專利名稱：雙環(huán)芳雜環(huán)化合物用作蛋白質(zhì)酪氨酸激酶的抑制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一系列取代的芳雜環(huán)化合物、其制備方法、含有它們的藥物組合物及其在醫(yī)藥中的應(yīng)用。本發(fā)明特別涉及具有蛋白質(zhì)酪氨酸激酶抑制活性的喹啉和喹唑啉衍生物的生物等排物。
蛋白質(zhì)酪氨酸激酶催化各種與調(diào)控細(xì)胞生長和分化有關(guān)的蛋白質(zhì)中特定的酪氨?；牧姿峄饔?A.F.Wilks，Progress in Growth FactorResearch，1990，2，97-111；S.A.Courtneidge，Dev.Supp.I，1993，57-64；J.A.Cooper，Sermin.Cell Biol.，1994，5(6)，377-387；R.F.Paulson，Semin.Immunol.，1995，7(4)，267-277；A.C.Chan，Curr.Opin.Immunol.，1996，8(3)，394-401)。蛋白質(zhì)酪氨酸激酶從廣義上分為受體(例如EGFr、c-erbB-2、c-met、tie-2、PDGFr、FGFr)激酶或非受體(例如c-src、Ick、Zap70)激酶。已經(jīng)表明，不適當(dāng)?shù)鼗虿患涌刂频鼗罨S多這種激酶即反常的蛋白質(zhì)酪氨酸激酶活性(例如通過過量表達(dá)或變異)能導(dǎo)致無節(jié)制的細(xì)胞生長。
人類的惡性腫瘤與蛋白質(zhì)酪氨酸激酶(例如c-erbB-2、c-src、EGFr、c-met、EGFr和PDGFr)的反常活性有關(guān)。例如，非小細(xì)胞肺癌、膀胱癌和頭頸部癌與高的EGFr活性有關(guān)，而乳腺癌、卵巢癌、胃癌和胰腺癌與高的c-erbB-2活性有關(guān)。因此，抑制蛋白質(zhì)酪氨酸激酶應(yīng)當(dāng)用作治療腫瘤(例如上述所列的)的方法。
許多其它的疾病牛皮癬(Dvir等，J.Cell.Biol；1991，113，857-865)、纖維化、動脈粥樣硬化、心瓣再狹窄(Buchdunger等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA；1991，92，2258-2262)、自體免疫疾病、過敏、哮喘、移植排異(Klausner和Samelson，Cell；1991，64，875-878)、發(fā)炎(Berkois，Blood；1992，79(9)，2446-2454)、血栓(Salari等，F(xiàn)EBS；1990，263(1)，104-108)和神經(jīng)系統(tǒng)疾病(Ohmichi等，Biochemistry，1992，31，4034-4039)也與蛋白質(zhì)酪氨酸激酶的反?；钚杂嘘P(guān)。這些疾病中所涉及的特定的蛋白質(zhì)酪氨酸激酶的抑制劑(例如再狹窄中的PDGF-R和牛皮癬中的EGF-R)應(yīng)當(dāng)產(chǎn)生治療這些疾病的新方法。P56Ick和zap70是T細(xì)胞功能亢進(jìn)的那些病癥(例如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、自身免疫疾病、過敏、哮喘和移植排并)的指示劑。血管生成過程與許多疾病(例如腫瘤發(fā)生、牛皮癬、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎)相關(guān)，而且已經(jīng)表明這可以通過多種受體酪氨酸激酶的作用來控制(L.K.Shawver，DDT，1997，2(2)，50-63)。
