專利名稱：芐氧基取代的稠合n雜環(huán)化合物,其制法及其作為緩激肽拮抗劑的用途的制作方法
EP-A-622 361，WO 96-13485和WO 96-40639，以及它們的優(yōu)先權(quán)，未公開專利申請P19610784.9和P19609827.0公開了芐氧基取代的稠合N雜環(huán)化合物和它們作為緩激肽拮抗劑的用途。
本發(fā)明涉及新的、對緩激肽B2受體有高親和力，且改善了藥物動力學(xué)的芐氧基取代的稠合N雜環(huán)化合物。
該化合物由式(I)描述
其中的符號含義如下D是式(II)或(III)表示的基團(tuán)
X1為N或C-R6；X2為N或C-R7；X3為N或C-R8；B是式(VIII)所示基團(tuán)
R1，R2相同或不同，為
1.氫，2.鹵素，3.(C1-C3)-烷基；R3，R4相同或不同，為1.氫，2.鹵素，3.氰基，4.(C1-C3)-烷基，5.O-(C1-C3)-烷基，6.S-(C1-C3)-烷基，在4、5和6所提到的基團(tuán)中，1-5個(gè)氫原子可被鹵素取代，7.OH，8.四唑基，9.CONHR9，10.COOR9；R5是1.硝基，2.氨基，3.式(IV)所示基團(tuán)
4.式(V)所示基團(tuán)
R6，R8，R是1.氫，2.鹵素，3.(C1-C4)-烷基，4.(C1-C4)-烷氧基，5.氨基，
6.(C1-C4)-烷基基，7.羥基，8.(C6-C12)-芳基，9.(C6-C12)-芳基-(C1-C4)-烷基，10.CO2R9；R7，R＇，R″是1.氫，2.(C1-C4)-烷基；R9是1.氫，2.(C1-C4)-烷基，3.(C2-C5)-鏈烯基，4.(C4-C12)-芳基-(C1-C3)-烷基；A 是氨基羧酸的二價(jià)基，諸如象甲硫氨酸，丙氨酸，苯丙氨酸，酪氨酸，鄰-甲基酪氨酸，β-(2-噻吩基)丙氨酸，甘氨酸，環(huán)己基丙氨酸，亮氨酸，異亮氨酸，纈氨酸，正亮氨酸，苯基甘氨酸，絲氨酸，半胱氨酸，氨基丙酸或氨基丁酸；Y是
E是1.(C2-C5)-鏈烯二基，2.(C1-C7)-鏈烷二基，3.(C3-C10)-環(huán)烷基，4.-(CH2)m-To-(CH2)n-，1-4所提到的基團(tuán)可任意地被一個(gè)或多個(gè)下述基團(tuán)取代，如O-R12，NO2，CN，CO2R9，NR13R14，SO3R12，SO2NR13R14或CONR13R14；T是1.0，2.S，3.NR15；m，n相同或不同，為0-6的整數(shù)；o 是整數(shù)0或1；P 是1-3的整數(shù)；R10是1.氫，2.(C1-C5)-烷基，3.(C6-C10)-芳基，4.(C1-C3)-烷基-(C6-C10)-芳基，5.(C1-C9)-雜芳基，其中3、4和5可任意被一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)取代，諸如鹵素，CN，NO2，(C1-C5)-烷硫硫基，NR13R14，NR13CO-R16，CO2R9，SO3R12，SO2NR13R14，OR12，(C1-C6)-烷基，(C6-C10)-芳基，(C2-C5)-鏈烯基，(C1-C5)-烷氧基，其中最后4個(gè)基團(tuán)可任意被鹵素部分或全部取代；R11是1.(C1-C5)-烷基，其中氫被氟或氯部分或完全取代，2.(C1-C5)-烷氧基，其中氫被氟或氯部分或完全取代；R12，R13相同或不同，為1.氫，2.(C1-C5)-烷基，3.(C2-C5)-鏈烯基，4.(C6-C12)-芳基，5.(C6-C12)-芳基-(C1-C5)-烷基，6.(C3-C10)-環(huán)烷基，7.(C3-C10)-環(huán)烷基-(C1-C2)-烷基，8.C(O)-O-(C1-C5)-烷基，9.C(O)NH-(C1-C5)-烷基；R14是1.氫，2.C(O)-O-(C1-C3)-烷基，3.C(O)-O-(C1-C3)-烷基基-(C6-C10)-芳基；R15是1.氫，2.C(O)-(C1-C3)-烷基，3.(C1-C3)-烷基；R16是1.(C1-C3)-烷基，2.(C6-C12)-芳基，3.(C1-C9)-雜芳基；其中這些基團(tuán)可任意被一個(gè)或多個(gè)諸如象鹵素，CN，NO2，NR13R14，CO2R9這樣的基團(tuán)取代；及其生理上可容許的鹽；條件是當(dāng)式(I)化合物中的D為式(II)基團(tuán)時(shí)，R3和R4不同時(shí)為鹵素，(C1-C3)-烷基和/或O-(C1-C3)-烷基，或者與鹵素、(C1-C3)-烷基或O-(C1-C3)-烷基組合的氫；但從中排除α.其中的D為式(II)基團(tuán)，R5為式(IV)基團(tuán)的式(I)化合物，其中R10是(C1-C9)-雜芳基或式(VI)基團(tuán)
對它來說，條件是當(dāng)R10為式(VI)時(shí)，R3和R4不是相同或不同地為氫和鹵素；和β.其中的D為式(II)基團(tuán)，R5為式(V)基團(tuán)的式(I)化合物，對它來說，條件是R3和R4不為鹵素。
烷基和鏈烯基可以是直鏈或支鏈的。這同樣適于從基衍生的基團(tuán)，如烷氧基。
鏈烯基代表單不飽和或多不飽和基，諸如象1，4-丁間二烯基和丁烯基。
環(huán)烷基代表單環(huán)或二環(huán)基，諸如象環(huán)丙基，環(huán)戊基，環(huán)己基，二環(huán)壬基。這同樣適于環(huán)鏈烯基。
(C6-C12)-芳基是，例如苯基，萘基或聯(lián)苯基，優(yōu)選苯基。這同樣適于從其衍生的基團(tuán)，如芳烷基。
鹵素(Hal)是氟、氯、溴或碘，優(yōu)選氯或氟。
(C1-C9)-雜芳基的含義是從苯基或萘基衍生的基團(tuán)，其中一個(gè)或多個(gè)CH基團(tuán)被N取代和/或至少兩個(gè)相鄰的CH基團(tuán)被S、NH或O取代(形成一個(gè)五元芳環(huán))。另外，二環(huán)基縮合部位的一個(gè)或兩個(gè)原子也可以是氮原子(如在中氮茚基中)。
雜芳基特別是指呋喃基，噻吩基，吡咯基，咪唑，吡唑基，三唑基，四唑基，噁唑基，異噁唑基，噻唑基，異噻唑基吡啶基，吡嗪基，嘧啶基，噠嗪基，吲哚基，吲唑基，喹啉基，異喹啉基，2，3-二氮雜萘基，喹喔啉基，喹唑啉基，肉啉基，苯并吡喃酮基，香豆素基，吡喃酮基，呋喃二酮基。
上述內(nèi)容也適于相應(yīng)的二價(jià)基。
式(I)化合物的生理上可容許的鹽的含義是指它們的無機(jī)或有機(jī)鹽，如Remington′s藥物科學(xué)(A.R.Gennard Editor，Mack Publishing Co.，Easton PA，第17版，1418頁(1985))中描述的那些。考慮到生理和化學(xué)穩(wěn)定性以及溶解性，對于酸性基團(tuán)，鈉、鉀、鈣和銨鹽是特別優(yōu)選的；對于堿性基團(tuán)，鹽酸、硫酸、磷酸的鹽，或羧酸，或磺酸，諸如象乙酸、檸檬酸、苯甲酸、馬來酸、富馬酸、酒石酸和對甲苯磺酸的鹽是特別優(yōu)選的。
優(yōu)選的式(I)化合物是其中的符號具有下述含義的那些X1為C-R6；X2為C-R7；X3為C-R8；R1，R2相同或不同，為1.氫，2.甲基，乙基；R＇，R″′，R6，R7，R8，相同或不同，為1.氫，2.(C1-C4)-烷基；R″是氫；A 是氨基酸甘氨酸或丙氨酸的二價(jià)基；Y 是
E是1.(C2-C5)-鏈烯二基，2.(C1-C7)-鏈烷基，3.-(CH2)m-To-(CH2)n-，1-3所提到的基團(tuán)可任意地被下列基團(tuán)取代OR12，NO2，CN，CO2R9，NR13R14，SO3R12，SO2NR13R14或CONR13R14；T是1.0，2.NH；m，n相同或不同，為0-3的整數(shù)；P 是整數(shù)1或2；R″是1.CF3，2.OCF3；R12，R13相同或不同，為1.氫，2.(C3-C5)-芳基，3.(C6-C12)-芳基，4.(C1-C3)-烷基-(C6-C12)-芳基；R15是1.氫，2.甲基，乙基；其他基團(tuán)、變化及附屬條件如上定義。
特別優(yōu)選的式(I)化合物是其中的符號具有下述含義的那些D是式(II)或(III)基團(tuán)；B是式(IX)基團(tuán)
X1是C-CH3，X2是C-H，X3是C-H，R＇是甲基，R＇是氫，R″′是甲基，R1，R2是氫；R3，R4相同或不同，為1.氯，2.氰基，3.甲基，4.O-甲基，5.S-甲基，6.OH，7.四唑基，8.CONH2；R5是1.硝基，2.氨基，3.式(X)所示基團(tuán)
4.式(V)所示基團(tuán)
R9是1.氫，2.甲基，乙基，正或異丙基，或丁基，3.芐基，E是1.(C2-C5)-鏈烯二基，2.(C1-C7)-鏈烷二基，3.-(CH2)m-To-(CH2)n-，1-3所提到的基團(tuán)可任意地被下列基團(tuán)取代OR12，CO2R9，NR13R14或CONR13R14；T是1.0，2.NH；m，n相同或不同，為數(shù)字0-3；o 是數(shù)字0或1；R10是1.氫，2.(C1-C5)-烷基，3.苯基，4.芐基，5.(C4-C7)-雜芳基，優(yōu)選呋喃基或吡啶基，其中3、4和5可任意被下列基團(tuán)中的一或兩個(gè)取代(C1-C5)-烷基，(C1-C5)-烷氧基，CF3，OCF3，NR13R14，NR13CO-R16，CO2R9；R11是1.CF3，2.OCF3；R12，R13相同或不同，為1.氫，2.甲基，乙基，3.苯基，4.芐基；R14是1.氫，2.C(O)-O-(CH3)3，3.C(O)-O-CH2-苯基；R16是1.甲基，乙基，2.苯基，3.(C2-C7)-雜芳基，其中這些基團(tuán)可任意被NR13R14或CO2R9中的一個(gè)或兩個(gè)取代；及其生理上可容許的鹽；條件是當(dāng)式(I)化合物中的D為式(II)基團(tuán)時(shí)，R3和R4不同時(shí)為氯，甲基和/或O-甲基；但從中排除α.其中的D為式(II)基團(tuán)，R5為式(X)基團(tuán)的式(I)化合物，其中R10是(C4-C7)-雜芳基或式(VII)基團(tuán)
對它來說，條件是當(dāng)式(I)化合物中的R10為式(VII)時(shí)，R3和R4不為氯；和β.其中的D為式(II)基團(tuán)，R5為式(V)基團(tuán)的式(I)化合物，對它來說，條件是R3和R4不為氯。
特別特別優(yōu)選的式(I)化合物是D為式(II)基團(tuán)，其他基團(tuán)、變化和附屬條件如上定義的那些。
本發(fā)明還涉及式(I)化合物的制備方法，其包含α.a)式(XI)化合物與式(XII)化合物反應(yīng)
其中R1，R2和D的定義如上，
其中R3和R4如式(I)中定義，反應(yīng)是在金屬氫化物如氫化鋰、氫化鉀或氫化鈉，或堿金屬碳酸鹽如Na2CO3，K2CO3或Cs2CO3存在下，在惰性溶劑如DMF或DMSO中，在0℃-60℃的溫度，優(yōu)選在室溫下進(jìn)行的，反應(yīng)得到式(XIII)化合物
其中R1，R2，R3，R4和D的定義如上；b)利用過渡金屬鹵化物，優(yōu)選SnCl2和FeCl3將式(XIII)化合物還原為式(XIV)化合物
其中R1，R2，R3，R4和D的定義如上；c)式(XIV)化合物與活化的、適當(dāng)保護(hù)的A的氨基羧酸衍生物(＝A-Prot)，優(yōu)選A的鄰苯二甲酰被護(hù)的氨基羧酸衍生物的?；?，在惰性溶劑如CH2Cl2或N-甲基吡咯烷酮中，如果合適添加DMAP，在堿如吡啶存在的條件下進(jìn)行反應(yīng)，得到式(XV)化合物
其中A，R1，R2，R3，R4和D的定義如上，Prot是氨基保護(hù)基，如T.W.Greene“有機(jī)合成中的保護(hù)基，Verlag John Wiley，第二版1991中所描述(例如鄰苯二甲酰，芐基或?qū)籽跗S基)；d)式(XV)化合物與堿金屬氫化物，堿金屬碳酸鹽或醇化物在惰性溶劑，優(yōu)選DMF或N-甲基吡咯烷酮中反應(yīng)后，用R9X進(jìn)行處理，其中R9的定義如上，X為離去基團(tuán)如鹵素，甲磺酸根或甲苯磺酸根，反應(yīng)得到式(XVI)化合物
其中R1，R2，R3，R4，R9，D和A如上式(XV)中定義，Prot如式(XV)中定義；e)在乙醇中，在鄰苯二甲?；鳛楸Ｗo(hù)基Prot的情況下，在20℃直到沸點(diǎn)的溫度下，利用肼解作用將式(XVI)化合物轉(zhuǎn)化為式(XVII)化合物
