專利名稱：制備α－溴－內(nèi)酰胺衍生物的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種制備下式化合物的新方法，
其中R為氫、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、環(huán)烷基-低級(jí)烷基、低級(jí)鏈烯基、低級(jí)炔基、芳基、芳基-低級(jí)烷基、雜環(huán)基或雜環(huán)基-低級(jí)烷基；所述低級(jí)烷基、環(huán)烷基、低級(jí)鏈烯基、環(huán)烯基、低級(jí)炔基、芳基-低級(jí)烷基、芳基，所述雜環(huán)基部分可以是未取代或被至少一個(gè)選自羧基、氨基、氨基甲?；⑾趸?、氰基、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、羥基、鹵素的基團(tuán)取代。
式I化合物為已知化合物。它們可用于制備頭孢烯衍生物(如EP-A620225中的描述)、碳代頭孢烯衍生物(如EP申請(qǐng)no.97116236.7中的描述)或異氧代頭孢烯衍生物(如WO 97/26260中的描述)。在已知的方法中，這些內(nèi)酰胺通過下述方法制備在元素溴和三溴化磷存在下，以開環(huán)或溴取代的丁內(nèi)酯為起始原料，形成二溴丁酸；然后與硫酰氯反應(yīng)；所得的2，4-二溴-丁酰氯被酰胺化并轉(zhuǎn)變成式I內(nèi)酰胺衍生物。該方法的特征在于所需產(chǎn)物的得率很低且需要不必要的試劑(如元素溴和三溴化磷)。
這里所使用的術(shù)語“低級(jí)烷基”和“任意取代的低級(jí)烷基”是指含1至8個(gè)碳原子的飽和直鏈和支鏈烴基，優(yōu)選含1至4個(gè)碳原子；例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、叔丁基等等。所述低級(jí)烷基可以是未取代或被至少一個(gè)取代基(如鹵素)取代，優(yōu)選的取代基為氟；取代低級(jí)烷基的實(shí)例為三氟甲基、三氟乙基、全氟己基等等。
術(shù)語“低級(jí)烷氧基”是指其中烷基如上文定義的醚基，實(shí)例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基等等。
術(shù)語“環(huán)烷基”是指3-7元飽和碳環(huán)，如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基等等?！碍h(huán)烷基-低級(jí)烷基”是指上文定義的與環(huán)烷基環(huán)相連的烷基，優(yōu)選的環(huán)烷基-低級(jí)烷基的實(shí)例包括環(huán)丙基甲基和環(huán)丙基乙基。術(shù)語“環(huán)烯基”是指含有至少一個(gè)烯烴雙鍵的4-7元碳環(huán)，如環(huán)戊烯基。
這里所使用的“低級(jí)鏈烯基”是指含2至8個(gè)碳原子的且具有至少一個(gè)烯烴雙鍵的未取代或取代烴鏈基團(tuán)，優(yōu)選含有2至4個(gè)碳原子，如乙烯基。烯丙基等等。
正如這里所使用，“低級(jí)炔基”是指含2至8個(gè)碳原子的且具有至少一個(gè)三鍵的未取代或取代烴鏈基團(tuán)，優(yōu)選含有2至4個(gè)碳原子。
這里所使用的術(shù)語“鹵素”是指氯、溴、碘或氟。
術(shù)語“芳基”是指通過去除一個(gè)氫原子由芳烴衍生的基團(tuán)，該芳基可以是未取代或取代的；所述芳基可以是單核或多核。單核類型的芳基實(shí)例包括苯基、甲苯基、二甲苯基、2，4，6-三甲苯基、異丙基苯基等等。多核類型的芳基實(shí)例包括萘基、蒽基、菲基等等。芳基基團(tuán)可含有至少一個(gè)選自鹵素、羥基、氰基、羧基、氨基甲?；⑾趸?、氨基、氨基甲基、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基或三氟甲基的取代基。實(shí)例包括2-氟苯基、3-硝基苯基、4-硝基苯基、4-甲氧基苯基、4-羥基苯基等等。