EP0635507公開了一類下式的三環(huán)喹唑啉衍生物
其中R1和R2一起形成特定的至少含有一個雜原子的五員或六員環(huán)的未取代或取代的基因，其中在喹唑啉環(huán)的6-位有一個N原子；R3獨(dú)立地包括氫、羥基、鹵素、(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基、二[(1-4C)烷基]氨基、或(2-4C)烷?；被Ｇ懊嬉玫奈墨I(xiàn)記載了在起動細(xì)胞復(fù)制的生化信號的轉(zhuǎn)導(dǎo)中起重要作用的一般的受體酪氨酸激酶經(jīng)常以高水平或高活性存在于通常的人類癌癥如乳腺癌(Sainsbury等，Brit.J.Cancer，1988，58，458)中?，F(xiàn)已提出受體酪氨酸激酶的抑制劑應(yīng)當(dāng)可用作哺乳動物癌細(xì)胞的生長抑制劑(Yaish等，Science，1988，242，933)。因此，引用這篇文獻(xiàn)是為了提供那些能抑制與控制腫瘤發(fā)生的表型有關(guān)的受體酪氨酸激酶的喹唑啉衍生物。
WO95/15758公開了用作CSF-1R和/或p56Ick受體酪氨酸激酶的活性抑制劑的下式的芳基和雜芳基喹唑啉衍生物
其中X包括鍵、O、S、SO、SO2、C≡C、C＝C、CH2和NH；Ar包括苯基、萘基、萘基、吲哚基、吡啶基、哌啶基、哌嗪基、二氫喹啉基、四氫喹啉基、噻吩基、2，3-二氫茚基、吡唑基和1，4-苯并二氧六烷基；而R5、R6和R7相互獨(dú)立地包括氫、烷基、烷基硫基、環(huán)烷基、羥基、烷氧基，芳基烷氧基、芳基、鹵素、鹵代烷基、羧基或烷氧羰基。
WO95/19774公開了下式的雙環(huán)衍生物
其中A-E為氮原子或碳原子，并且至少A-E中的一個為氮原子；或者兩個相鄰的原子一起是N、O或S；R1是H或烷基，而n為0、1或2；m為0-3，而R2包括取代或未取代的烷基、烷氧基、環(huán)烷氧基或者兩個R2一起形成一個碳環(huán)或雜環(huán)。據(jù)說這些化合物能抑制表皮生長因子受體酪氨酸激酶，并且提示它們可用于治療癌癥、牛皮癬、腎病、胰腺炎和避孕。
WO96/07657公開了用作EGF-R抑制劑的下式的嘧啶并[5，4-d]嘧啶衍生物
其中Ra包括氫或烷基；Rb包括未取代或取代的苯基；而Rc包括氫、鹵素、烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基芳基、芳烷基、OH、未取代或取代的烷氧基、環(huán)烷氧基、芳基氧基、芳基烷氧基、巰基、未取代或取代的烷基-或芳基硫基、-亞磺?；?磺?；腿〈膩喭榛鶃啺被?。
WO96/09294公開了用作蛋白質(zhì)受體酪氨酸激酶抑制劑、特另是用作c-erbB-2和/或p56Ick抑制劑的下式的喹啉和喹唑啉衍生物
其中X是N或CH；Y包括O、S、CH2O和NH；R6包括苯氧基、芐氧基、芐基巰基、芐基氨基、芐基、苯胺基、苯甲?；⒈桨坊驶⒈桨坊谆?、苯乙炔基、苯乙烯基、苯乙基、苯基硫基、苯磺?；⑵S基硫基、芐基磺酰基、苯硫基甲基、苯磺?；谆⑵S氧基甲基、噻吩基甲氧基、呋喃基甲氧基、環(huán)己基和環(huán)己基甲氧基；而R1、R2、R3和R3′包括一定范圍的可能的取代基，主要不包括雜環(huán)體系。
WO96/15118公開了用作受體酪氨酸激酶抑制劑、特別是用作EGF-R抑制劑的下式的喹唑啉衍生物