其中R1，R2，R3，R4，R9和D如上定義，A1為氨基羧酸基團(tuán)；f1)式(XVII)化合物與活性羧酸和磺酸衍生物R10-E-Y-OH反應(yīng)，其中R10，E和Y如上定義，反應(yīng)在常規(guī)有機(jī)溶劑如CH2Cl2，二噁烷，THF或DMF中，在無機(jī)或有機(jī)堿存在下，在0℃到回流溫度下進(jìn)行，得到式(I)化合物，其中R1，R2，R3，R4，R9，R10，A，D，E的含義如上所述，B為式(VIII)基團(tuán)，R5為式IV基團(tuán)，或者f2)式(XVII)化合物與胺或醇R10-E-NH2或R10-E-OH反應(yīng)，優(yōu)選在0℃到室溫的溫度下，在惰性溶劑如二氯甲烷或二甲氧基乙烷中進(jìn)行，反應(yīng)得到式(I)化合物，其中R1，R2，R3，R4，R9，R10，A，D，E的含義如上所述，B為式(VIII)基團(tuán)，R5為式IV基團(tuán)，但是，式(XVII)化合物或胺或醇先要與雙活性羰基化合物反應(yīng)形成尿素或尿烷基，例如與碳化二亞胺，碳酰氯或氯甲酸酯反應(yīng)，優(yōu)選碳酰氯和羰基二咪唑，或者f3)式(XVII)化合物與合適的異氰酸鹽或異硫氰酸鹽反應(yīng)，反應(yīng)優(yōu)選在0℃到室溫的溫度下，在惰性溶劑優(yōu)選二氯甲烷或二甲氧基乙烷中進(jìn)行，反應(yīng)得到式(I)化合物，其中R1，R2，R3，R4，R9，R10，A，D，E的含義如上所述，B為式(VIII)基團(tuán)，R5為式IV基團(tuán)，和g)如果合適，按照已知方法，將所得到的式(I)化合物轉(zhuǎn)化為其生理上可容許的鹽；或者β.a)式(XI)化合物與式(XVIII)化合物反應(yīng)
其中R1，R2和D如上定義，
其中R3和R4如上述式(I)中定義，反應(yīng)是在金屬氫化物如氫化鋰、氫化鉀或氫化鈉，或堿金屬碳酸鹽如Na2CO3，K2CO3或Cs2CO3存在下，在惰性溶劑如DMF或DMSO中，在0℃-60℃的溫度，優(yōu)選在20℃-30℃進(jìn)行的；b)由該化合物得到的式(XIX)化合物與烷基或芳基鹵化物R9-Hal反應(yīng)，其中R9為如上定義的烷基或芳基，Hal優(yōu)選為碘，
其中R1，R2，R3，R4和D如上述式(I)中定義，反應(yīng)在金屬氫化物如氫化鈉存在下，在惰性溶劑如DMF，THF或DMSO中，在0℃-40℃的溫度下進(jìn)行；c)首先在陽離子清除劑如茴香醚存在下，在20℃-60℃，在惰性溶劑如CH2Cl2中，用過量酸，優(yōu)選三氟乙酸處理所得到的式(XX)化合物4-24小時(shí)，
其中R1，R2，R3，R4，R9和D如上述式(I)中定義，然后所得到的化合物在無機(jī)或有機(jī)堿如Cs2CO3或NaH存在下，與式Hal-R10的鹵化物反應(yīng)，其中R10的含義如上所述，但排除氫，反應(yīng)得到式(I)化合物，其中R1，R2，D，R3，R4，R9和R10的含義如上所述，B為式(VIII)基團(tuán)，R5為式(V)基團(tuán)，和d)任意地將由此得到的式(I)化合物轉(zhuǎn)化為其生理上可容許的鹽。
其中D為式(VI)基團(tuán)的式(XI)化合物的制備方法是已知的，特別參見H.Fiedler，J.Prakt.Chemie，Vol.13，1961，86ff。
其中D為式(VII)基團(tuán)的式(XI)化合物的制備方法是已知的，特別參見G.Gribble等人，合成10，(1975)，pp.650-652和J.M.Schaus等人，合成通訊20，(1990)，3553-3562。
向式(XII)或(XVIII)的溴甲基化合物的轉(zhuǎn)化是通過相應(yīng)的甲基衍生物與N-溴丁二酰亞胺或1，3-二溴-5，5-二甲基乙內(nèi)酰脲，在惰性溶劑，優(yōu)選氯苯或環(huán)己烷中，在60℃直到沸點(diǎn)的溫度下的反應(yīng)來完成的。
在步驟α.f1)中所用的活性酸衍生物是?；取Ｋ狒突钚怎?，例如羧酸和磺酰氯和溴，混合酐，對稱酐，對硝基苯酯和羥基丁二酰亞胺酯。從這些活性衍生物中選擇哪種使用是根據(jù)想要引入的酰基或磺?；鶝Q定的。在游離羧酸的情況下，反應(yīng)是在用于肽化學(xué)中的縮合試劑存在的條件下進(jìn)行的，參見，例如Houben-Wely，Methoden der Organischen Chemie[有機(jī)化學(xué)方法]，Vol.15/2，Georg Thieme Verlag，Stuttgart，1974，特別是碳化二亞胺如N，N＇-二環(huán)己基碳化二亞胺，N，N＇-二異丙基碳化二亞胺和N-乙基-N＇-(3-二甲氨基丙基)碳化二亞胺或鉻鹽如O-[氰基(乙氧羰基)亞甲基氨基]-1，1，3，3-四甲基脲陽離子四氟硼酸鹽(TOTU)和O-苯并三唑-1-基-N，N，N＇，N＇-四甲基脲陽離子六氟磷酸鹽(MBTU)。
式(XVII)化合物的甲基衍生物來源于相應(yīng)的磺酰氯衍生物與叔丁胺在CH2Cl2中在室溫下的反應(yīng)。
氯被烷氧基或相應(yīng)的s-亞烷基的取代是通過與相應(yīng)的醇化物或硫醇鹽，優(yōu)選它們的堿金屬或堿土金屬鹽反應(yīng)完成的，反應(yīng)在惰性溶劑中，在0℃-60℃之間，優(yōu)選在0℃-室溫之間進(jìn)行。
在惰性高沸點(diǎn)溶劑如DMF或N-甲基吡咯烷酮中，在它們的沸點(diǎn)溫度下，利用氰化物優(yōu)選氰化銅的作用，用氰基取代氯來制備氰基衍生物。
在室溫直到沸點(diǎn)的溫度下，在醇溶液中，用堿性H2O2溶液處理相應(yīng)的腈化合物，從而得到酰胺化合物。
用路易斯酸如三溴化硼在惰性溶劑中，在0℃到室溫的溫度下處理相應(yīng)的烷氧基衍生物可得到酚化合物。
單獨(dú)或者結(jié)合使用的按照本發(fā)明的式(I)化合物具有緩激肽拮抗作用，這一點(diǎn)可在各種模型中進(jìn)行測試(參見實(shí)驗(yàn)藥理學(xué)手冊，25卷，Springer Verlag，1970，pp.53-55)，例如用分離的大鼠子宮，豚鼠的回腸，分離的豚鼠的肺動脈或兔頸靜脈。
式(I)化合物對緩激肽誘導(dǎo)的支氣管縮小和角叉菜膠誘導(dǎo)的爪水腫的作用可類似地按照英國藥理學(xué)雜志102，74-777(1991)中描述的方法進(jìn)行測定。
式(I)化合物，包括在β.項(xiàng)下排除的化合物，在慢性纖維發(fā)生的肝病和急性肝病中的促尿鈉排泄和利尿作用可用CCl4誘導(dǎo)的大鼠肝纖維變性模型進(jìn)行測定(Bickel等人，肝臟病學(xué)雜志(1991)，13(Suppl.3)，S26-33)。
式(I)化合物，包括在β.項(xiàng)下排除的化合物對在分離的內(nèi)皮細(xì)胞中由阿爾茨海默氏(Alzheime)淀粉樣蛋白(β/A4)激發(fā)的c-GMP產(chǎn)物的作用可用下述方法進(jìn)行測試試驗(yàn)系統(tǒng)牛主動脈內(nèi)皮細(xì)胞培養(yǎng)物和冠狀微脈管內(nèi)皮細(xì)胞培養(yǎng)物方法在內(nèi)皮細(xì)胞培養(yǎng)物中，通過給予1μmol/l Alzheimer蛋白β/A4刺激cGMP的產(chǎn)生，測定式(I)化合物對其的緩激肽受體拮抗劑作用。cGMP環(huán)鳥苷酸結(jié)果充分地表明，內(nèi)皮細(xì)胞是一種用于檢測緩激肽的作用和釋放的合適的試驗(yàn)系統(tǒng)(G.Wiemer等人，高血壓1991；18558-563)。在內(nèi)皮細(xì)胞中，緩激肽導(dǎo)致cGMP的產(chǎn)生增加，這是利用放射免疫測定進(jìn)行檢測的。緩激肽使cGMP的形成增加是NO(一氧化氮)從內(nèi)皮細(xì)胞中釋放的指示器。結(jié)果上述細(xì)胞培養(yǎng)物用式(I)化合物，包括在β.項(xiàng)下排除的化合物同時(shí)進(jìn)行孵育，在10nM/1直到10μM/l濃度下均阻止了由β/A4蛋白誘導(dǎo)的cGMP產(chǎn)生的激發(fā)。評估所進(jìn)行的試驗(yàn)表明Alzheimer蛋白β/A4對cGMP產(chǎn)生的作用是經(jīng)緩激肽與其細(xì)胞受體的結(jié)合來介導(dǎo)的。
此處是用內(nèi)皮細(xì)胞培養(yǎng)物來作為經(jīng)緩激肽介導(dǎo)的β/A4作用的指示器。不過，在這種情況下，內(nèi)皮細(xì)胞不僅是經(jīng)緩激肽受體所起作用的指示器系統(tǒng)，而且也是阿爾茨海默氏癥中的效應(yīng)器官。內(nèi)皮細(xì)胞是血管的構(gòu)成物并形成它們。在阿爾茨海默氏癥中，除了神經(jīng)元組織外，血管自身還受到Alzheimer淀粉樣蛋白(β/A4)沉積的嚴(yán)重影響。內(nèi)皮細(xì)胞是造成緩激肽引起的血腦屏障的通透性增加的原因。
式(I)化合物對緩激肽β2受體的親和力是用豚鼠回腸的膜制品(R.B.Innis等人，美國國家科學(xué)院院報(bào)17(1981)2630)按照下述方法進(jìn)行測定的1.配體3H-緩激肽(來自NEN Du Pont)2.緩沖液混合物a)TES緩沖液25mM TES(SIGMA，序列號T-4152)1mM 1，10-菲咯啉(SIGMA，序列號P-9375)b)孵育緩沖液25mM TES(SIGMA；序列號T-4152)Imm 1，10-菲咯啉(SIGMA；序列號P-9375)0.1％白蛋白，牛(SIGMA；系列號A-7906)140μg/ml桿菌肽(SIGMA；序列號B-0125)1mM二硫蘇糖醇(SIGMA；序列號D-0632)1μM甲巰丙脯酸(captopril)-1-[(2S)-3-巰基-2-甲基丙酰]-L-脯氨酸兩種緩沖液均用5摩爾NaOH調(diào)整到pH6.8。3.膜制品仔細(xì)刷洗整個(gè)豚鼠的回腸，使其與腸內(nèi)含物分離并用0.9％強(qiáng)度的NaCl溶液清洗。
將約2cm長的回腸片段轉(zhuǎn)移到冰冷的TES緩沖液(約1g/10ml)中并在冰浴中用Ultraturrax將其均漿約30秒。然后該組織勻漿通過3層紗布過濾，濾液以50,000g/10分鐘離心。
棄去上清液，沉淀在相同體積的TES緩沖液中再勻化并再次以50,000g/10分鐘離心。沉淀再在孵育緩沖液(約1g/5ml)中再勻化并以每份2ml在低溫試管中于-70℃冷凍。
所得到的膜懸液的蛋白質(zhì)濃度按照LOWRY法進(jìn)行測定，應(yīng)約為15μg/100μl。4.結(jié)合試驗(yàn)所有的孵育在室溫下，在微量滴定板(96×300μl)上，以200μl體積進(jìn)行60分鐘。所有混合物均在孵育緩沖液中。為此，用滴管將50μl放射配體，50μl要測試的制劑和100μl膜懸液順序吸取到微量滴定板的凹坑中。a)飽和實(shí)驗(yàn)(熱飽和)3H-緩激肽溶液的制備為了進(jìn)行飽和實(shí)驗(yàn)，使用的濃度為0.05，0.1，0.2，0.4，0.6，0.8，1.0，1.5，2.0，2.5和3.0nmol/l，其相當(dāng)于0.05-3.0pmol/ml。制備好合適的稀釋液后，每份樣品最開始加入50μl。
非特異性結(jié)合對于每種濃度的放射性配體都必須測定其非特異性結(jié)合。這可通過加入高濃度(1-100μmol)的未標(biāo)記配體，其他緩激肽受體的拮抗劑或激動劑來實(shí)現(xiàn)。在該實(shí)驗(yàn)中使用HOE 140(10μmol/l)。為此，將1.862mg溶于1ml二甲基亞砜(DMSO)中，用孵育緩沖液稀釋1∶25倍，然后將50μl該溶液加入微量滴定板中的樣品中。加入100μl膜懸液使反應(yīng)開始。b)競爭實(shí)驗(yàn)(IC50)此處使用固定量的放射性配體(0.25-0.3nmol/l3H-緩激肽)和不同濃度的未標(biāo)記激動劑或拮抗劑。
以10-5-10-10mol/l的濃度將50μl要測試的制劑或標(biāo)準(zhǔn)物加入各種情況下的50μl3H-緩激肽溶液中，通過加入100μl膜懸液使反應(yīng)開始。在該實(shí)驗(yàn)中測定以一式三份進(jìn)行，三份樣品用10μ mol/l HOE 140進(jìn)行孵育以測定非特異性結(jié)合。
將要進(jìn)行競爭實(shí)驗(yàn)的制劑以1mmol/l的濃度完全溶于二甲基亞砜(DMSO)中，然后再用DMSO稀釋。該溶液用孵育緩沖液稀釋1∶25倍。
孵育后，每份樣品在Skatron細(xì)胞采集器中通過事先用0.1％PEI(聚乙烯亞胺)潤濕的Whatmann GF/B濾紙條過濾并用10ml冰冷的TES緩沖液洗滌。將仍然潤濕的濾器穿孔輸出到微型閃爍管中并將它們用3ml閃爍劑充滿。