術(shù)語“芳基-低級(jí)烷基”是指含有如上文定義的芳基的低級(jí)烷基，如芐基。
這里所使用的“雜環(huán)”是指含有至少一個(gè)選自氧、氮或硫的雜原子的不飽和或飽和、未取代或取代的5-、6-或7-元雜環(huán)。雜環(huán)的實(shí)例可包括但不局限于下列基團(tuán)吡咯烷基、吡啶基、吡啶鎓基、吡嗪基、哌啶基、哌啶子基、N-氧-吡啶基、嘧啶基、哌嗪基、吡咯烷基、噠嗪基、N-氧-噠嗪基、吡唑基、三嗪基、咪唑基、噻唑基、1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、1H-四唑基、2H-四唑基、噻吩基、氮雜環(huán)丁烷基、呋喃基、六亞甲基亞氨基、oxepanyl、1H-吖庚因基、苯硫基、四氫苯硫基、3H-1，2，3-噁噻唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，5-噁二硫醇基、異噁唑基、異噻唑基、4H-1，2，4-噁二嗪基、1，2，5-噁噻嗪基、1，2，3，5-噁噻二嗪基、1，3，4-硫二吖庚因基(thiadiazepinyl)、1，2，5，6-氧雜三吖庚因基(oxatriazepiayl)、噁唑烷基、四氫噻吩基等等。優(yōu)選的雜環(huán)為吡啶基、吡啶鎓基、哌啶基、吡咯烷基和氮雜環(huán)丁烯基。用于雜環(huán)的取代基包括低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、鹵素、三氟甲基、三氯乙基、氨基、巰基、羥基、羧基或氨基甲?；?。優(yōu)選的取代雜環(huán)的實(shí)例包括5-甲基-異噁唑-3-基、N-甲基-吡啶鎓-2-基、N-甲基-吡咯烷基、1-甲基-四唑基和N-芳基-氨基甲?；⒓谆?吡啶鎓-2-基。
雜環(huán)還可被任意取代的苯基(如2，6-二氯苯基)取代，優(yōu)選2，6-二氯苯基-5-甲基-異噁唑基。進(jìn)一步的雜環(huán)取代基包括氧代，如2-氧代-噁唑烷-3-基、1，1-二氧代-四氫噻吩-3-基。雜環(huán)也可與苯環(huán)一起稠合。
這里所使用的“雜環(huán)基-低級(jí)烷基”是指含如上文定義的雜環(huán)基團(tuán)的低級(jí)烷基，如四唑基-甲基、四氫呋喃基-甲基、苯磙基-甲基或苯并咪唑基-甲基。
本發(fā)明發(fā)現(xiàn)式I化合物可通過本發(fā)明的兩步法、以改進(jìn)且更經(jīng)濟(jì)的方式制得，該方法包括a)在惰性溶劑中，通過首先加入硫酰氯，緊接著加入催化劑量的氫溴酸，將4-氯-丁酰氯(1)與N-溴琥珀酰亞胺反應(yīng)，生成下式化合物，
b)根據(jù)下文所示的反應(yīng)路線1，在不含水的介質(zhì)中，在存在氫氧化鈉或氫氧化鉀和相轉(zhuǎn)移催化劑的條件下，將式(2)化合物與下式胺反應(yīng)，R-NH2(3)其中R如上文定義，得到高收率的所需的式I內(nèi)酰胺。
反應(yīng)路線1
其中R如上文定義。
在惰性溶劑中，優(yōu)選氯化烴，如二氯甲烷、四氯化碳等等，懸浮摩爾比為1至1.5的酰氯(1)和N-溴-琥珀酰亞胺，接著加入5至10mol％硫酰氯，優(yōu)選5mol％，緊接著加入催化劑量的氫溴酸，優(yōu)選為相對(duì)酰氯的3mol％氫溴酸，由此可順利地進(jìn)行4-氯-丁酰氯(1)溴化反應(yīng)，而且不會(huì)生成副產(chǎn)物。溴化的酰氯(2)可在不進(jìn)行任何進(jìn)一步純化的條件下與R-取代胺(3)反應(yīng)，生成酰胺(4)，就地環(huán)化可得到式I取代內(nèi)酰胺。
根據(jù)本發(fā)明，酰胺(4)的生成和環(huán)化反應(yīng)是在一步中進(jìn)行的，即在不含水的介質(zhì)中，懸浮氫氧化鈉或氫氧化鉀(優(yōu)選以無水顆粒形式)和相轉(zhuǎn)移催化劑，在劇烈攪拌條件下加入R-取代胺(3)，再加入含有溴化酰氯(2)的溶液。在加入(2)的過程中，反應(yīng)溫度升高，然后在反應(yīng)中保持溫度維持在大約40℃至45℃之間。