其中X包括O、S、SO、SO2、CH2、OCH2、CH2O和CO；Q包括苯基或萘基和各種五員或六員雜芳基；n為0、1、2或3，而每個R2獨(dú)立地為鹵素、三氟甲基、羥基、氨基、硝基、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基或C2-4烷?；被籱為1、2或3，而R1包括一定范圍的可能的取代基，主要不包括雜環(huán)體系。
WO96/15128公開了下式的吡啶并[2，3-d]嘧啶和1，5-二氮雜萘衍生物
其中X為CH或N；B是鹵素、羥基或NR3R4；Ar包括未取代和取代的苯基或吡啶基；而R1、R2、R3和R4相互獨(dú)立地包括氫、氨基、C1-8烷基氨基、二(C1-8烷基)氨基、未取代和取代的芳基和雜芳基、以及未取代和取代的C1-8烷基、-C2-8鏈烯基或C2-8鏈炔基。
WO96/16980公開了用作受體酪氨酸激酶抑制劑、特別是用作EGF-R抑制劑的下式的喹唑啉衍生物
其中m為1或2；每個R1獨(dú)立地包括氫和C1-4烷氧基；n為1、2或3；每個R2獨(dú)立地包括氫、鹵素和C1-4烷基，或者R2為含有芳基或雜芳環(huán)的基團(tuán)，包括吡啶基甲氧基和苯甲?；欢鳤r包括未取代和取代的最多含有4個氮原子的五員-或九員含氮的雜芳環(huán)基團(tuán)，特別是咪唑-1-基、咪唑啉-1-基、苯并咪唑-1-基、吡唑-1-基和1，2，4-三唑-1-基。
因此，本發(fā)明的一般目的是提供一些適用于治療由蛋白質(zhì)酪氨酸激酶活性介導(dǎo)的疾病的化合物、特別是用于治療上述疾病的化合物。
除了治療腫瘤外，本發(fā)明還設(shè)想其它由蛋白質(zhì)酪氨酸激酶介導(dǎo)的疾病也可以通過有效地抑制包括優(yōu)先抑制適當(dāng)?shù)牡鞍踪|(zhì)酪氨酸激酶活性而得到治療。
蛋白質(zhì)酪氨酸激酶的廣譜抑制作用可能并不常常能提供最佳的治療(例如腫瘤的治療)，在某些情況下甚至對接受治療者有害，因為蛋白質(zhì)酪氨酸激酶在細(xì)胞生長的正常調(diào)控中發(fā)揮著主要的作用。
本發(fā)明的另一個目的是提供能優(yōu)先抑制蛋白質(zhì)酪氨酸激酶(例如EGFr、c-erbB-2、c-erbB-4、c-met、tie-2、PDGFr、c-src、Ick、Zap70和fyn)的化合物。也可以設(shè)想涉及一小組蛋白質(zhì)酪氨酸激酶(例如c-erbB-2和c-erbB-4或c-erbB-2、c-erbB-4和EGF-R)的優(yōu)先抑制是有利的。
本發(fā)明的又一個目的是提供可用于治療與蛋白質(zhì)酪氨酸激酶有關(guān)的疾病并且對接受治療者產(chǎn)生最小的有害的副作用的化合物。
本發(fā)明涉及可用于治療由蛋白質(zhì)酪氨酸激酶介導(dǎo)的疾病的、特別是涉及具有抗癌性能的雜環(huán)化合物。更具體地，本發(fā)明的化合物是蛋白質(zhì)酪氨酸激酶(例如EGFr、c-erbB-2、c-erbB-4、c-met、tie-2、PDGFr、c-src、Ick、Zap70和fyn)的強(qiáng)有力的抑制劑，因此在臨床上可用于控制特定的有病組織。
本發(fā)明特別設(shè)想用本發(fā)明的化合物治療人類的惡性腫瘤例如乳腺癌、非小細(xì)胞肺癌、卵巢癌、胃癌和胰腺癌，特別是由EGFr或erbB-2引起的癌癥。例如，本發(fā)明包括高活性的、抗c-erbB-2蛋白質(zhì)酪氨酸激酶(常常優(yōu)先抗EGF受體激酶)從而可以治療c-erbB-2引起的癌癥的化合物。然而，本發(fā)明還包括高活性的、抗c-erbB-2和EGF-R受體激酶從而可以治療更多種的腫瘤的化合物。
更具體地，本發(fā)明設(shè)想通過以相對選擇性的方式抑制適當(dāng)?shù)牡鞍踪|(zhì)酪氨酸激酶的活性，從而能有效地治療由蛋白質(zhì)酪氨酸激酶介導(dǎo)的疾病，并把可能有的副作用降到最小。