浸泡約12小時(shí)后，將樣品短暫振搖并用β-粒子計(jì)數(shù)器進(jìn)行測量。c)篩選在初篩中，一般尺用1-2種濃度的測試制劑(10-5和10-6mol/l)。如果在最大濃度下可檢測出50％或更多的放射配體被置換，則用至少8種濃度進(jìn)行完全分析(競爭實(shí)驗(yàn))。4.評估利用配體包裝說明書(McPherson，Minson & Rodbard，由Elsevier-BIOSOFT出售)進(jìn)行評估，為了測定IC50和Ki值要進(jìn)行必要的計(jì)算。另外，該程序要進(jìn)行飽和或置換曲線以及SCATCHARD圖、HILL圖或HOFSTEE圖的繪制。5.試驗(yàn)結(jié)果以實(shí)施例1、9、13、20和27作為所述式(I)的芐氧基取代的稠合N雜環(huán)的代表性化合物，按照上述方法測得它們的Ki值實(shí)施例 Ki[nM]1 8.36 0.19 6.013 17.420 1.027 5.4另外，為了測定式(I)化合物的緩激肽拮抗作用，可以按照下述過程測定它們對緩激肽誘導(dǎo)的豚鼠回腸的收縮的影響將重約300g的豚鼠(Morioth種，雄雌)擊頸處死并放血。分割出長約20cm的回腸，用臺氏液(Record沖洗器)沖洗從而去除腸內(nèi)容物。然后將其分割成1.5cm長的片段。將它們固定于10ml容量的器官浴中，其中充滿臺氏液，并連接到伸展測量帶上(等長收縮測定)。預(yù)加載1g。將臺氏液在水浴中加熱到37℃并用壓縮空氣鼓泡。間隔30分鐘后，開始實(shí)驗(yàn)。記錄生物零位線后，緩激肽以終濃度4×10-8mol/l加入每份器官浴并記錄濃度。然后用臺氏液沖洗3分鐘。停歇20分鐘后，再次加入緩激肽，達(dá)到最大收縮(對照)。再次沖洗，停歇。然后加入緩激肽拮抗劑(作用時(shí)間10分鐘)。再加入緩激肽，將發(fā)生的收縮與對照進(jìn)行對比。實(shí)驗(yàn)記錄在描筆式記錄器上。臺氏液(mM)NaCl 137葡萄糖5.05Kcl 2.68NaHCO311.9NaH2PO40.47MgCl2×2H2O 0.49CaCl2×2H2O 0.68放大器TF6 V3 Fleck，Mainz描筆式記錄器Goerz Metrawatt SE 460，BBC緩激肽Bachem例如，利用上述方法測得實(shí)施例6和20化合物具有下述IC50值實(shí)施例 IC506 3.5×10-7M20 5.6×10-3M為了用于口服給藥或者為了用于粘膜，將活性化合物與常用的添加劑如賦形劑、穩(wěn)定劑或惰性稀釋劑混合并利用常規(guī)方法制成合適的給藥劑型，如片劑，包衣片劑，硬膠囊，水、醇或油性懸液或者水、醇或油性溶液?？梢允褂玫亩栊暂d體是，例如阿拉伯樹膠，氧化鎂，碳酸鎂，磷酸鉀，乳糖，葡萄糖，十八烷酰富馬酸鎂或淀粉，特別是玉米淀粉。在這種情況下，可制成干燥和潮濕兩種顆粒。合適的油性賦形劑或溶劑是，例如植物或動物油如葵花油和鱈魚肝油。
局部應(yīng)用的制劑可制成水或油性溶液、洗液、乳劑或凝膠，軟膏或脂肪軟膏，或者如果可能，制成噴霧劑型，如果合適，可通過加入聚合物來改善粘著性。
對于鼻內(nèi)給藥劑型，將化合物與常用于此目的的添加劑如穩(wěn)定劑或惰性稀釋劑混合并利用常規(guī)方法制成合適的給藥劑型，如水、醇或油性懸液或者水、醇或油性溶液。在水性鼻內(nèi)制劑中可以加入螯合劑，1，2-乙二胺-N，N，N＇，N＇-四乙酸，檸檬酸，酒石酸或它們的鹽。鼻用溶液的給藥可通過計(jì)量霧化器進(jìn)行或者制成帶有粘性增強(qiáng)成分的滴鼻液或者制成鼻用凝膠或鼻用霜。
所述的式(I)化合物及其藥學(xué)上合適的鹽是有效的緩激肽拮抗劑。因此它們可用于治療和/或預(yù)防所有由緩激肽和與緩激肽類似的肽介導(dǎo)、引起或有關(guān)的病情。這包括，特別是過敏性疾病，炎癥，自身免疫疾病，休克，疼痛，和更特別是哮喘，咳嗽，支氣管炎，鼻炎，慢性阻塞性肺病，肺炎，敗血性休克，內(nèi)毒素休克，過敏性休克，散布的血管內(nèi)凝血病，關(guān)節(jié)炎，風(fēng)濕病，骨關(guān)節(jié)炎，腰痛，炎癥誘導(dǎo)的骨吸收，結(jié)膜炎，虹膜炎，頭痛，偏頭痛，牙痛，背痛，癌癥疼痛，手術(shù)后疼痛，外傷(創(chuàng)傷，燒傷等)，疹病，紅斑，水腫，濕疹，皮炎，帶狀皰疹，皰疹，瘙癢，牛皮癬，苔蘚，炎性腸紊亂，肝炎，胰腺炎，胃炎，食管炎，營養(yǎng)過敏性病，潰瘍，應(yīng)激性大便，咽痛，大腦水腫，低血壓，血栓形成，顱腦和脊柱損傷，早產(chǎn)，動脈粥樣硬化，惡性腫瘤中的腹水，轉(zhuǎn)移瘤，腫瘤中的腦水腫，熱對腦的損傷，病毒疾病，肝硬化和阿爾茨海默氏癥。
在β.項(xiàng)下排除的式(I)化合物同樣可用于治療和/或預(yù)防肝硬化和/或阿爾茨海默氏癥。
既然已知緩激肽與遞質(zhì)如前列腺素，白三烯，速激肽，組胺，血栓烷的釋放有關(guān)，那么式(I)化合物很可能用于治療和/或預(yù)防由這些遞質(zhì)引起的疾病。
因此本發(fā)明還涉及式(I)化合物作為治療劑的用途以及含有這些化合物的藥劑。
藥劑和治療劑含有有效量的單獨(dú)或結(jié)合的式(I)活性化合物和無機(jī)或有機(jī)的藥學(xué)上可利用的賦形劑。
給藥方式可以是經(jīng)腸的，不經(jīng)腸的如皮下、肌內(nèi)或靜脈內(nèi)，舌下的，皮上的，鼻內(nèi)的，直腸，陰道內(nèi)的，頰內(nèi)的或吸入給藥。活性化合物的劑量根據(jù)溫血物種、體重、年齡及給藥方式而定。
本發(fā)明的藥劑可用本質(zhì)上已知的溶解、混合、制?；虬路椒ㄖ圃臁?br> 對于吸入給藥來說，可使用霧化器或利用惰性載體氣體的壓縮氣體包裝。
為了靜脈內(nèi)、皮下、皮上或真皮內(nèi)給藥，將活性化合物或其生理上可容許的鹽，如果需要可與藥學(xué)上常用的助劑例如用于等滲或pH調(diào)節(jié)的助劑，以及促溶劑，乳化劑，或其他助劑一起制成溶液、懸液或乳劑。
如果所述藥劑在體液中的半衰期不合適，則可使用可注射的緩釋制劑。
可以使用的藥物形式是，例如油性透明懸液，微膠囊，棒或植入物，后者有可能從組織相容的聚合物構(gòu)成，特別是可生物降解的聚合物，諸如象在聚乙酸-聚乙二醇酸共聚物或人白蛋白的基礎(chǔ)上。
對于局部給藥或通過吸入給藥的劑型來說，合適的劑量范圍是含有0.01-5mg/l的溶液；在系統(tǒng)給藥劑型的情況下，合適的是0.01-10mg/kg。
一般說來，可給藥的量是0.1-1000mg/kg體重。簡寫列表abs. 絕對的BOC 叔丁氧羰基CH2Cl2二氯甲烷DCI解吸 解吸化學(xué)電離DMAP 二甲氨基吡啶DMF N，N- 二甲基甲酰胺EA酸乙酯ESI 電子噴霧電離FAB 快速原子轟擊M.p. 熔點(diǎn)satd 飽和的h 小時(shí)Hal 鹵素MeOH 甲醇min 分鐘RT室溫TOTU O-[氰基(乙氧羰基)亞甲氨基]-1，1，3，3-四甲基脲陽離子四氟硼酸鹽dec. 分解本發(fā)明利用下述實(shí)施例進(jìn)行闡述。實(shí)施例18-[6-氯-2-氰基-3-(N-乙氨基羰基甘氨酰-N-甲基]氨基-芐氧基]-2-甲基喹啉a)3-氯-2-甲基-6-硝基芐腈在150 ℃下，將10g(49mmol)2，6-二氯-3-硝基甲苯和4.8g(54.0mmol)CuCN的100ml絕對DMF溶液攪拌6小時(shí)，4小時(shí)后加入2.4g(27.0mmol)CuCN。除去溶劑，得到的殘余物溶于乙酸乙酯。濾除沉淀并用熱乙酸乙酯萃取數(shù)次。合并后的乙酸乙酯溶液用水、稀氨溶液和飽和NaCl溶液洗滌，用Na2SO4干燥并濃縮至干。所得黃色晶狀殘余物用SiO2柱色譜法精制，用EA/正庚烷1∶10作為溶劑，得到5.8g黃色晶體形式的標(biāo)題化合物。M.p.93-96℃Rf(SiO2，EA/正庚烷1∶2)＝0.39MS(DCI)197(M+H)b)6-氯-2-氰基-3-硝基芐基溴在110℃下，向5.0g(25.4mmol)實(shí)施例1a)化合物和8.0g(28.0mmol)1，3-二溴-5，5-二甲基乙內(nèi)酰脲的100ml氯苯懸液中加入300mg過氧化苯甲酰后，攪拌18小時(shí)。將該反應(yīng)溶液在高真空中濃縮至干，并將晶狀棕色殘余物溶于CH2Cl2。該CH2Cl2溶液用水、5％濃度的Na2SO3溶液、水、10％濃度的NaHCO3溶液和飽和NaCl溶液洗滌。殘余物干燥，濃縮并用SiO2柱色譜法精制(EA/正庚烷1∶4)，得到3.5g標(biāo)題化合物，為米色結(jié)晶。M.p.89℃Rf(SiO2，EA/正庚烷1∶2)＝0.28MS(DCI)275/277(M+H)c)8-(6-氯-2-氰基-3-硝基芐氧基)-2-甲基喹啉在室溫下氬氣氛中，將1.4g(9.0mmol)8-羥基喹哪啶和2.93g(9.0mmol)Cs2CO3的15ml絕對DMF懸液攪拌30分鐘。逐滴加入2.5g(9.0mmol)實(shí)施例1b)化合物的15ml絕對DMF溶液。所得黃色懸液在室溫下攪拌3小時(shí)。將該反應(yīng)溶液在高真空中濃縮至干，并將殘余物溶于CH2Cl2，依次用水、10％NaHCO3、5％NaHSO4和飽和NaCl溶液洗滌。用MgSO4干燥，濃縮并從EA中重結(jié)晶得到2.4g黃色結(jié)晶形式的標(biāo)題化合物。M.p.212-215℃Rf(SiO2，EA/正庚烷1∶2)＝0.11MS(DCI)354(M+H)d)8-(3-氮基-6-氯-2-氰基芐氧基)-2-甲基喹啉將2.0g(5.5mmol)實(shí)施例1c)化合物溶于60ml乙酸乙酯并用6.2g(27.5mmol)SnCl2×2H2O進(jìn)行處理。所得懸液在回流條件下攪拌40分鐘。將其濃縮至干，殘余物溶于水并通過加入2N NaOH將pH值調(diào)整到9。抽濾出沉淀并用熱CH2Cl2攪拌洗滌數(shù)次。將該CH2Cl2溶液濃縮得到1.4g淺棕色固體形式的標(biāo)題化合物。M.p.248-251℃Rf(SiO2，EA/正庚烷)＝0.13MS(DCI)324(M+H)e)8-[6-氯-2-氰基-3-(N-鄰苯二甲酰甘氨酰)氨基芐氧基]-2-甲基喹啉將1.4g(4.4mmol)實(shí)施例1d)化合物，540.0mg(4.4mmol)DMAP，355μl(4.4mmol)吡啶和2.2g(6.6mmol)鄰苯二甲酰亞氨基乙酰氯的100mlCH2Cl2溶液在回流條件下攪拌45分鐘。該反應(yīng)溶液用水洗滌，用Na2SO4干燥并濃縮。所得殘余物從二氯甲烷中重結(jié)晶而精制，得到1.2g標(biāo)題化合物。M.p.209℃Rf(SiO2，CH2Cl2/MeOH 10∶1)＝0.72MS(DCI)511(M+H)f)8-[6-氯-2-氰基-3-(N-鄰苯二甲酰甘氨酰-N-甲基)氨基芐氧基]-2-甲基喹啉將1.2g(2.3mmol)實(shí)施例1e)化合物加入冷卻到0℃的113.0mg(2.3mmol)NaH(在油中的50％懸液)的15ml絕對DMF懸液中。該混合物在0℃攪拌30分鐘。然后逐滴加入163μl(2.6mmol)甲基碘，該反應(yīng)溶液在50℃攪拌4小時(shí)。將其冷卻并加入30ml水使反應(yīng)終止。加入200ml CH2Cl2，該混合物用水洗滌，用Na2SO4干燥并濃縮至干。殘余物經(jīng)SiO2柱層析，用CH2Cl2/MeOH 20∶1作為洗脫液，得到1.0g標(biāo)題化合物，為非晶形固體。Rf(SiO2，EA/正庚烷1∶1)＝0.12MS(FAB)525(M+H)g)8-[6-氯-2-氰基-3-(N-甘氨酰-N-甲基)氨基芐氧基]-2-甲基喹啉將850.0mg(1.6mmol)實(shí)施例1f)化合物和160μl(3.2mmol)一水合肼的20ml CH2Cl2/甲醇(3∶1)溶液在回流條件下攪拌2小時(shí)。然后將該反應(yīng)溶液懸浮于水中，加入2N NaOH將pH值調(diào)整到12，該混合物用CH2Cl2萃取3次。合并后的CH2Cl2萃取液用Na2SO4干燥并濃縮，保留的殘余物用SiO2柱色譜法精制(CH2Cl2/MeOH/NH4OH 10∶1∶0.1)，得到360.0mg標(biāo)題化合物，為非晶形固體。Rf(SiO2，CH2Cl2/MeOH/NH4OH 10∶1∶0.1)＝0.23MS(DCI)395(M+H)h)8-[6-氯-2-氰基-3-(N-乙氨基羰基甘氨酰-N-甲基)氨基芐氧基]-2-甲基喹啉將130.0mg(0.3mmol)實(shí)施例1g)化合物和52μl(0.6mmol)異氰酸乙酯的溶液在回流條件下攪拌45分鐘。將其濃縮至干，殘余物用EA攪拌洗滌，濾出標(biāo)題化合物，為白色、非晶形固體。在高度真空中干燥得到66.0mg標(biāo)題化合物。Rf(SiO2，CH2Cl2/MeOH/NH4OH 10∶1∶0.1)＝0.32MS(DCI)466(M+H)實(shí)施例28-[6-氯-2-氰基-3-[N-(4-反式三氟甲基肉桂酰甘氨酰)-N-甲基]氨基芐氧基]-2-甲基喹啉a)反式4-三氟甲基肉桂酰氯用200μl亞硫酰氯處理200.0mg(0.92mmol)反式-4-三氟甲基肉桂酸。