本發(fā)明的方法通過縮短反應(yīng)過程、得到更高的收率、避免使用能夠帶來麻煩的試劑(如元素溴)并且降低生產(chǎn)成本，從而改進(jìn)了式I化合物的制備。
本發(fā)明制得的式I化合物可用于制備下式的頭孢烯、碳代頭孢烯和異
其中R1為氫、任意取代的低級(jí)烷基、環(huán)烷基、芳基低級(jí)烷基，三苯甲基、乙?；蛩臍溥拎?；R如上文定義；Y為-S-和Z為-CH2-，或Y為-CH2-和Z為-O-，或Y和Z為-CH2-；以及X為-CH-或氮。
下列實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)行了更詳細(xì)的說明，而這些實(shí)施例不是用來以任何方式限制本發(fā)明。
實(shí)施例1制備2-溴-4-氯-丁酰氯的步驟在安裝有攪拌器、回流冷凝器、溫度計(jì)和氬氣進(jìn)口的1.5升四頸燒瓶中，在攪拌條件下，在氬氣氣氛中將280.0g 4-氯-丁酰氯(1.98mol)和546.0g N-溴琥珀酰亞胺(3.06mol)懸浮于560ml二氯甲烷中；將12.0g硫酰氯(0.10mol)加入到混合物中，緊接著加入3.60ml 48％氫溴酸。溶液顏色由初始的黃色轉(zhuǎn)變成深桔黃色?；亓鞣磻?yīng)混合物1.5小時(shí)，然后蒸發(fā)紅褐色溶液。在5分鐘內(nèi)將所得桔黃色殘留物(800.7g)分散在1.40L正己烷中，在氬氣氣氛下過濾，用正己烷洗滌殘留物。蒸發(fā)合并的濾液得到352g 2-溴-4-丁酰氯，為黃色油狀物。該產(chǎn)物可在不進(jìn)行純化的條件下用于下面步驟中。
實(shí)施例22.1.制備N-環(huán)丙基甲基-3-溴-吡咯烷-2-酮的步驟在安裝有攪拌器、滴液漏斗、回流冷凝器、溫度計(jì)和氬氣進(jìn)口的1.5升四頸燒瓶中，在室溫?cái)嚢钘l件下，在氬氣氣氛中將54.4g氫氧化鈉顆粒(1.36mol)和9.26g硫酸氫四丁基銨鹽(27.3mmol)懸浮于500ml二氯甲烷中。向該懸浮液中加入35.6g氨基甲基環(huán)丙烷(500mmol)。在10分鐘內(nèi)加入100.0g 2-溴-4-丁酰氯(400mmol，實(shí)施例1的產(chǎn)物)的100ml二氯甲烷溶液。在加料的頭3分鐘后進(jìn)行回流并在加料中維持回流。加料完成后，回流混合物1小時(shí)，其間顏色由深綠色轉(zhuǎn)變成深褐色。在10分鐘內(nèi)將懸浮液冷卻至室溫，在攪拌條件下加入50g冰和250ml去離子水的混合物。分離相，接著利用60g氯化鋁的300ml去離子水溶液洗滌有機(jī)層，再用300ml去離子水洗滌。濃縮有機(jī)層得到94.2gN-環(huán)丙基甲基-3-溴吡咯烷-2-酮，為暗色油狀物。
2.2.制備N-異丁基-3-溴吡咯烷-2-酮的步驟在安裝有攪拌器、滴液漏斗、回流冷凝器、溫度計(jì)和氬氣進(jìn)口的1.5升四頸燒瓶中，在室溫?cái)嚢钘l件下，在氬氣氣氛中將54.4g NaOH顆粒(1.36mol)和9.26g硫酸氫四丁基銨鹽(27.3mmol)懸浮于500ml二氯甲烷中。向該懸浮液中加入36.6g異丁胺(500mol)。在10分鐘內(nèi)加入100.0g 2-溴-4-丁酰氯(400mmol，實(shí)施例1的產(chǎn)物)的100ml二氯甲烷溶液。在加料的頭3分鐘后，回流混合物并在加料中維持回流。繼續(xù)回流混合物2.0小時(shí)，10分鐘后，懸浮液顏色由初始的黃色轉(zhuǎn)變成紅紫色，然后漸漸地轉(zhuǎn)變成灰色?；亓魍瓿珊螅?5分鐘內(nèi)將混合物冷卻至室溫，在攪拌條件下于1分鐘內(nèi)加入50g冰和250ml去離子水的混合物，進(jìn)行相分離。利用60g氯化鋁的300ml去離子水溶液洗滌有機(jī)層，再用300ml去離子水洗滌，最后蒸發(fā)得到84.3g N-異丁基-3-溴吡咯烷-2-酮，為暗色油狀物。2.3.N-環(huán)丙基-3-溴吡咯烷-2-酮根據(jù)實(shí)施例2.1.和2.2.描述的方法，利用環(huán)丙胺分別代替甲基環(huán)丙烷和異丁胺，即可制得該化合物。