因此，本發(fā)明提供下式(1)的化合物或其鹽
其中X為N或CH；Y為基團(tuán)W(CH2)、(CH2)W或W，其中W為O、S(O)m其中m為0、1或2，或者NRa其中Ra為氫或C1-8烷基；R1代表含有1-4個選自N、O或S(O)m(其中m如上定義)的雜原子的五員-或六員雜環(huán)，條件是該雜環(huán)不含有兩個相鄰的O或S(O)m原子并且可以(a)被一個或多個獨(dú)立地選自氨基甲?；?、脲基、胍基、C5-8烷基、C5-8烷氧基、C3-8環(huán)烷氧基、C4-8烷基環(huán)烷氧基、C5-8烷基羰基、C5-8烷氧基羰基、N-C1-4烷基氨基甲?；?、N，N-二[C1-4烷基]氨基甲酰基、羥基氨基、C1-4烷氧基氨基、C2-4烷酰氧基氨基、苯基、苯氧基、4-吡啶酮-1-基、吡咯烷-1-基、咪唑-1-基、哌啶子基、嗎啉基、硫代嗎啉基、1-氧-硫代嗎啉基、1，1-二氧-硫代嗎啉基、哌嗪-1-基、4-C1-4烷基哌嗪-1-基、二氧六環(huán)基、C1-8烷基硫基、芳基硫基、C1-4烷基亞磺酰基、C1-4烷基磺酰基、芳基磺酰基、芳基亞磺酰基、鹵代-C1-4烷基、羥基-C1-4烷基、C2-4烷酰氧基-C1-4烷基、C1-4烷氧基-C1-4烷基、羧基-C1-4烷基、甲?；?C1-4烷基、C1-4烷氧基羰基-C1-4烷基、氨基甲?；?C1-4烷基、N-C1-4烷基氨基甲?；?C1-4烷基、N，N-二-[C1-4烷基]氨基甲?；?C1-4烷基、氨基-C1-4烷基、C1-4烷基氨基-C1-4烷基、二[C1-4烷基]氨基-C1-4烷基、二[C1-4烷基]氨基-C1-4鏈烯基-(C1-4烷基)氨基、C1-4烷基氨基-C1-4鏈烯基-(C1-4烷基)氨基、羥基-C1-4鏈烯基-(C1-4烷基)氨基、苯基-C1-4烷基、4-吡啶酮-1-基-C1-4烷基、吡咯烷-1-基-C1-4烷基、咪唑-1-基-C1-4烷基、哌啶子基-C1-4烷基、嗎啉基-C1-4烷基、硫代嗎啉基-C1-4烷基、1-氧-硫代嗎啉基-C1-4烷基、1，1-二氧-硫代嗎啉基-C1-4烷基、哌嗪-1-基-C1-4烷基、4-C1-4烷基-哌嗪-1-基-C1-4烷基、羥基-C2-4烷氧基-C1-4烷基、C1-4烷氧基-C2-4烷氧基-C1-4烷基、羥基-C2-4烷基氨基-C1-4烷基、C1-4烷氧基-C2-4烷基氨基-C1-4烷基、C1-4烷基硫基-C1-4烷基、羥基-C2-4烷基硫基-C1-4烷基、C1-4烷氧基-C2-4烷基硫基-C1-4烷基、苯氧基-C1-4烷基、苯胺基-C1-4烷基、苯基硫基-C1-4烷基、氰基-C1-4烷基、鹵代C2-4烷氧基、羥基-C2-4烷氧基、C2-4烷酰氧基-C2-4烷氧基、C1-4烷氧基-C2-4烷氧基、羰基-C1-4烷氧基、甲?；?C1-4烷氧基、C1-4烷氧基羰基-C1-4烷氧基、氨基甲酰基-C1-4烷氧基、N-C1-4烷基氨基甲?；?C1-4烷氧基、N，N-二[C1-4烷基]氨基甲?；?C1-4烷氧基、氨基-C2-4烷氧基、C1-4烷基氨基-C2-4烷氧基、二[C1-4烷基-C2-4烷氧基]氨基-C2-4烷氧基、二[C1-4烷基]氨基-C2-4烷氧基、C2-4烷酰氧基、羥基-C2-4烷酰氧基、C1-4烷氧基-C2-4烷酰氧基、苯基-C1-4烷氧基、苯氧基-C2-4烷氧基、苯胺基-C2-4烷氧基、苯硫基-C2-4烷氧基、4-吡啶酮-1-基-C2-4烷氧基、哌啶子基-C2-4烷氧基、嗎啉基-C2-4烷氧基、硫代嗎啉基-C2-4烷氧基、1-氧-硫代嗎啉基-C2-4烷氧基、1，1-二氧-硫代嗎啉基-C2-4烷氧基、哌嗪-1-基-C2-4烷氧基、4-C1-4烷基-哌嗪-1-基-C2-4烷氧基、吡咯烷-1-基-C2-4烷氧基、咪唑-1-基-C2-4烷氧基、鹵代-C2-4烷基氨基、羥基-C2-4烷基氨基、C2-4烷酰氧基-C2-4烷基氨基、C1-4烷氧基-C2-4烷基氨基、羧基-C1-4烷基氨基、C1-4烷氧基羰基-C1-4烷基氨基、氨基甲?