加入2滴DMF后，將所得反應(yīng)溶液在75℃攪拌3小時(shí)。然后將其濃縮干燥，殘余物溶于2倍甲苯中并再次濃縮至干。在高度真空中干燥得到237.0mg標(biāo)題化合物，為微黃色非晶形粉末。b)8-[6-氯-2-氰基-3-[N-(4-反式三氟甲基肉桂酰甘氨酰)-N-甲基]氨基芐氧基]-2-甲基喹啉將100.0mg(0.253mmol)實(shí)施例1g)化合物，119.0mg(0.506mmol)實(shí)施例2a)化合物和35μl(0.253mmol)三乙胺的4ml CH2Cl2溶液在回流條件下攪拌1小時(shí)。該反應(yīng)溶液用水和飽和NaCl溶液洗滌，用Na2SO4干燥并濃縮。所得油狀殘余物利用SiO2柱色譜法(CH2Cl2/MeOH 40∶1)精制，分離得到102mg標(biāo)題化合物，為非晶形粉末。Rf(SiO2，CH2Cl2/MeOH 20∶1)＝0.32MS(FAB)593(M+H)+實(shí)施例38-[6-氯-2-氰基-3-[N-(3-甲氧基肉桂酰甘氨酰-N-甲基]氨基芐氧基]-2-甲基喹啉a)反式-3-甲氧基肉桂酰氯利用實(shí)施例2a)中給出的方法制備標(biāo)題化合物。從100.0mg(0.562mmol)3-甲氧基肉桂酸制得120.0mg標(biāo)題化合物，為非晶形固體。b)8-[6-氯-2-氰基-3-[N-(3-甲氧基肉桂酰甘氨酰-N-甲基]氨基芐氧基]-2-甲基喹啉利用實(shí)施例2b)中給出的方法，通過實(shí)施例1g)化合物和實(shí)施例3a)化合物的反應(yīng)制備標(biāo)題化合物。從100.0mg(0.253mmol)實(shí)施例1g)化合物制得77.0mg標(biāo)題化合物，為淺黃色固體。Rf(SiO2，CH2Cl2/MeOH 20∶1)＝0.20MS(FAB)554(M+H)+實(shí)施例48-[6-氯-2-氰基-3-[N-(4-甲氧基羰基丁酰甘氨酰-N-甲基]氨基芐氧基]-2-甲基喹啉將57μl(0.456mmol)戊二酸一甲酯，65.0mg(0.456mmol)(E)-氰基肟基乙酸乙酯，155μl(0.912mmol)N-乙基二異丙胺和150.0mg(0.456mmol)TOTU加入180.0mg(0.456mmol)實(shí)施例1g)化合物的8ml絕對DMF溶液中。該混合物在氬氣氛室溫下攪拌6小時(shí)。用CH2Cl2稀釋該反應(yīng)溶液，然后用10％濃度的KHSO4溶液和飽和NaHCO3溶液洗滌用Na2SO4干燥，殘余物濃縮并用SiO2柱色譜法精制，用CH2Cl2/MeOH 40∶1作為洗脫液，得到156mg標(biāo)題化合物，為微黃色非晶形固體。Rf(SiO2，CH2Cl2/MeOH 20∶1)＝0.28MS(FAB)523(M+H)+實(shí)施例58-[6-氯-2-氰基-3-[N-(4-羧基丁酰甘氨酰-N-甲基]氨基芐氧基]-2-甲基喹啉用387μl(0.378mmol)1N NaOH溶液處理99.0mg(0.189mmol)實(shí)施例4化合物的3ml甲醇液并在室溫下攪拌14小時(shí)。將該反應(yīng)溶液濃縮至干，殘余物溶于少量水中，加入2N HCl將該溶液的pH調(diào)整到5并抽濾出沉淀。利用SiO2柱色譜法(CH2Cl2/MeOH 10∶1)精制，得到45mg標(biāo)題化合物，為淺黃色非晶形固體。Rf(SiO2，CH2Cl2/MeOH 10∶1)＝0.11MS(ESI)509(M+H)，523(M+Na+H)+實(shí)施例68-[6-氯-2-氰基-3-[N-(4-氨基丁氨基羰基甘氨酰-N-甲基]氨基芐氧基]-2-甲基喹啉雙三氟乙酸鹽a)8-[6-氯-2-氰基-3-[N-(4-叔丁氧基羰基)氨基丁氨基羰基甘氨酰-N-甲基]氨基芐氧基]-2-甲基喹啉在氬氣氛下，將77.5μl(0.405mmol)N-BOC-1，4-二氨基丁烷溶于2ml絕對DMF中，該溶液用68.9μl(0.405mmol)N-乙基二異丙胺和66.0mg(0.405mmol)N，N-羰基二咪唑進(jìn)行處理并在室溫下攪拌3小時(shí)。然后加入160mg(0.405mmol)實(shí)施例1g)化合物并將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌48小時(shí)。用乙酸乙酯將其稀釋，用飽和Na2CO3溶液和10％濃度的KHSO4溶液洗滌，用Na2SO4干燥并濃縮。在高度真空中干燥后得到86mg標(biāo)題化合物，為非晶形米色固體。Rf(SiO2，CH2Cl2/MeOH 10∶1)＝0.33MS(FAB)609(M+H)+b)8-[6-氯-2-氰基-3-[N-(4-氨基丁氨基羰基)甘氨酰-N-甲基]氨基芐氧基]-2-甲基喹啉雙三氟乙酸鹽用330μl三氟乙酸處理80.0mg(0.131mmol)實(shí)施例6a)化合物的4mlCH2Cl2液并在室溫下攪拌2小時(shí)，然后濃縮至干，殘余物溶于2倍甲苯并再次濃縮至干。晶狀殘余物用正庚烷研制，抽濾并在高度真空中干燥。得到78mg標(biāo)題化合物，為非晶形米色泡沫。Rf(SiO2/MeOH/NH4OH 10∶1∶0.1)＝0.05MS(ESI)509(M+H)+實(shí)施例7[3-氯-6-[(3-乙脲基)乙酰基)甲氨基]-2-(2-甲基喹啉-8-基氧甲基]苯甲酰胺用770μl 3N Na2CO3溶液和230μl 30％濃度的H2O2溶液處理170.0mg(0.365mmol)實(shí)施例1h)化合物的2ml乙醇溶液。所得反應(yīng)溶液在室溫下攪拌17小時(shí)。將其濃縮，殘余物溶于水并用CH2Cl2萃取。合并后的萃取液用Na2SO4干燥并濃縮，殘余物利用SiO2色譜法(CH2Cl2/MeOH 15∶1)精制，分離得到87mg標(biāo)題化合物，為非晶形白色固體。Rf(SiO2，CH2Cl2/MeOH 10∶1)＝0.34MS(ESI)484(M+H)+實(shí)施例8[3-氯-2-(2-甲基喹啉-8-基氧甲基)-6-(N-甲基[[3-(反式-4-三氟甲基苯基)丙烯酰氨基]-N-乙酰]氨基)苯甲酰胺利用實(shí)施例7所給出的方法，從80.0mg(0.134mmol)實(shí)施例2化合物開始制備標(biāo)題化合物。在這種情況下，分離得到44.0mg標(biāo)題化合物，為白色晶狀固體。M.p.124℃(分解)Rf(SiO2，CH2Cl2/MeOH 10∶1)＝0.44MS(FAB)611(M+H)+實(shí)施例9N-[2-氰基-4-甲氧基-3-(2-甲基喹啉-8-基氧甲基)苯基]-2-(3-乙脲基)-N-甲基乙酰胺a)3-甲氧基-2-甲基-6-硝基芐腈在室溫下，將426g(20.14mol)鈉溶于15ml絕對甲醇，在2小時(shí)期間內(nèi)，將該溶液逐滴加入到3.6g(18.31mmol)加熱到55℃的實(shí)施例1a)化合物的45ml絕對甲醇溶液中。在55℃攪拌1小時(shí)后，將該反應(yīng)溶液濃縮，殘余物溶于H2O/CH2Cl2并分離出有機(jī)相。該有機(jī)相用水洗滌，用Na2SO4干燥并濃縮。所得殘余物利用SiO2柱色譜法精制(EA/正庚烷1∶2)，得到2.6g標(biāo)題化合物，為白色晶狀固體。M.p.128-130℃Rf(SiO2，EA/正庚烷2∶1)＝0.40MS(DCI)193(M+H)+b)2-氰基-6-甲氧基-3-硝基芐基溴利用實(shí)施例1b)所給出的方法，從7.6g實(shí)施例9a)化合物開始制備標(biāo)題化合物。從實(shí)施例9a)得到6.0g(31.24mmol)化合物。M.p.137-138℃Rf(SiO2，EA/正庚烷1∶1)＝0.29MS(DCI)271/273(M+H)+c)8-(2-氰基-6-甲氧基-3-硝基芐氧基)-2-甲基喹啉利用實(shí)施例1c)中給出的方法，從實(shí)施例9b)化合物和8-羥基喹哪啶出發(fā)制備標(biāo)題化合物。在這種情況下，從6.6g(24.3mmol)實(shí)施例9b)化合物制得7.35g標(biāo)題化合物，為白色晶狀固體。M.p.227-230℃Rf(SiO2，EA/正庚烷2∶1)＝0.10MS(DCI)350(M+H)+d)8-(3-氨基-2-氰基-6-甲氧基芐氧基)-2-甲基喹啉利用實(shí)施例1d)中給出的方法，從實(shí)施例9c)化合物出發(fā)制備標(biāo)題化合物。從6.15g(17.58mmol)實(shí)施例9c)化合物制得3.6g標(biāo)題化合物。M.p.188-191℃Rf(SiO2，EA/正庚烷4∶1)＝0.20MS(DCI)320(M+H)+e)8-[2-氰基-6-甲氧基-3-(N-鄰苯二甲酰甘氨酰)氨基芐氧基)-2-甲基喹啉利用實(shí)施例1e)中給出的方法，實(shí)施例9d)化合物與鄰苯二甲酰亞氨基乙酰氯反應(yīng)得到標(biāo)題化合物。從2.6g(8.14mmol)實(shí)施例9d)化合物制得3.06g標(biāo)題化合物。M.p.102-105℃Rf(SiO2，CH2Cl24∶19＝0.34MS(ESI)507(M+H)+f)8-[2-氰基-6-甲氧基-3-(N-鄰苯二甲酰甘氨酰-N-甲基)氨基芐氧基]-2-甲基喹啉利用實(shí)施例1f)中給出的方法，從實(shí)施例9e)化合物制備標(biāo)題化合物。從2.4g(9.60mmol)實(shí)施例9e)化合物制得2.2g預(yù)期化合物，為非晶形粉末。Rf(SiO2，CH2Cl2/EA 4∶1)＝0.10MS(ESI)521(M+H)+g)8-[2-氰基-6-甲氧基-3-(N-甘氨酰-N-甲基)氨基芐氧基]-2-甲基喹啉用類似于實(shí)施例1g)中所給出的方法，從實(shí)施例9f)化合物制備標(biāo)題化合物。從630.0mg(1.21mmol)實(shí)施例9f)化合物制得368.0mg標(biāo)題化合物。M.p.218-220℃Rf(SiO2，EA/正庚烷)＝0.12MS(DCI)391h)8-[2-氰基-6-甲氧基-3-(N-乙氨基羰基甘氨酰-N-甲基)氨基芐氧基]-2-甲基喹啉利用實(shí)施例1h)中給出的方法，80.9mg(0.20mmol)實(shí)施例9g)化合物與異氰酸乙酯反應(yīng)，分離出70.0mg標(biāo)題化合物。M.p.109-111℃Rf(SiO2，CH2Cl2/MeOH 18∶2)＝0.15MS(FAB)462(M+H)+實(shí)施例108-[3-(N-(4-反式三氟甲基肉桂酰甘氨酰)-N-甲氨基]-2，6-二甲基芐氧基]-2-甲基喹啉a)2，6-二甲基-3-硝基苯甲酸將13.5g(90.0mmol)2，6-二甲基苯甲酸分幾份加入冷卻到0℃的25ml濃硫酸和25ml 65％濃度的HNO3溶液中。在0℃攪拌1小時(shí)后，將該反應(yīng)混合物倒在冰上，抽濾出沉淀并干燥，得到15.5g標(biāo)題化合物。M.p.109℃MS(DCI)196(M+H)+b)2，6-二甲基-3-硝基芐醇在0℃，用2.6ml(20.4mmol)三甲基氯硅烷處理4.2g(20.4mmol)芐基三乙基銨硼氫化物的30ml CH2Cl2液。在0℃攪拌15分鐘后，向該反應(yīng)溶液中逐滴加入2.0g(10.2mmol)實(shí)施例10a)化合物的10ml CH2Cl2溶液。攪拌2小時(shí)后，將該反應(yīng)溶液倒在5％濃度的NaHCO3溶液上，然后用乙酸乙酯萃取3次。合并的有機(jī)相用5％濃度的NaHCO3溶液、水和飽和NaCl溶液洗滌，用MgSO4干燥并濃縮。高度真空干燥后得到700.0mg標(biāo)題化合物。Rf(SiO2，EA)＝0.31MS(DCI)182(M+H)+c)2，6-二甲基-3-硝基芐基三氟甲烷磺酸酯在氬氣氛下，用200.0mg(1.80mmol)三乙胺和230.0mg(1gmmol)甲磺酰氯處理340.0mg(1.80mmol)實(shí)施例10b)化合物的溶液。攪拌30分鐘后，將該反應(yīng)混合物倒在水上并用CH2Cl2萃取數(shù)次。合并后的CH2Cl2萃取液用MgSO4干燥并濃縮，殘余物在高真空中干燥。分離得到450.0mg標(biāo)題化合物。MS(DCI)260(M+H)+d)8-(2，6-二甲基-3-硝基芐氧基)-2-甲基喹啉在室溫下將270.0mg(1.70mmol)8-羥基-2-甲基喹啉，450.0mg(1.70mmol)實(shí)施例10c)化合物和570.0mg(1.70mmol)Cs2CO3的2ml絕對DMF溶液攪拌過夜。該反應(yīng)溶液用甲基叔丁基醚處理，用2N NaOH洗滌2次并用MgSO4干燥。濃縮并高度真空干燥得到510.0mg標(biāo)題化合物。