權(quán)利要求
1.制備下式化合物的方法，
其中R為氫、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、環(huán)烷基-低級(jí)烷基、低級(jí)鏈烯基、低級(jí)炔基、芳基、芳基-低級(jí)烷基、雜環(huán)基或雜環(huán)基-低級(jí)烷基；所述低級(jí)烷基、環(huán)烷基、低級(jí)鏈烯基、環(huán)烯基、低級(jí)炔基、芳基-低級(jí)烷基、芳基，所述雜環(huán)基部分可以是未取代或被至少一個(gè)選自羧基、氨基、氨基甲?；⑾趸?、氰基、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、羥基、鹵素的基團(tuán)取代，該方法包括a)在惰性溶劑中，通過首先加入硫酰氯，緊接著加入催化劑量的氫溴酸，將4-氯-丁酰氯與N-溴琥珀酰亞胺反應(yīng)，生成下式化合物，
b)在不含水的介質(zhì)中，在存在氫氧化鈉或氫氧化鉀和相轉(zhuǎn)移催化劑的條件下，將化合物(2)與下式胺反應(yīng)，R-NH2(3)其中R如上文定義。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中硫酰氯的量為5mol％和氫溴酸的量為3mol％。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中惰性溶劑為二氯甲烷。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中氫氧化鈉或氫氧化鉀以無水顆粒形式存在。
5.根據(jù)權(quán)利要求1至4制備式I化合物的方法，其中R為低級(jí)烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基-低級(jí)烷基、鹵素取代的低級(jí)烷基或雜環(huán)基。
6.根據(jù)權(quán)利要求5制備式I化合物的方法，其中R為異丁基、環(huán)丙基、環(huán)丙基甲基、三氟乙基或吡咯烷基。
7.上述權(quán)利要求1至6任一方法制得的化合物用于制備下式頭孢菌素的用途，
其中R1為氫、任意取代的低級(jí)烷基、環(huán)烷基、芳基低級(jí)烷基、三苯甲基、乙?；蛩臍溥拎?；R如上文定義；Y為-S-和Z為-CH2-，或Y為-CH2-和Z為-O-，或Y和Z為-CH2-；以及X為-CH-或氮。
全文摘要
本發(fā)明涉及制備下式化合物的新方法,其中R為氫、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、環(huán)烷基－低級(jí)烷基、低級(jí)鏈烯基、低級(jí)炔基、芳基、芳基－低級(jí)烷基、雜環(huán)基或雜環(huán)基－低級(jí)烷基;所述低級(jí)烷基、環(huán)烷基、低級(jí)鏈烯基、環(huán)烯基、低級(jí)炔基、芳基－低級(jí)烷基、芳基,所述雜環(huán)基部分可以是未取代或被至少一個(gè)選自羧基、氨基、氨基甲?；?、硝基、氰基、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、羥基、鹵素的基團(tuán)取代,以及進(jìn)一步涉及由上述方法制得的化合物用于制備頭孢烯、異頭孢烯和碳代頭孢烯衍生物的用途。
文檔編號(hào)C07D501/00GK1193014SQ9810608
公開日1998年9月16日 申請(qǐng)日期1998年3月9日 優(yōu)先權(quán)日1997年3月10日
發(fā)明者S·阿布里徹特 申請(qǐng)人:弗·哈夫曼-拉羅切有限公司