；?C1-4烷基氨基、N-C1-4烷基氨基甲?；?C1-4烷基氨基、N，N-二[C1-4烷基]氨基甲酰基-C1-4烷基氨基、氨基-C2-4烷基氨基、C1-4烷基氨基-C2-4烷基氨基、二[C1-4烷基]氨基-C2-4烷基氨基、苯基-C1-4烷基氨基、苯氧基-C2-4烷基氨基、苯胺基-C2-4烷基氨基、4-哌啶酮-1-基-C2-4烷基氨基、哌啶子基-C2-4烷基氨基、嗎啉基-C2-4烷基氨基、硫代嗎啉基-C2-4烷基氨基、1-氧-硫代嗎啉基-C2-4烷基氨基、1，1-二氧-硫代嗎啉基-C2-4烷基氨基、哌嗪-1-基-C2-4烷基氨基、4-C1-4烷基哌嗪-1-基-C2-4烷基氨基、吡咯烷-1-基-C2-4烷基氨基、咪唑-1-基C2-4烷基氨基、苯硫基-C2-4烷基氨基、C2-4烷酰氧基氨基、C1-4烷氧羰基氨基、C1-4烷磺酰基氨基、C1-4烷基亞磺?；被⒈郊柞０被?、苯磺酰氨基、3-苯基脲、2-氧代吡咯烷-1-基、2，5-二氧代吡咯烷-1-基、鹵代C2-4烷?；被?、羥基-C2-4烷?；被⒘u基-C2-4烷?；?(C1-4烷基)氨基、C1-4烷氧基-C2-4烷?；被Ⅳ然?C2-4烷?；被?、C1-4烷氧基羰基-C2-4烷酰基氨基、氨基甲?；?C2-4烷?；被?、N-C1-4烷基氨基甲酰基-C2-4烷?；被?、N，N-二[C1-4烷基]氨基甲?；鵆2-4烷酰基氨基、氨基-C2-4烷?；被?、C1-4烷基氨基-C2-4烷?；被蚨C1-4烷基]氨基-C2-4烷?；被幕鶊F(tuán)所取代，而且其中R1取代基上所說的苯甲酰氨基或苯磺酰氨基取代基或任意的苯胺基、苯氧基或苯基均可以不帶有或帶有一個或兩個鹵原子、C1-4烷基或C1-4烷氧基取代基，而且其中的含有雜環(huán)的取代基在其雜環(huán)上可以不帶有或帶有一個或兩個鹵原子、C1-4烷基或C1-4烷氧基取代基；而且其中的含有雜環(huán)的取代基在其雜環(huán)上可以不帶有或帶有一個或兩個氧基或硫基；或者(b)被一個或多個選自M1-M2-M3-M4、M1-M5或M1-M2-M3′-M6的基團(tuán)所取代，其中M1代表C1-4烷基，其中一個CH2基團(tuán)可以選擇性地被一個CO基團(tuán)取代；M2代表NR12或CR12R13，其中R12和R13相互獨(dú)立地代表H或C1-4烷基；M3代表C1-4烷基；M3′代表C1-4烷基或不存在；M4代表CN、NR12S(O)mR13、S(O)mNR14R15、CONR14R15、S(O)mR13或CO2R13，其中R12、R13和m如前面所定義，而R14和R15相互獨(dú)立地代表H或C1-4烷基，或者R14和R15及與它們相連的氮原子一起代表一個不含有或含有另外1或2個選自N，O或S(O)m的雜原子的五員-或六員環(huán)，在該環(huán)中的氮原子可以未取代或被一個C1-4烷基取代，并且該環(huán)可以不帶有或帶有1或2個氧基或硫基取代基；M5代表基團(tuán)NR14R15，其中R14和R15如前面所定義，或者M(jìn)5代表下列基團(tuán)