Rf(SiO2，EA/正庚烷1∶1)＝0.48.MS(DCI)323(M+H)+e)8-(3-氨基-2，6-二甲基芐氧基)-2-甲基喹啉利用實(shí)施例1d)中給出的方法從實(shí)施例10d)化合物制備標(biāo)題化合物。從500.0mg(1.5mmol)實(shí)施例10d)化合物制得450.0mg標(biāo)題化合物。Rf(SiO2，EA/庚烷1∶1)＝0.21MS(DCI)293(M+H)+f)8-[2，6-二甲基-3-(N-鄰苯二甲酰甘氨酰)氨基芐氧基]-2-甲基喹啉利用實(shí)施例1e)中給出的方法從實(shí)施例10e)化合物制備標(biāo)題化合物。從440.0mg(1.4mmol)實(shí)施例10e)化合物制得630mg標(biāo)題化合物。Rf(SiO2，EA)＝0.42MS(DCI)480(M+H)+g)8-[2，6-二甲基-3-(N-鄰苯二甲酰甘氨酰-N-甲基)氨基芐氧基]-2-甲基喹啉利用實(shí)施例1f)中給出的方法從實(shí)施例10f)化合物制備標(biāo)題化合物。從610.0mg(1.27mmol)實(shí)施例10f)化合物制得480.0mg標(biāo)題4合物，為微黃色油。Rf(SiO2，EA/正庚烷1∶1)＝0.19MS(DCI)494(M+H)+h)8-[2，6-二甲基-3-(N-甘氨酰-N-甲基)氨基芐氧基]-2-甲基喹啉利用實(shí)施例1g)中給出的方法從實(shí)施例10g)化合物制備標(biāo)題化合物。從470.0mg(0.96mmol)實(shí)施例10g)化合物制得180.0mg標(biāo)題化合物，為微黃色油。Rf(SiO2，EA/正庚烷)＝0.14MS(DCI)364(M+H)+i)8-[3-(N-(反式-4-三氟甲基肉桂酰甘氨酰)-N-甲氨基)-2，6-二-甲基芐氧基]-2-甲基喹啉在氬氣氛下，將175.0mg(0.48mmol)實(shí)施例10h)化合物，107mg(0.49mmol)4-反式三氟甲基肉桂酸，102.0mg(0.49mmol)DCC和100.0mg(0.49mmol)N-羥基苯并三唑的4ml絕對DMF溶液在室溫下攪拌過夜。所得反應(yīng)混合物用乙酸乙酯稀釋，用飽和Na2CO3溶液和10％濃度的NaHSO4溶液洗滌并用MgSO4干燥。真空去除溶劑，殘余物用SiO2柱色譜法精制(EA)，分離得到50mg標(biāo)題化合物，為非晶形固體。Rf(SiO2，EA)＝0.40MS(FAB)562(M+H)+實(shí)施例118-[6-氯-2-甲氧基-3-(N-(4-反式-三氟甲基肉桂酰甘氨酰)-N-甲氨基)芐氧基]-2-甲基喹啉a)2-氯-6-甲氧-和-和6-氯-2-甲氧基-3-硝基甲苯在0℃，將5.8ml(0.145mmol)甲醇加入5.8g(0.145mmol)氫化鈉(60％濃度懸浮于礦物油中)的200ml DMF懸液中。在該溫度下攪拌30分鐘后，分幾份加入30g(0.145mmol)2，6-二氯-3-硝基苯，溫度升到～20℃。該混合物不經(jīng)冷卻攪拌1.5小時(shí)，加入～300g冰后，用乙酸乙酯萃取3次(3×800ml)。萃取液用MgSO4干燥并真空濃縮。用SiO2柱色譜法精制，用EA/正庚烷作為洗脫劑，得到兩種標(biāo)題化合物，為油。α)2-甲氧基-6-氯-3-硝基苯產(chǎn)量8.0gRf(SiO2，EA/正庚烷1∶2)＝0.4MS(DCI)202(M+H)β)2-氨-6-甲氧基-3-硝基苯產(chǎn)量2.6gRf(SiO2，EA/正庚烷1∶2)＝0.25MS(DCI)202(M+H)b)2-甲氧基-6-氯-3-硝基芐基溴在110℃下，將5.8g(20.0mol)1，3-二溴-5，5-二甲基乙內(nèi)酰脲和0.5g偶氮二異丁腈的混合物分幾份加入得自實(shí)施例11aα)的8.0g(40.0mmol)2-甲氧基-6-氯-3-硝基甲苯的50ml氯苯溶液中。1小時(shí)后，再加入3.0g(10mmol)1，3-二溴-5，5-二甲基乙內(nèi)酰脲和0.2g偶氮二異丁腈的混合物。1.5小時(shí)后，將該混合物冷卻并向該反應(yīng)溶液中加入500ml乙酸乙酯。所得混合物用飽和Na2SO3溶液、Na2CO3溶液和NaCl溶液各洗滌一次，干燥(MgSO4)并濃縮。得到10.2g非晶形粉末形式的標(biāo)題化合物。Rf(SiO2，EA/正庚烷1∶4)＝0.45MS(DCI)m/e＝280(M+H)c)8-(2-甲氧基-3-硝基-6-氯芐氧基)-2-甲基喹啉在室溫下，將10.8g(33.9mmol)Cs2CO3加入5.0g(33.9mmol)8-羥基-2-甲基喹啉的65ml DMF溶液中，攪拌30分鐘后，向該反應(yīng)溶液中加入9.5g(34.0mmol)實(shí)施例11b)化合物。在室溫下攪拌18小時(shí)后，該混合物用水處理，抽濾出所得沉淀并用50ml乙酸乙酯洗滌。高度真空干燥得到10.4g標(biāo)題化合物，為非晶形粉末。Rf(SiO2，EA/正庚烷1∶1)＝0.40MS(FAB)m/e＝359(M+H)d)8-(2-甲氧基-3-氨基-6-氯芐氧基)-2-甲基喹啉用15.0g(66.6mmol)SnCl2×2H2O處理4.9g(13.7mmol)實(shí)施例11c)化合物的60ml乙酸乙酯溶液，所得懸液在70℃下攪拌1小時(shí)。冷卻至室溫后，將其真空濃縮，殘余物用100ml 20％濃度的NaOH溶液處理，用CH2Cl2萃取數(shù)次，合并后的有機(jī)相用CaCl2干燥并濃縮，得到4.2g標(biāo)題化合物。Rf(EA/正庚烷1∶1)＝0.15MS(DCI)m/e＝329(M+H)e)8-(2-甲氧基-3-鄰苯二甲酰甘氨酰氨基-6-氯芐氧基)-2-甲基喹啉在30ml N-甲基吡咯烷酮和10ml吡啶中，用3.4g(15.0mmol)鄰苯二甲酰甘氨酰氯處理3.3g(10mmol)實(shí)施例11d)化合物和1.2g(10mmol)DMAP。將該混合物加熱到50℃保持1.5小時(shí)，然后冷卻到0℃，隨后加入30ml水。抽濾出沉淀并用100ml乙酸乙酯洗滌，得到4.3g標(biāo)題化合物，為非晶形粉末。Rf(SiO2，EA/正庚烷1∶1)＝0.10MS(FAB)m/e＝516(M+H)f)8-[2-甲氧基-3-(N-甲基-N-鄰苯二甲酰甘氨酰)氨基-6-氯芐氧基]-2-甲基喹啉在0℃，將313.0mg(8mmol)氫化鈉(60％濃度懸液)加入3.7g(7.1mmol)實(shí)施例11e)化合物的40ml DMF溶液中，30分鐘后，注入0.5ml(8.0mmol)甲基碘。隨后該混合物在室溫下攪拌1小時(shí)，然后冷卻到0℃，加入75ml水。抽濾出沉淀，用30ml冷甲醇洗滌。分離得到3.3g標(biāo)題化合物。Rf(SiO2，EA/正庚烷1∶1)＝0.12MS(FAB)＝m/e＝530(M+H)+g)8-[2-甲氧基-3-(N-甲基-N-甘氨酰)氨基-6-氯芐氧基]-2-甲基喹啉將1.4g(2.8mmol)實(shí)施例11f)化合物和0.54ml(11.2mmol)水合肼的60ml乙醇溶液在室溫下攪拌12小時(shí)。將其濃縮，加入40ml CH2Cl2，將該混合物過濾，固體殘余物用40ml CH2Cl2萃取。將CH2Cl2溶液濃縮得到0.9g標(biāo)題化合物，為淺黃色泡沫。Rf(SiO2，EA/CH3OH 1∶1)＝0.20MS(FAB)m/e＝400(M+H)h)8-[6-氯-2-甲氧基-3-(N-4-反式三氟甲基肉桂酰甘氨酰)-N-甲氨基)芐氧基]-2-甲基喹啉利用實(shí)施例2b)中給出的方法，通過實(shí)施例11g)化合物與實(shí)施例2a)化合物的反應(yīng)制備標(biāo)題化合物。從250.0mg實(shí)施例11g)化合物制得140.0mg(0.62mmol)預(yù)期化合物，為非晶形固體。Rf(SiO2，EA)＝0.40MS(DCI)598(M+H)+實(shí)施例128-[6-氯-2-甲氧基-3-(N-(3-(2-呋喃基)丙烯酰基甘氨酰)-N-甲基)氨基-芐氧基]-2-甲基喹啉利用實(shí)施例4中給出的方法，實(shí)施例11g)化合物與β-呋喃基丙烯酸反應(yīng)得到標(biāo)題化合物。從200mg(0.5mmol)實(shí)施例11g)化合物制得39mg標(biāo)題化合物。Rf(SiO2，EA)＝0.20MS(FAB)520(M+H)+實(shí)施例138-[6-氯-2-羥基-3-(N-(反式-4-甲基肉桂酰甘氨酰-N-甲基)氨基芐氧基]-2-甲基喹啉a)8-[6-氯-2-甲氧基-3-(N-(反式-4-甲基肉桂酰甘氨酰-N-甲基)氨基芐氧基]-2-甲基喹啉利用實(shí)施例10i)中給出的方法，通過實(shí)施例11g)化合物與Z-4-甲基肉桂酸反應(yīng)制備標(biāo)題化合物。從330mg(0.83mmol)實(shí)施例11g)化合物制得200mg標(biāo)題化合物。Rf(SiO2，EA)＝0.22MS(FAB)544(M+H)+b)8-[6-氯-2-羥基-3-(N-(反式-4-甲基肉桂酰甘氨酰-N-甲基)氨基芐氧基]-2-甲基喹啉在氬氣氛下，將200mg(0.37mmol)實(shí)施例13a)化合物和1.5ml 1M三溴化硼溶液(在CH2Cl2中)的10ml絕對CH2Cl2溶液在室溫下攪拌72小時(shí)。隨后該反應(yīng)溶液用20ml乙醇處理，然后濃縮至干。所得殘余物用水處理，該水溶液用乙酸乙酯萃取數(shù)次。合并后的乙酸乙酯萃取液用飽和NaCl溶液洗滌，用MgSO4干燥并濃縮。殘余物用SiO2色譜法精制(EA)得到50mg標(biāo)題化合物，為非晶形物質(zhì)。Rf(SiO2，EA)＝0.37MS(FAB)530(M+H)+實(shí)施例148-[2-氯-6-甲氧基-3-(N-(4-反式-三氟甲基肉桂酰甘氨酰-N-甲基)氨基)芐氧基]-2-甲基喹啉a)2-氯-6-甲氧基-3-硝基芐基溴利用實(shí)施例11b)中給出的方法，從實(shí)施例11aβ)化合物出發(fā)制備該標(biāo)題化合物。從2.2g(10.9mmol)實(shí)施例11aβ)化合物制得2.8g標(biāo)題化合物，為非晶形物質(zhì)。Rf(SiO2，EA/庚烷1∶4)＝0.26MS(DCI)280(M+H)+b)8-(2-氯-6-甲氧基-3-硝基芐氧基)-2-甲基喹啉利用實(shí)施例11c)中給出的方法，從實(shí)施例14a)化合物出發(fā)制備該標(biāo)題化合物。從2.7g(9.6mmol)實(shí)施例14a)化合物制得2.1g標(biāo)題化合物，為米色非晶形物質(zhì)。Rf(SiO2，EA/庚烷1∶1)＝0.38MS(DCI)＝359(M+H)+c)8-(2-氯-6-甲氧基-3-氨基芐氧基)-2-甲基喹啉利用實(shí)施例11d)中給出的方法，從實(shí)施例14b)化合物出發(fā)制備該標(biāo)題化合物。從1.6g(4.5mmol)實(shí)施例14b)化合物制得0.90g標(biāo)題化合物，為非晶形黃色固體。Rf(SiO2，EA/正庚烷1∶1)＝0.13MS(DCI)329(M+H)+d)8-[2-氯-6-甲氧基-3-(N-鄰苯二甲酰甘氨酰)氨基芐氧基]-2-甲基喹啉利用實(shí)施例11e)中給出的方法，從實(shí)施例14c)化合物出發(fā)制備該標(biāo)題化合物。從0.88g(2.68mmol)實(shí)施例14c)化合物制得0.81g標(biāo)題化合物。Rf(SiO2，EA/正庚烷)＝0.10MS(DCI)516(M+H)e)8-[2-氯-6-甲氧基-3-(N-鄰苯二甲酰甘氨酰-N-甲基)氨基芐氧基]-2-甲基喹啉利用實(shí)施例11f)中給出的方法，從實(shí)施例14d)化合物出發(fā)制備該標(biāo)題化合物。從0.8g(1.6mmol)實(shí)施例14d)化合物制得0.46g標(biāo)題化合物。Rf(SiO2，EA/正庚烷2∶1)＝0.17MS(DCI)530(M+H)+f)8-[2-氯-6-甲氧基-3-(N-甘氨酰-N-甲基)氨基芐氧基]-2-甲基喹啉利用實(shí)施例11g)中給出的方法，從實(shí)施例14e)化合物出發(fā)制備該標(biāo)題化合物。從0.45g(0.85mmol)實(shí)施例14e)化合物，分離得到220mg黃色油形式的標(biāo)題化合物。Rf(SiO2，EA/MeOH 1∶1)＝0.05MS(DCI)400(M+H)+g)8-[2-氯-6-甲氧基-3-(N-(4-反式-三氟甲基肉桂酰甘氨酰-N-甲基)氨基)芐氧基]-2-甲基喹啉利用實(shí)施例2b)中給出的方法，從實(shí)施例14f)化合物出發(fā)制備該標(biāo)題化合物。從200mg(0.50mmol)實(shí)施例14f)化合物制得60.0mg標(biāo)題化合物，為非晶形固體。