如下步驟i將式為(II)的化合物的鹽酸水溶液加入到氰化鈉的水溶液中，保持溫度在-5至10℃范圍內(nèi)(優(yōu)選在0℃左右)；ii混合產(chǎn)生的混合物，pH值保持在8.5-9.5(優(yōu)選為9.0-9.3)，溫度保持在-5至5℃(最好大約在0-2℃)，并有效攪拌15-24小時(shí)(優(yōu)選17-20小時(shí))，產(chǎn)生的混合物中氰化鈉的濃度高于2.4摩爾(優(yōu)選高于3.5摩爾)。
下列實(shí)施例中，實(shí)施例1至3解釋了本發(fā)明。
實(shí)施例1該實(shí)施例說明3-外型氰基-3-內(nèi)型羥基-8-(2，2，2-三氟乙基)-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷的制備(其中氰基是平伏位置)在250ml分頸夾套反應(yīng)器上裝上置于上部的攪拌器，溫度計(jì)，出口通向次氯酸鹽洗滌器。向反應(yīng)器中先加入50ml水，再加入13.42g(265mmol)氰化鈉，冷卻溶液至0℃。8-(2，2，2-三氟乙基)-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-酮(5.0g，24mmol)與22.1g(221mmol)濃鹽酸混合，生的棕色鹽酸溶液在1.25小時(shí)內(nèi)加入到反應(yīng)器中(利用注射器泵)。在加料過程中形成一種奶油色沉淀物，反應(yīng)混合物攪拌過夜，再用鹽酸將pH值從8.7調(diào)整到4.8。加入40ml乙醚(pH值降到2，再用70％的氫氧化鈉溶液將pH值重新調(diào)整到5.6)，分離出有機(jī)相，進(jìn)一步用40ml乙醚萃取水溶液。用pH5.5的水(加鹽酸調(diào)pH)清洗合并后的有機(jī)萃取物，加兩滴硫酸穩(wěn)定，用硫酸鎂干燥，過濾，再穩(wěn)定并減壓濃縮至棕色水濕半固體。將該物質(zhì)再溶于乙醚，干燥(MgSO4)，過濾，穩(wěn)定并減壓濃縮至得到淺棕色的固體目標(biāo)化合物(3.0g，85％純度，產(chǎn)率45％)實(shí)施例2該實(shí)施例說明3-外型氰基-3-內(nèi)型羥基-8-(2，2，2-三氟乙基)-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷的制備(I，其中氰基是平伏位置)將312g水加入到裝有5cm直徑攪拌器的夾套反應(yīng)器中(直徑大約7cm)，加入107.4g氰化鈉，攪動(dòng)混合物，直到氰化鈉溶解，利用夾套冷卻溶液至0℃，攪拌速度設(shè)定在500rpm。
40.8g 8-(2，2，2-三氟乙基)-8-氮雜雙環(huán)[3，2，1]辛-3-酮(II)溶解在177g鹽酸中(36％w/w)，用80g冷冰水稀釋溶液，再在30分鐘時(shí)間內(nèi)加入氰化鈉溶液，利用夾套冷卻器保持溫度在5℃以下，確證混合物的pH在9.0-9.3范圍內(nèi)后，在0-2℃繼續(xù)攪拌18小時(shí)。
NMR分析表明(II)的轉(zhuǎn)化率為98％并且3-外型氰基-3-內(nèi)型羥基-8-(2，2，2-三氟乙基)-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷的反應(yīng)選擇性為95％。
在該實(shí)施例中未反應(yīng)氰化鈉在所含水中的最終濃度計(jì)為3.78摩爾實(shí)施例3該實(shí)施例說明3-外型氰基-3-內(nèi)型羥基-8-(2，2，2-三氟乙基)-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷的制備(I，其中氰基是平伏位置)實(shí)驗(yàn)制備與實(shí)施例2相似，只是加入額外的水，使最終氰化鈉濃度只有2.46摩爾，在該實(shí)施例中18小時(shí)后(II)的轉(zhuǎn)化率為93％實(shí)施例4該實(shí)施例說明3-外型氰基-3-內(nèi)型羥基-8-(2，2，2-三氟乙基)-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷的制備(I，其中氰基是平伏位置)實(shí)驗(yàn)制備與實(shí)施例2相同，只是加入額外的水，使最終氰化鈉濃度只有1.63摩爾，在該實(shí)施例中18小時(shí)后(II)的轉(zhuǎn)化率僅為42％。
說明書中使用的化學(xué)式
權(quán)利要求
1.一種制備式為(I)的化合物的方法， (I)該方法包括如下步驟i將式為(II)的化合物的鹽酸水溶液加入到氰化鈉的水溶液中，保持溫度在-5至10℃的范圍內(nèi)；和 (II)ii混合產(chǎn)生的混合物，pH值保持在8.5-9.5，溫度保持在-5至5℃，并有效攪拌15-24小時(shí)，生成的混合物中氰化鈉的濃度高于2.4摩爾。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中步驟(ii)中pH范圍為9.0-9.3。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的方法，其中步驟(ii)中所得混合物中氰化鈉濃度高于3.5摩爾。
4.根據(jù)權(quán)利要求1，2或3的方法，其中步驟(ii)的攪拌條件足以擊碎形成固相的沉淀物粒子。
5.根據(jù)權(quán)利要求5的方法，其中攪拌條件是高剪切的條件。
6.根據(jù)上述任何一條權(quán)利要求的方法，其中步驟(ii)中的反應(yīng)溫度在0-2℃。
全文摘要
一種用于制備式為(Ⅰ)的化合物的方法,該方法包括如下步驟:(ⅰ)將式為(Ⅱ)的化合物的鹽酸水溶液加入到氰化鈉的水溶液中,保持溫度在－5至10℃的范圍內(nèi),和(ⅱ)混合生成的混合物,pH值保持在8.5－9.5,溫度保持在－5至5℃,并有效攪拌15－24小時(shí),生成的混合物中氰化鈉的濃度高于2.4摩爾。
文檔編號(hào)C07D451/06GK1329612SQ9981421
公開日2002年1月2日 申請(qǐng)日期1999年11月10日 優(yōu)先權(quán)日1998年12月7日
發(fā)明者I·霍德金森 申請(qǐng)人:辛甄塔有限公司