其中t代表2-4，而R16代表OH、OC1-4烷基或NR14R15；而M6代表C3-6環(huán)烷基，該基團(tuán)NR14R15，其中R14和R15如前面所定義，或者含有1-4個選自N，O或S的雜原子的五員-或六員雜環(huán)體系；而R1還可以選擇性地被1或2個鹵原子、C1-4烷基或C1-4烷氧基取代；R2選自氫、鹵素、三氟甲基、C1-4烷基和C1-4烷氧基；每個R5獨(dú)立地選自氫、羥基、鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷基氨基、二[C1-4烷基]氨基、C1-4烷基硫基、C1-4烷基亞磺?；?、C1-4烷基磺?；?、C1-4烷基羰基、C1-4烷基氨基甲酰基、二[C1-4烷基]氨基甲?；被柞；1-4烷氧基羰基、氰基、硝基和三氟甲基，而n為1、2或3；R3為基團(tuán)ZR4其中Z與R4通過一個(CH2)p相連，其中p為0、1或2，而Z代表基團(tuán)V(CH2)、V(CF2)、(CH2)V、(CF2)V、V(CRR′)、V(CHR)或V，其中R和R′各自為C1-4烷基，V為含有0、1或2個碳原子的烴基、羰基、二羰基、CH(OH)、CH(CN)、磺酰氨基、酰氨基、O、S(O)m或NRb(其中Rb為氫或C1-4烷基)，而R4為未取代或取代的C3-6環(huán)烷基或者是未取代或取代的5-、6-、7-、8-、9-或10-員碳環(huán)或雜環(huán)基團(tuán)；或者R3為基團(tuán)ZR4其中Z為NRb，并且NRb與R4一起形成一個未取代或取代的5-、6-、7-、8-、9-或10-員碳環(huán)或雜環(huán)基團(tuán)；
代表一個含有1-5個相同或不同的選自N，O或S(O)m(其中m如前面所定義)的雜原子的5-、6-或7-員的雜環(huán)，該雜環(huán)總共含有1，2或3條雙鍵，其中包括吡啶或嘧啶環(huán)中的鍵，條件是該雜環(huán)不參與形成嘌呤環(huán)的部分，而且該稠合的雜環(huán)不含有兩個相鄰的O或S(O)m原子。
式(I)化合物的溶劑化物也包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
雜環(huán)基團(tuán)包含一個或多個可以是飽和的、不飽和的或芳香性的環(huán)，每個環(huán)可以相互獨(dú)立地包含一個或多個雜原子。
碳環(huán)基團(tuán)包含一個或多個可以相互獨(dú)立地是飽和的、不飽和的或芳香性的環(huán)，每個環(huán)只含有碳原子和氫原子。
合適的5-、6-、7-、8-、9-或10-員雜環(huán)基團(tuán)選自呋喃、二氧戊環(huán)、噻吩、吡咯、咪唑、吡咯烷、吡喃、吡啶、嘧啶、嗎啉、哌啶、噁唑、異噁唑、噁唑啉、噁唑烷、噻唑、異噻唑、噻二唑、苯并呋喃、吲哚、異吲哚、喹唑啉、喹啉、異喹啉和縮酮。
合適的5-、6-、7-、8-、9-或10-員碳環(huán)基團(tuán)選自苯基、芐基、茚基、萘基、四氫萘基、萘烷基、環(huán)戊基、環(huán)戊烯基、環(huán)己基、環(huán)己烯基和環(huán)庚基。
鹵素是指氟、氯、溴或碘。
含有3個或多個碳原子的烷基可以是直鏈的、支鏈的或環(huán)狀的。
在一種實(shí)施方式中，R1如上所定義，其中在所包含的雜環(huán)上帶有一個或兩個氧基或硫基的取代基除外；而R14和R15如上所定義，其中它們及與它們相連的氮原子一起代表的帶有一個或兩個氧基或硫基的5-員或6-員環(huán)除外；一個例外是R1可以代表一個被4-吡啶酮-1-基、4-吡啶酮-1-基-C1-4烷基、4-吡啶酮-1-基-C2-4烷氧基、4-吡啶酮-1-基-C2-4烷基氨基、2-氧基吡咯烷-1-基或2，5-二氧基吡咯烷-1-基取代的5-員或6-員雜環(huán)。
在一個實(shí)施方式中，X為N。