Rf(SiO2，EA)＝0.31MS(FAB)＝598(M+H)+實(shí)施例158-[2-氯-6-甲氧基-3-(N-(3-(2-呋喃基)丙烯酰基甘氨酰)-N-甲基)氨基芐氧基]-2-甲基喹啉利用實(shí)施例10i)中給出的方法，實(shí)施例14f)化合物與β-呋喃基丙烯酸反應(yīng)得到標(biāo)題化合物。從150mg(0.38mmol)實(shí)施例14f)化合物制得35mg標(biāo)題化合物，為非晶形固體。Rf(SiO2，EA)＝0.19MS(ESI)520(M+H)+實(shí)施例168-[2-甲氧基-6-硫代甲基-3-(N-(4-反式-三氟甲基肉桂酰甘氨酰-N-甲基)氨基芐氧基]-2-甲基喹啉a)8-(2-甲氧基-3-硝基-6-甲基硫代芐氧基)-2-甲基喹啉在氬氣氛下，用320mg(4.5mmol)硫代甲醇鈉處理1.6g(4.50mmol)實(shí)施例11c)化合物的40ml絕對DMF溶液。該反應(yīng)溶液在室溫下攪拌24小時(shí)，然后用20ml水處理。抽濾出沉淀，用100ml水洗滌并在50℃真空干燥3小時(shí)。得到1.5g標(biāo)題化合物。Rf(SiO2，EA/庚烷1∶1)＝0.37MS(DCI)371(M+H)+b)8-(3-氨基-2-甲氧基-6-甲基硫代芐氧基)-2-甲基喹啉利用實(shí)施例11d)中給出的方法，從實(shí)施例16a)化合物出發(fā)制備該標(biāo)題化合物。從1.45g(4.10mmol)實(shí)施例16a)化合物制得1.27g標(biāo)題化合物。Rf(SiO2，EA/庚烷1∶1)＝0.29MS(FAB)341(M+H)+c)8-[2-甲氧基-6-甲基硫代-3-N-鄰苯二甲酰甘氨酰)氨基芐氧基]-2-甲基喹啉利用實(shí)施例11e)中給出的方法，從實(shí)施例16b)化合物出發(fā)制備該標(biāo)題化合物。從1.20g(3.53mmol)實(shí)施例16b)化合物制得1.35g預(yù)期化合物。Rf(SiO2，EA/庚烷2∶1)＝0.65MS(FAB)528(M+H)+d)8-[2-甲氧基-6-甲基硫代-3-(N-鄰苯二甲酰甘氨酰-N-甲基)氨基芐氧基]-2-甲基喹啉利用實(shí)施例11f)中給出的方法，從實(shí)施例16c)化合物出發(fā)制備該標(biāo)題化合物。從1.3g(2.5mmol)實(shí)施例16c)化合物制得0.80g預(yù)期化合物，為非晶形微黃色固體。Rf(SiO2，EA/正庚烷2∶1)＝0.25MS(FAB)542(M+H)+e)8-[2-甲氧基-6-甲基硫代-3-(N-甘氨酰-N-甲基)氨基芐氧基]-2-甲基喹啉利用實(shí)施例11g)中給出的方法，從實(shí)施例16d)化合物出發(fā)制備該標(biāo)題化合物。從760mg(1.50mmol)實(shí)施例16d)化合物制得390mg標(biāo)題化合物，為非晶形泡沫。Rf(SiO2，EA/正庚烷2∶1)＝0.04MS(FAB)412(M+H)+f)8-[2-甲氧基-6-硫代甲基-3-(N-(4-反式-三氟甲基肉桂酰甘氨酰-N-甲基)氨基芐氧基]-2-甲基喹啉利用實(shí)施例2b)中給出的方法，實(shí)施例16e)化合物與實(shí)施例2a)化合物反應(yīng)得到標(biāo)題化合物。從150mg實(shí)施例16e)化合物分離得到42mg標(biāo)題化合物，為非晶形物質(zhì)。Rf(SiO2，EA)＝0.37MS(FAB)610(M+H)+實(shí)施例178-[2-甲氧基-6-甲硫基-3-N-5-甲氧羰基戊酰基甘氨酰-N-甲基)氨基芐氧基]-2-甲基喹啉利用實(shí)施例4中給出的方法，通過實(shí)施例16e)化合物與己二酸一甲酯反應(yīng)制備該標(biāo)題化合物。從200mg(0.49mmol)實(shí)施例16e)化合物制得69mg標(biāo)題化合物。Rf(SiO2，EA)＝0.14MS(FAB)554(M+H)+實(shí)施例188-[6-甲氧基-2-甲硫基-3-(3-(6-乙酰氨基吡啶-3-基)丙烯酰甘氨酰-N-甲基)氨基芐氧基]-2-甲基喹啉a)8-(6-甲氧基-2-甲硫基-3-硝基芐氧基)-2-甲基喹啉與實(shí)施例16a)中描述的方法類似，通過實(shí)施例14b)化合物與硫代甲醇鈉反應(yīng)制備該標(biāo)題化合物。從4.0g(11.16mmol)實(shí)施例14b)化合物制得3.0g標(biāo)題化合物，為非晶形米色粉末。Rf(SiO2，EA/正庚烷1∶1)＝0.19MS(ESI)371(M+H)+b)8-(3-氨基-6-甲氧基-2-甲硫基芐氧基)-2-甲基喹啉利用實(shí)施例11d)中描述的方法，從實(shí)施例18a)化合物出發(fā)制備該標(biāo)題化合物。從2.7g(7.30mmol)實(shí)施例18a)化合物制得2.3g預(yù)期化合物。Rf(SiO2，EA/正庚烷2∶1)＝0.18MS(DCI)341(M+)+c)8-(6-甲氧基-2-甲硫基-3-(N-鄰苯二甲酰甘氨酰)氨基芐氧基)-2-甲基喹啉利用實(shí)施例11e)中描述的方法，從實(shí)施例18b)化合物出發(fā)制備該標(biāo)題化合物。從2.20g(6.47mmol)實(shí)施例18b)化合物合成得到3.32g標(biāo)題化合物。Rf(SiO2，EA/正庚烷2∶1)＝0.27MS(ESI)528(M+H)+d)8-(6-甲氧基-2-甲硫基-3-(N-鄰苯二甲酰甘氨酰-N-甲基)氨基芐氧基)-2-甲基喹啉利用實(shí)施例11f)中描述的方法，從實(shí)施例18c)化合物出發(fā)制備該標(biāo)題化合物。從3.30g(6.24mmol)實(shí)施例18c)化合物制得1.68g標(biāo)題化合物，為米色固體。Rf(SiO2，EA/庚烷2∶1)＝0.20MS(ESI)542(M+H)+e)8-[6-甲氧基-2-甲硫基-3-(N-甘氨酰-N-甲基)氨基芐氧基]-2-甲基喹啉利用實(shí)施例11g)中給出的方法，從實(shí)施例18d)化合物出發(fā)制備該標(biāo)題化合物。從1.65g(3.0mmol)實(shí)施例18d)化合物制得810mg標(biāo)題化合物，為米色固體泡沫。Rf(SiO2，EA/正庚烷3∶1)＝0.06MS(DCI)412(M+H)+f)8-[6-甲氧基-2-甲硫基-3-(3-(6-乙酰氨基吡啶-3-基)丙烯酰甘氨酰-N-甲基)氨基芐氧基]-2-甲基喹啉利用實(shí)施例2b)中描述的方法，實(shí)施例18e)化合物與(E)-3-(6-乙酰氨基-3-吡啶基)丙烯酸的酰基氯衍生物(在EP-A-622 361，制備50中公開)反應(yīng)得到該標(biāo)題化合物。從250mg(0.61mmol)實(shí)施例18e)化合物制得128mg標(biāo)題化合物。Rf(SiO2，EA/MeOH 10∶1)＝0.31MS(FAB)600(M+H)+實(shí)施例198-[6-甲氧基-2-甲硫基-3-(N-反式-4-三氟甲基肉桂酰甘氨酰-N-甲基)氨基芐氧基]-2-甲基喹啉利用實(shí)施例2b)中描述的方法，從實(shí)施例18e)化合物和實(shí)施例2a)化合物合成標(biāo)題化合物。從250mg(0.61mmol)18c)化合物制得70mg標(biāo)題化合物，為非晶形物質(zhì)。Rf(SiO2，EA)＝0.25MS(FAB)610(M+H)+實(shí)施例208-[6-甲氧基-2-甲硫基-3-(N-5-甲氧羰基戊?；拾滨?N-甲基)氨基芐氧基]-2-甲基喹啉利用實(shí)施例10i)中給出的方法，通過實(shí)施例18c)化合物與己二酸-甲酯反應(yīng)制備該標(biāo)題化合物。從300mg(0.73mmol)實(shí)施例18e)化合物制得122mg標(biāo)題化合物，為非晶形物質(zhì)。Rf(SiO2，EA/MeOH 1∶10)＝0.28MS(FAB)554(M+H)+實(shí)施例218-[2，6-二甲氧基-3-(N-(反式-4-三氟甲基肉桂酰甘氨酰-N-甲基)氨基芐氧基]-2-甲基喹啉a)2，6-二甲氧基-3-硝基甲苯將11.62g(76.45mmol)2，6-二甲氧基甲苯分?jǐn)?shù)份加入40ml冷卻到0℃的濃硝酸中。在0℃攪拌15分鐘后，將該反應(yīng)溶液倒在250ml冰上并用乙酸乙酯萃取3次。合并后的乙酸乙酯萃取液用Na2SO4干燥，真空除去溶劑，棕色油狀殘余物利用SiO2柱色譜法精制(EA/庚烷1∶8)。分離得到8.59g紅色油形式的標(biāo)題化合物。Rf(SiO2，EA/庚烷1∶8)＝0.28MS(DCI)198(M+H)+b)2，6-二甲氧基-3-硝基芐基溴利用實(shí)施例1b)中描述的方法，從實(shí)施例21a)化合物出發(fā)制備該標(biāo)題化合物。從8.56g(43.60mmol)實(shí)施例21a)化合物合成了9.19g標(biāo)題化合物，為黃色固體。M.p.69-73℃Rf(SiO2，EA/正庚烷1∶4)＝0.30MS(DCI)276/278(M+H)+c)8-(2，6-二甲氧基-3-硝基芐氧基)-2-甲基喹啉利用實(shí)施例1c)中描述的方法，通過實(shí)施例21b)化合物與8-羥基-2-甲基喹啉反應(yīng)制備該標(biāo)題化合物。從4.0g(14.49mmol)實(shí)施例21b)化合物制得4.33g標(biāo)題化合物，為米色固體。M.p.193-195℃Rf(SiO2，EA/正庚烷1∶2)＝0.11MS(DCI)355(M+H)+d)8-(3-氨基-2，6-二甲氧基芐氧基)-2-甲基喹啉利用實(shí)施例1d)中描述的方法，從21c)化合物出發(fā)制備該標(biāo)題化合物。從4.30g(12.20mmol)實(shí)施例21c)化合物制得2.28g橙色結(jié)晶形式的標(biāo)題化合物。M.p.155-159℃Rf(SiO2，EA/正庚烷2∶1)＝0.19MS(ESI)325(M+H)+e)8-[2，6-二甲氧基-3-(N-鄰苯二甲酰甘氨酰)氨基芐氧基]-2-甲基喹啉利用實(shí)施例1e)中給出的方法，從實(shí)施例21d)化合物出發(fā)制備該標(biāo)題化合物。從2.27g(7.00mmol)實(shí)施例21d)化合物制得2.46g標(biāo)題化合物，為黃色固體。M.p.196-199℃Rf(SiO2，CH2Cl2/MeOH10∶1)＝0.72MS(ESI)512(M+H)+f)8-[2，6-二甲氧基-3-(N-鄰苯二甲酰甘氨酰-N-甲基)氨基芐氧基]-2-甲基喹啉利用實(shí)施例1f)中描述的方法，從實(shí)施例21e)化合物出發(fā)制備該標(biāo)題化合物。從2.45g(4.81mmol)實(shí)施例21e)化合物制得1.2g黃色非晶形固體形式的標(biāo)題化合物。Rf(SiO2，EA/庚烷2∶1)＝0.21MS(ESI)526(M+H)+g)8-[2，6-二甲氧基-3-(N-甘氨酰-N-甲基)氨基芐氧基]-2-甲基喹啉利用實(shí)施例1g)中給出的方法，從實(shí)施例 21f)化合物出發(fā)制備該標(biāo)題化合物。從1.18g(2.28mmol)實(shí)施例21f)化合物制得549mg標(biāo)題化合物，為固體黃色泡沫。Rf(SiO2，CH2Cl2/MeOH/NH4OH 10∶1∶0.1)＝0.34MS(FAB)396(M+H)+h)8-[2，6-二甲氧基-3-(N-(反式-4-三氟甲基肉桂酰甘氨酰-N-甲基)氨基芐氧基]-2-甲基喹啉通過實(shí)施例21g)化合物與實(shí)施例2a)化合物反應(yīng)制備該標(biāo)題化合物。從90mg(0.23mmol)實(shí)施例21g)化合物制得74mg標(biāo)題化合物，為黃色非晶形固體。Rf(SiO2，CH2Cl2/MeOH/NH4OH 10∶1∶0.1)＝0.67MS(FAB)594(M+H)+實(shí)施例228-[6-甲氧基-2-丙氧基-3-(N-(反式-4-三氟甲基肉桂酰甘氨酰-N-甲基)氨基芐氧基]-2-甲基喹啉a)6-甲氧基-2-丙氧基-3-硝基甲苯在氬氣氛下，將2.0g(10.93mmol)3-甲氧基-2-甲基-6-硝基苯酚(按照R.A.Raphael，P.Ravenscoft，J.Chem.Soc.Perkin Trans. I，(1988)，1823-1828制備)分?jǐn)?shù)份加入525mg(12.02mmol)NaH的30ml冷卻到0℃的絕對DMF懸液中。在0℃攪拌30分鐘后，逐滴加入1.17ml(12.70mmol)正丙基溴。該反應(yīng)溶液在70℃攪拌8小時(shí)。隨后，加入冰冷卻的70ml水，將該混合物濃縮至干。殘余物溶于乙酸乙酯，所得溶液用水洗滌3次，用Na2SO4干燥并濃縮。在高度真空中干燥得到2.37g棕色油形式的標(biāo)題化合物。Rf(SiO2，EA/正庚烷1∶3)＝0.45MS(DCI)226(M+H)+b)6-甲氧基-2-丙氧基-3-硝基芐基溴利用實(shí)施例1b)中給出的方法，從實(shí)施例22a)化合物出發(fā)制備該標(biāo)題化合物。從3.27g(14.53mmol)實(shí)施例22a)化合物制得2.77g標(biāo)題化合物，為棕色固體。M.p.53-55℃Rf(SiO2，EA/正庚烷1∶3)＝0.40MS(DCI)304/306(M+H)+c)8-(6-甲氧基-2-丙氧基-3-硝基芐氧基)-2-甲基喹啉利用實(shí)施例1c)中給出的方法，通過實(shí)施例22b)化合物與8-羥基-2-甲基哇啉反應(yīng)制備該標(biāo)題化合物。從2.77g(9.11mmol)實(shí)施例22b)化合物制得2.73g米色固體形式的標(biāo)題化合物。M.p.159-161℃Rf(SiO2，EA/正庚烷1∶2)＝0.19MS(ESI)383(M+H)+d)8-(3-氨基-6-甲氧基-2-丙氧基芐氧基)-2-甲基喹啉利用實(shí)施例1d)中給出的方法，從實(shí)施例22c)化合物出發(fā)制備該標(biāo)題化合物。從2.73g(7.15mmol)實(shí)施例22c)化合物制得1.47g標(biāo)題化合物，為淺棕色固體。M.p.163-165℃Rf(SiO2，EA/正庚烷2∶1)＝0.30MS(ESI)353(M+H)e)8-[6-甲氧基-2-丙氧基-3-(N-鄰苯二甲酰甘氨酰)氨基芐氧基]-2-甲基喹啉利用實(shí)施例1e)中給出的方法，從實(shí)施例22d)化合物出發(fā)制備該標(biāo)題化合物。從1.42g(4.03mmol)實(shí)施例22d)化合物制得1.76g標(biāo)題化合物，為米色固體。M.p.200-203℃Rf(SiO2，CH2Cl2/MeOH 20∶1)＝0.30MS(ESI)540(M+H)+f)8-[6-甲氧基-2-丙氧基-3-(N-鄰苯二甲酰甘氨酰-N-甲基)氨基芐氧基]-2-甲基喹啉利用實(shí)施例1f)中給出的方法，從實(shí)施例22e)化合物出發(fā)制備該標(biāo)題化合物。從1.76g(3.26mmol)實(shí)施例22e)化合物制得1.09g標(biāo)題化合物，為固體，淺黃色泡沫。M.p.63℃(軟化)Rf(SiO2，EA/正庚烷3∶1)＝0.35MS(ESI)554(M+H)+g)8-[6-甲氧基-2-丙氧基-3-(N-甘氨酰-N-甲基)氨基芐氧基]-2-甲基喹啉利用實(shí)施例1g)中給出的方法，從實(shí)施例22f)化合物出發(fā)制備該標(biāo)題化合物。從1.08g(1.97mmol)實(shí)施例22f)化合物制得915mg標(biāo)題化合物，為固體，黃色泡沫。Rf(SiO2，CH2Cl2/MeOH/NH4OH 10∶1∶0.1)＝0.31MS(ESI)424(M+H)+f)8-[6-甲氧基-2-丙氧基-3-(反式-4-三氟甲基肉桂酰甘氨酰-N-甲基)氨基芐氧基]-2-甲基喹啉利用實(shí)施例2b)中給出的方法，通過實(shí)施例22e)化合物與實(shí)施例2a)化合物反應(yīng)制備該標(biāo)題化合物。從150mg(O.36mmol)實(shí)施例22e)化合物制得109mg標(biāo)題化合物，為淺黃色固體。Rf(SiO2，CH2Cl2/MeOH/NH4OH 10∶1∶0.1)＝0.69MS(ESI)622(M+H)+實(shí)施例238-[2，6-二硫代甲基-3-(反式-4-甲氧基肉桂酰甘氨酰-N-甲基)氨基芐氧基]-2-甲基喹啉a)8-(2，6-二硫代甲基-3-硝基芐氧基)-2-甲基喹啉在氬氣氛下，將5.0g(13.8mmol)8-(2，6-二氯-3-硝基芐氧基)-2-甲基喹啉(公開于EP-A-622 361)和1.93g(27.6mmol)硫代甲醇鈉的50ml絕對DMF溶液在室溫下攪拌48小時(shí)。將該反應(yīng)溶液倒在水上，沉降的結(jié)晶進(jìn)行抽濾，用水洗滌并干燥。用SiO2柱色譜法精制(CH2Cl2/EA/甲苯20∶1∶5)得到4.4g標(biāo)題化合物，為黃色結(jié)晶。Rf(SiO2，EA/正庚烷1∶1)＝0.31MS(ESI)387(M+H)+b)8-(2-2，6-二硫代甲基-3-氨基芐氧基)-2-甲基喹啉利用實(shí)施例1d)中給出的方法，從實(shí)施例23a)化合物出發(fā)制備該標(biāo)題化合物。從4.0g(10.4mmol)實(shí)施例23a)化合物制得3.48g標(biāo)題化合物，為黃色固體。Rf(SiO2，EA/正庚烷1∶1)＝0.25MS(DCI)357(M+H)+c)8-[2，6-二硫代甲基-3-(N-鄰苯二甲酰甘氨酰)氨基芐氧基)-2-甲基喹啉利用實(shí)施例1e)中給出的方法，從實(shí)施例23b)化合物出發(fā)制備該標(biāo)題化合物。從3.40g(9.6mmol)實(shí)施例23b)化合物制得2.30g米色泡沫形式的標(biāo)題化二合物。Rf(SiO2，EA/正庚烷1∶1)＝0.28MS(FAB)544(M+H)+d)8-[2，6-二硫代甲基-3-(N-鄰苯二甲酰甘氨酰-N-甲基)氨基芐氧基]-2-甲基喹啉利用實(shí)施例1f)中給出的方法，從實(shí)施例23c)化合物出發(fā)制備該標(biāo)題化合物。從2.20g(4.10mmol)實(shí)施例23c)化合物制得1.70g標(biāo)題化合物，為黃色固體。Rf(SiO2，EA/庚烷1∶1)＝0.16MS(FAB)558(M+H)+e)8-[2，6-二硫代甲基-3-(N-甘氨酰-N-甲基)氨基芐氧基]-2-甲基喹啉利用實(shí)施例1g)中給出的方法，從實(shí)施例23d)化合物出發(fā)制備該標(biāo)題化合物。從1.60g(2.90mmol)實(shí)施例23d)化合物制得1.06g標(biāo)題化合物，為米色固體泡沫。Rf(SiO2，EA/MeOH 1∶1)＝0.05MS(FAB)428(M+H)+f)8-[2，6-二硫代甲基-3-(反式-4-甲氧基肉桂酰甘氨酰-N-甲基)氨基芐氧基]-2-甲基喹啉利用實(shí)施例10i)中給出的方法，通過實(shí)施例23e)化合物與4-甲氧基肉桂酸反應(yīng)制備標(biāo)題化合物。從200mg(0.47mmol)實(shí)施例23e)化合物制得72mg標(biāo)題化合物，為非晶形固體。Rf(SiO2，EA)＝0.31MS(FAB)588(M+H)+實(shí)施例248-[2，6-二硫代甲基-3-(3-(6-乙酰氨基吡啶-3-基)丙烯酰甘氨酰-N-甲基)氨基芐氧基]-2-甲基喹啉利用實(shí)施例2b)中描述的方法，通過實(shí)施例23e)化合物與(E)-3-(6-乙酰氨基-3-吡啶基)丙烯酸的?；妊苌锓磻?yīng)制備該標(biāo)題化合物。從150mg(0.35mmol)實(shí)施例23e)化合物制得68mg標(biāo)題化合物。Rf(SiO2，EA/MeOH 10∶1)＝0.33MS(ESI)616(M+H)+實(shí)施例258-[2，6-二氯-3-[N-(4-氨基丁氨基羰基甘氨酰-N-甲基)氨基-芐氧基]-1，2-二甲基-1，2，3，4-四氫喹啉雙三氟乙酸鹽a)1，2-二甲基-8-羥基-1，2，3，4-四氫喹啉在高壓釜中，在0.75g PtO2的60ml甲醇液存在下，在4巴氫氣和50℃溫度下，7.50g(47.0mmol)8-羥基-2-甲基喹啉氫化24小時(shí)。將該反應(yīng)溶液過濾，濾液濃縮至干。將所得到的2-甲基-8-羥基-1，2，3，4-四氫喹啉的殘余物溶于60ml乙醇，加入3.85ml 37％濃度的甲醛溶液和1.1gPd/C(10％濃度)，所得到的反應(yīng)混合物在高壓釜中，在4巴氫氣和50℃溫度下再氫化24小時(shí)。將其過濾，濾液濃縮，殘余物用SiO2色譜法精制(EA/正庚烷1∶4)，得到1.56g標(biāo)題化合物。Rf(SiO2，EA/正庚烷1∶4)＝0.27MS(DCI)178(M+H)b)8-(2，6-二氯-3-硝基芐氧基)-1，2-二甲基-1，2，3，4-四氫喹啉利用實(shí)施例1c)中給出的方法，通過實(shí)施例25a)化合物與2，6-二氯-3-硝基芐基溴(公開于EP-A-622 361)反應(yīng)制備標(biāo)題化合物。從1.4g(7.90mmol)實(shí)施例25a)化合物制得1.20g標(biāo)題化合物，為非晶形固體。Rf(SiO2，EA/正庚烷1∶4)＝0.31MS(ESI)381(M+H)+c)8-(3-氨基-2，6-二氯芐氧基)-1，2-二甲基-1，2，3，4-四氫喹啉利用實(shí)施例1d)中給出的方法，從實(shí)施例25b)化合物出發(fā)制備該標(biāo)題化合物。從1.15g(3.03mmol)實(shí)施例25b)化合物制得0.87g標(biāo)題化合物。Rf(SiO2，EA/正庚烷1∶1)＝0.17MS(ESI)351(M+H)+d)8-[2，6-二氯-3-(N-鄰苯二甲酰甘氨酰)氨基芐氧基)-1，2-二甲基-1，2，3，4-四氫喹啉利用實(shí)施例1e)中給出的方法，從實(shí)施例25c)化合物出發(fā)制備該標(biāo)題化合物。從1.10g(3.14mmol)實(shí)施例25c)化合物制得1.27g標(biāo)題化合物。Rf(SiO2，EA/正庚烷1∶2)＝0.21MS(ESI)538(M+H)+e)8-[2，6-二氯-3-(N-鄰苯二甲酰甘氨酰-N-甲基)氨基芐氧基]-1，2-二甲基-1，2，3，4-四氫喹啉利用實(shí)施例1f)中給出的方法，從實(shí)施例25d)化合物出發(fā)制備該標(biāo)題化合物。從1.25g(2.32mmol)實(shí)施例25d)化合物制得1.21g標(biāo)題化合物。Rf(SiO2，EA/正庚烷2∶1)＝0.16MS(ESI)552(M+H)+f)8-[2，6-二氯-3-(N-甘氨酰-N-甲基)氨基芐氧基]-1，2-二甲基-1，2，3，4-四氫喹啉利用實(shí)施例1g)中給出的方法，從實(shí)施例25e)化合物出發(fā)制備該標(biāo)題化合物。從1.20g(2.17mmol)實(shí)施例25e)化合物制得0.67g標(biāo)題化合物，為非晶形固體。Rf(SiO2，EA/MeOH 10∶1)＝0.10MS(ESI)422(M+H)+g)8-[2，6-二氯-3-[N-(4-氨基丁氨基羰基)甘氨酰-N-甲基)氨基芐氧基]-1，2-二甲基-1，2，3，4-四氫喹啉雙三氟乙酸鹽利用實(shí)施例6a)和6b)中給出的方法，從實(shí)施例25f)化合物出發(fā)制備該標(biāo)題化合物。從0.35g(0.83mmol)25f)化合物制得122mg標(biāo)題化合物。Rf(SiO2，CH2Cl2/MeOH/NH4OH 10∶1∶0.1)＝0.04MS(FAB)536(M+H)+實(shí)施例264-氯-2-硫代甲基-N-(2-苯乙基)-N-甲基-3-[(2-甲基喹啉-8-基)氧甲基]苯磺酰胺a)4-氯-2-硫代甲基-N-(1，1-二甲乙基)-N-甲基-3-[(2-甲基喹啉-8-基)氧甲基]苯磺酰胺利用實(shí)施例16a)中給出的方法，從2，4-二氯-N-(1，1-二甲乙基)-N-甲基-3-[(2-甲基喹啉-8-基)氧甲基]苯磺酰胺(公開于WO 96-40639)制備標(biāo)題化合物。MS(FAB)429(M+H)+b)4-氯-2-硫代甲基-N-甲基-3-[(2-甲基喹啉-8-基)氧甲基]苯磺酰胺在室溫下，將3.0g(7.0mmol)實(shí)施例26a)化合物在70ml 5N HCl溶液中攪拌1小時(shí)。將該反應(yīng)混合物倒在冰上并抽濾出沉淀。將其溶于2N HaOH溶液后，用CH2Cl2萃取。有機(jī)相用水洗滌，用MgSO4干燥并濃縮至干。得到1.9g標(biāo)題化合物。MS(FAB)373(M+H)+c)4-氯-2-硫代甲基-N-(2-苯乙基)-N-甲基-3-[(2-甲基喹啉-8-基)氧甲基]苯磺酰胺將500.0mg(1.34mmol)實(shí)施例26b)化合物溶于5ml絕對DMF并用64mg(1.34mmol)NaH(50％濃度)處理。在室溫下攪拌10分鐘后，加入0.31g(1.34mmol)2-碘乙苯，該混合物在室溫下攪拌8小時(shí)。向其中加入水后，該混合物用乙酸乙酯萃取數(shù)次。乙酸乙酯萃取液用水洗滌，用MgSO4干燥并濃縮。殘余物用SiO2柱色譜法精制(EA/庚烷1∶5)，得到72mg標(biāo)題化合物。MS(FAB)477(M+H)+
權(quán)利要求
1.式(I)化合物
其中的符號含義如下D是式(II)或(III)表示的基團(tuán)
X1為N或C-R6；X2為N或C-R7；X3為N或C-R8；B 是式(VIII)所示基團(tuán)