在另一種實(shí)施方式中，Y為NRb、NRb(CH2)或(CH2)NRb；Y優(yōu)選為NRb，而Rb優(yōu)選為氫或甲基。
在另一個實(shí)施方式中，R1為被一個或多個選自二氧戊環(huán)基、羥基-C1-4烷基、C1-4烷基氨基-C1-4烷基、或二(C1-4烷基)氨基-C1-4烷基的基團(tuán)取代，并且可以是未取代或還被一個或多個C1-4烷基取代的上述定義的5-員或6-員雜環(huán)。
在一個優(yōu)選的實(shí)施方式中，R1為被選自上述定義的M1-M2-M3-M4、M1-M5或M1-M2-M3′-M6的基團(tuán)所取代的上述定義的5-員或6-員雜環(huán)。
在另一個實(shí)施方式中，基團(tuán)M2-M3-M4代表α-、β-或γ-氨基-羧酸、-亞磺酸或-磺酸或者是其C1-4烷基酯、酰胺或C1-4烷基酰胺或二(C1-4烷基)酰胺。
M1優(yōu)選代表CH2、CO、CH2CH2或CH2CO，更優(yōu)選代表CH2。
M2優(yōu)選代表NR12，其中R12如上所定義；M2更優(yōu)選代表H或甲基。
M3優(yōu)選代表CH2、CH2CH2或丙基。
M3′優(yōu)選代表CH2、乙基、丙基、異丙基或不存在。
M4優(yōu)選代表SOR13、SO2R13、NR12SO2R13、CO2R13或CONR13R15，其中R12和R13如上所定義，而R14和R15各自獨(dú)立地代表H或C1-4烷基；更優(yōu)選地，R12、R13、R14和R15各自獨(dú)立地代表H或甲基。
M5優(yōu)選代表基團(tuán)NR14R15，其中R14和R15及與它們相連的氮原子一起代表一個還選擇性地含有另一個選自N或O的雜原子的6-員環(huán)，該環(huán)上的氮原子可以不帶有或帶有一個C1-4烷基，優(yōu)選帶有一個甲基；或者M(jìn)5代表下列基團(tuán)
其中t代表2或3，而R16代表OH、NH2、N(C1-4烷基)2或OC1-4烷基；更優(yōu)選地，R16代表NH2或N(CH3)2。
M5優(yōu)選也代表基團(tuán)NR14R15，其中R14和R15各自獨(dú)立地代表氫或C1-4烷基，更優(yōu)選地代表氫、甲基、乙基或異丙基。
M6優(yōu)選代表基團(tuán)NR14R15其中R14和R15各自獨(dú)立地代表C1-4烷基、更優(yōu)選甲基，或者R14和R15及與它們相連的氮原子一起代表一個還選擇性地含有另一個選自N或O的雜原子的5-員或6-員環(huán)，該環(huán)上的氮原子可以是未取代的或被一個C1-4烷基取代，優(yōu)選被一個甲基取代；或者M(jìn)6代表一個含有1或2個選自N或O的雜原子的5-員或6-員雜環(huán)。
在另一個優(yōu)選的實(shí)施方式中，M2-M3-M4代表α-氨基羧酸或其甲基酯或酰胺。
在另外一個優(yōu)選的實(shí)施方式中，M2-M3-M4代表α-、β-、γ-氨基亞磺酸或磺酸，更優(yōu)選地代表β-、γ-氨基亞磺酸或磺酸，最優(yōu)選地代表β-氨基磺酸，或其甲基酯。
在一個特別優(yōu)選的實(shí)施方式中，M2-M3-M4代表甲磺?；一被?、甲基亞磺酰乙基氨基、甲磺?；被?、甲基亞磺酰丙基氨基、甲磺酰氨基乙基氨基、N-甲基甘氨酰胺、甘氨酸、甘氨酰胺、甘氨酸甲基酯或乙酰氨基乙基氨基。
在另一個特別優(yōu)選的實(shí)施方式中，M5代表哌嗪基、甲基哌嗪基、哌啶基、脯氨酰氨基或N，N-二甲基脯氨酰氨基。
在另外一個特別優(yōu)選的實(shí)施方式中，M5代表異丙基氨基或N-嗎啉基。
在另一個特別優(yōu)選的實(shí)施方式中，M1-M5代表異丙基乙酰氨基或N-嗎啉基乙酰氨基。