R1，R2相同或不同，為1.氫，2.鹵素，3.(C1-C3)-烷基；R3，R4相同或不同，為1.氫，2.鹵素，3.氰基，4.(C1-C3)-烷基，5.0-(C1-C3)-烷基，6.S-(C1-C3)-烷基，在4、5和6所提到的基團(tuán)中，1-5個(gè)氫原子可被鹵素取代，7.OH，8.四唑基，9.CONHR9，10.COOR9；R5是1.硝基，2.氨基，3.式(IV)所示基團(tuán)
4.式(V)所示基團(tuán)
R6，R8，R是1.氫，2.鹵素，3.(C1-C4)-烷基，4.(C1-C4)-烷氧基，5.氨基，6.(C1-C4)-烷基氨基，7.羥基，8.(C6-C12)-芳基，9.(C6-C12)-芳基-(C1-C4)-烷基，10.CO2R9；R7，R＇，R＂是1.氫，2.(C1-C4)-烷基；R9是1.氫，2.(C1-C4)-烷基，3.(C2-C5)-鏈烯基，4.(C6-C12)-芳基-(C1-C3)-烷基；A 是氨基羧酸的二價(jià)基，諸如象甲硫氨酸，丙氨酸，苯丙氨酸，酪氨酸，鄰-甲基酪氨酸，β-(2-噻吩基)丙氨酸，甘氨酸，環(huán)己基丙氨酸，亮氨酸，異亮氨酸，纈氨酸，正亮氨酸，苯基甘氨酸，絲氨酸，半胱氨酸，氨基丙酸或氨基丁酸；Y是
E是1(C2-C5)-鏈烯二基，2.(C1-C7)-鏈烷基，3.(C3-C10)-環(huán)烷二基，4.-(CH2)m-To-(CH2)n-，1-4所提到的基團(tuán)可任意地被一個(gè)或多個(gè)下述基團(tuán)取代，如O-R12，NO2，CN，CO2R9，NR13R14，SO3R12，SO2NR13R14或CONR13R14；T是1.0，2.S，3.NR15；m，n相同或不同，為0-6的整數(shù)；o 是整數(shù)0或1；P 是1-3的整數(shù)；R10是1.氫，2.(C1-C5)-烷基，3.(C6-C10)-芳基4.(C1-C3)-烷基-(C6-C10)-芳基，5.(C1-C9)-雜芳基，其中3、4和5可任意被一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)取代，諸如鹵素，CN，NO2，(C1-C5)-烷硫基，NR13R14，NR13CO-R16，CO2R9，SO3R12，SO2NR13R14，OR12，(C1-C6)-烷基，(C6-C10)-芳基，(C2-C5)-鏈烯基，(C1-C5)-烷氧基，其中最后4個(gè)基團(tuán)可任意被鹵素部分或全部取代；R11是1.(C1-C5)-烷基，其中氫被氟或氯部分或完全取代，2.(C1-C5)-烷氧基，其中氫被氟或氯部分或完全取代；R12，R13相同或不同，為1.氫，2.(C1-C5)-烷基，3.(C2-C5)-鏈烯基，4.(C6-C12)-芳基，5.(C6-C12)-芳基-(C1-C5)-烷基，6.(C3-C10)-環(huán)烷基，7.(C3-C10)-環(huán)烷基-(C1-C2)-烷基，8.C(O)-O-(C1-C5)-烷基，9.C(O)NH-(C1-C5)-烷基；R14是1.氫，2.C(O)-O-(C1-C3)-烷基，3.C(O)-O-(C1-C3)-烷基-(C6-C10)-芳基；R15是1.氫，2.C(O)-(C1-C3)-烷基，3.(C1-C3)-烷基；R16是1.(C1-C3)-烷基，2.(C6-C12)-芳基，3.(C1-C9)-雜芳基；其中這些基團(tuán)可任意被一個(gè)或多個(gè)諸如象鹵素，CN，NO2，NR13R14，CO2R9這樣的基團(tuán)取代；或其生理上可容許的鹽；條件是當(dāng)式(I)化合物中的D為式(II)基團(tuán)時(shí)，R3和R4不同時(shí)為鹵素，(C1-C3)-烷基和/或O-(C1-C3)-烷基，或者與鹵素、(C1-C3)-烷基或O-(C1-C3)-烷基組合的氫；從中排除的是α.其中的D為式(II)基團(tuán)，R5為式(IV)基團(tuán)的式(I)化合物，其中R10是(C1-C9)-雜芳基或式(VI)基團(tuán)
對它來說，條件是當(dāng)R10為式(VI)時(shí)，R3和R4不是相同或不同地為氫和鹵素；和β.其中的D為式(II)基團(tuán)，R5為式(V)基團(tuán)的式(I)化合物，對它來說，條件是R3和R4不為鹵素。
2.如權(quán)利要求1所述的式(I)化合物，其中的符號具有下述含義X1為C-R6；X2為C-R7；X3為C-R8；R1，R2相同或不同，為1.氫，2.甲基，乙基；R＇，R″′，R6，R7，R8，相同或不同，為1.氫，2.(C1-C4)-烷基；R″是氫；A是氨基酸甘氨酸或丙氨酸的二價(jià)基；Y是
E是1.(C2-C5)-鏈烯干烯基，2.(C1-C7)-鏈烷二基，3.-(CH2)m-To-(CH2)n-，1-3所提到的基團(tuán)可任意地被下列基團(tuán)取代OR12，NO2，CN，CO2R9，NR13R14，SO3R12，SO2NR13R14或CONR13R14；T是1.0，2.NH；m，n 相同或不同，為0-3的整數(shù)；P 是整數(shù)1或2；R11是1.CF3，2.OCF3；R12，R13相同或不同，為1.氫，2.(C1-C5)-芳基，3.(C6-C12)-芳基，4.(C1-C3)-烷基-(C6-C12)-芳基；R15是1.氫，2.甲基，乙基；其他基團(tuán)、變化及附屬條件如上定義。
3.如權(quán)利要求1或2所述的式(I)化合物，其中的符號具有下述含義D是式(II)或(III)基團(tuán)；B是式(IX)基團(tuán)
X1是C-CH3，X2是C-H，X3是C-H，R＇是甲基，R11是氫，R是甲基，R1，R2是氫；R3，R4相同或不同，為1.氯，2.氰基，3.甲基，4.O-甲基，5.S-甲基，6.OH，7.四唑基，8.CONH2；R5是1.硝基，2.氨基，3.式(X)所示基團(tuán)
4.式(V)所示基團(tuán)
R9是1.氫，2.甲基，乙基，正-或異-丙基或-丁基，3.芐基，E是1.(C2-C5)-鏈烯二基，2.(C1-C7)-鏈烷二基，3.-(CH2)m-To-(CH2)n-，1-3所提到的基團(tuán)可任意地被下列基團(tuán)取代OR12，CO2R9，NR13R14或CONR13R14；T是1.0，2.NH；m，n相同或不同，為0-3的數(shù)字；0是數(shù)字0或1；R10是1.氫，2.(C1-C5)-烷基，3.苯基，4.芐基，5.(C4-C7)-雜芳基，優(yōu)選呋喃基或吡啶基，其中3、4和5可任意被下列基團(tuán)中的一或兩個(gè)取代(C1-C5)-烷基，(C1-C5)-烷氧基，CF3，OCF3，NR13R14，NR13CO-R16，CO2R9；R11是1.CF3，2.OCF3；R12，R13相同或不同，為1.氫，2.甲基，乙基，3.苯基，4.芐基；R14是1.氫，2.C(O)-O-(CH3)3，3.C(O)-O-CH2-苯基；R16是1.甲基，乙基，2.苯基，3.(C4-C7)-雜芳基，其中這些基團(tuán)可任意被NR13R14或CO2R9中的一個(gè)或兩個(gè)取代；或其生理上可容許的鹽；條件是當(dāng)式(I)化合物中的D為式(II)基團(tuán)時(shí)，R3和R4不同時(shí)為氯，甲基和/或O-甲基；但從中排除α.其中的D為式(II)基團(tuán)，R5為式(X)基團(tuán)的式(I)化合物，其中R10是(C4-C7)-雜芳基或式(VII)基團(tuán)
對它來說，條件是當(dāng)式(I)化合物中的R10為式(VII)時(shí)，R3和R4不為氯；和β.其中的D為式(II)基團(tuán)，R5為式(V)基團(tuán)的式(I)化合物，對它來說，條件是R3和R4不為氯。
4.如權(quán)利要求1、2或3所述的式(I)化合物，其中D為式(II)，其他基團(tuán)、變化及附屬條件如上定義。
5.如權(quán)利要求1所述的式(I)化合物的制備方法，包含α.a)式(XI)化合物與式(XII)化合物反應(yīng)
其中R1，R2知D如上定義，
其中R3和R4如式(I)中定義，反應(yīng)是在金屬氫化物或堿金屬碳酸鹽存在下，在惰性溶劑中，在0℃-60℃的溫度下進(jìn)行的，反應(yīng)得到式(XIII)化合物
其中R1，R2，R3，R4和D的定義如上；b)利用過金屬鹵化物將式(XIII)化合物還原為式(XIV)化合物
其中R1，R2，R3，R4和D的定義如上；c)式(XIV)化合物與活化的、適當(dāng)保護(hù)的A的氨基羧酸衍生物(＝A-Prot)在惰性溶劑中，在堿存在的條件下進(jìn)行反應(yīng)，得到式(XV)化合物
其中A，R1，R2，R3，R4和D的定義如上，Prot是氨基保護(hù)基；d)式(XV)化合物與堿金屬氫化物，堿金屬碳酸鹽或醇化物在惰性溶劑中反應(yīng)后，用R9X進(jìn)行處理，其中R9的定義如上，X為離去基團(tuán)，反應(yīng)得到式(XVI)化合物
其中R1，R2，R3，R4，R9，D和A如上定義，Prot如式(XV)中定義；e)在乙醇中，在鄰苯二甲酰基作為保護(hù)基Prot的情況下，在20℃直到沸點(diǎn)的溫度下，利用肼解作用將式(XVI)化合物轉(zhuǎn)化為式(XVII)化合物
其中R1，R2，R3，R4，R9和D如上定義，A＇為氨基羧酸基團(tuán)；f1)式(XVII)化合物與活性羧酸和磺酸衍生物R10-E-Y-OH反應(yīng)，其中R10，E和Y如上定義，反應(yīng)在常規(guī)有機(jī)溶劑中，在無機(jī)或有機(jī)堿存在下，在0℃到回流溫度下進(jìn)行，得到式(I)化合物，其中R1，R2，R3，R4，R9，R10，A，D，E的含義如上所述，B為式(VIII)基團(tuán)，R5為式(IV)基團(tuán)，或者f2)在惰性溶劑中，式(XVII)化合物與胺或醇R10-E-NH2或R10-E-OH反應(yīng)得到式(I)化合物，其中R1，R2，R3，R4，R9，R10，A，D，E的含義如上所述，B為式(VII)基團(tuán)，R5為式(IV)基團(tuán)，但是，式(XVII)化合物或胺或醇先要與雙活性羰基化合物反應(yīng)，或者f3)式(XVII)化合物與合適的異氰酸鹽或異硫氰酸鹽在惰性溶劑中反應(yīng)得到式(I)化合物，其中R1，R2，R3，R4，R9，R10，A，D，E的含義如上所述，B為式(VIII)基團(tuán)，R5為式(IV)基團(tuán)，和g)如果合適，按照已知方法，將所得到的式(I)化合物轉(zhuǎn)化為其生理上可容許的鹽；或者β.a)式(XI)化合物與式(XVIII)化合物反應(yīng)
其中R1，R2和D如上定義，
其中R3和R4如上述式(I)中定義，反應(yīng)是在金屬氫化物或堿金屬碳酸鹽存在下，在惰性溶劑中，在0℃-60℃的溫度下進(jìn)行的；b)從該化合物得到的式(XIX)化合物與烷基或芳基鹵化物R9-Hal反應(yīng)，其中R9為如上定義的烷基和芳基，
其中R1，R2，R3，R4和D如上述式(I)中定義，反應(yīng)在金屬氫化物存在下，在惰性溶劑中，在0℃-40℃的溫度下進(jìn)行；c)首先，在陽離子清除劑存在下，在20℃-60℃，在惰性溶劑中，用過量酸處理所得到的式(XX)化合物4-24小時(shí)，
其中R1，R2，R3，R4，R9和D如上述式(I)中定義，然后所得到的化合物在無機(jī)或有機(jī)堿存在下與式Hal-R10的鹵化物反應(yīng)，其中R10的含義如上所述，但排除氫，反應(yīng)得到式(I)化合物，其中R1，R2，D，R3，R4，R9和R10的含義如上所述，B為式(VIII)基團(tuán)，R5為式(V)基團(tuán)，和d)任意地將由此得到的式(I)化合物轉(zhuǎn)化為其生理上可容許的鹽。
6.如權(quán)利要求1-4任一項(xiàng)所述的式I化合物作為治療劑的用途。
7.如權(quán)利要求1-4任一項(xiàng)所述的式I化合物和在β.項(xiàng)下排除的式I化合物用于治療和/或預(yù)防肝硬化的用途。
8.如權(quán)利要求1-4任一項(xiàng)所述的式I化合物和在β.項(xiàng)下排除的式I化合物用于治療和/或預(yù)防阿爾茨海默氏癥的用途。
9.一種治療劑，它包含有效量的如權(quán)利要求1-4任一項(xiàng)所述的式I化合物。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(Ⅰ)化合物,其中B、D、R
文檔編號C07D405/12GK1194978SQ98105890
公開日1998年10月7日 申請日期1998年3月26日 優(yōu)先權(quán)日1997年3月27日
發(fā)明者H·海特施, A·瓦格納, K·沃斯, B·舒肯斯 申請人:赫徹斯特股份公司