在另外一個特別優(yōu)選的實(shí)施方式中，M2-M3′-M6代表吡啶基氨基、環(huán)丙基氨基、N-(哌啶-4-基)-N-甲基氨基、N，N-二-甲基氨基丙-2-基氨基、N-(2-二甲基氨基乙基)-N-乙基氨基或四氫呋喃甲基氨基，優(yōu)選吡啶基氨基。
在一種實(shí)施方式中，R1可以選自苯基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、哌嗪基、吡咯基、噁唑基、異噁唑基、噁二唑基、噻唑基、異噻唑基、三唑基、四唑基和咪唑基或者是上述基團(tuán)的氫化衍生物。
在另一個優(yōu)選實(shí)施方式中，R1可以選自苯基、呋喃基、咪唑基、四唑基、三唑基、吡咯烷、哌嗪基、哌啶基和噁二唑基。
在一個特別優(yōu)選的實(shí)施方式中，R1可以選自呋喃基、咪唑基和噁二唑基，最優(yōu)選呋喃基。
在一種實(shí)施方式中，R2為氫、C1-4烷基、C1-4烷氧基或鹵素，優(yōu)選氫或甲基，更優(yōu)選氫。
在另一種實(shí)施方式中，R5為氫、羥基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、二[C1-4烷基]氨基、鹵素、硝基或三氟甲基，優(yōu)選氫、鹵素或甲基，最優(yōu)選氫。
在一種優(yōu)選地實(shí)施方式中，R4可以是未取代或取代的苯基、二氧戊環(huán)、噻吩基、環(huán)己基或吡啶基。
在另一種實(shí)施方式中，Z不存在或代表O、CH2、NRbCH2、CH2NRb、CH(CH3)、OCH2、CH(CN)、OCF2、CH2O、CF2O、SCH2、S(O)m、羰基或二羰基，其中Rb為氫或C1-4烷基。
在一個優(yōu)選的實(shí)施方式中，Z是氧、二羰基、OCH2、CH(CN)、S(O)m或NR6，其中R6是氫或C1-4烷基。
在另一個優(yōu)選的實(shí)施方式中，R3為芐基、鹵代-、二鹵代-和三鹵代-芐基、α-甲基芐基、苯基、鹵代-、二鹵代-和三鹵代-苯基、吡啶基、吡啶基甲基、吡啶氧基、吡啶基甲氧基、噻吩基甲氧基、二氧戊環(huán)基甲氧基、環(huán)己基甲氧基、苯氧基、鹵代-、二鹵代-和三鹵代-苯氧基、苯硫基、芐氧基、鹵代-、二鹵代-和三鹵代-芐氧基、C1-4烷氧基芐氧基、苯基乙二?；虮交酋；?，更優(yōu)選為芐基、氟代芐基、芐氧基、氟代芐氧基、吡啶基甲基、苯基、苯磺酰基、苯氧基或氟代苯氧基。
在另一個實(shí)施方式中，R3在Y的對位。
在另一個實(shí)施方式中，(R5)n代表Y間位的取代基，并優(yōu)選n＝1。
在另一個實(shí)施方式中，
選自下列基團(tuán)
優(yōu)選地，
更優(yōu)選為
在一種實(shí)施方式中，可以存在于碳環(huán)或雜環(huán)的可能位置的碳環(huán)或雜環(huán)基團(tuán)的選擇性的取代基選自下列基團(tuán)(CH2)qS(O)m-C1-4烷基、(CH2)qS(O)m-C3-6環(huán)烷基、(CH2)qSO2-NR8R9、(CH2)q-NR8R9、(CH2)qCO2R8、(CH2)qOR8、(CH2)qCONR8R9、(CH2)qNR8COR9、(CH2)qCOR8、(CH2)qR8、NR8SO2R9和S(O)mR8，其中q為0-4的整數(shù)；m為0、1或2；R8和R9獨(dú)立地選自氫、C1-4烷基、C3-6環(huán)烷基、芳基、5-員或6-員飽和或不飽和的、相同或不同并含有一個或多個選自N、O或S(O)m雜原子的雜環(huán)，條件是該雜環(huán)不含有兩個相鄰的O或S(O)m原子。
在另一個實(shí)施方式中，碳環(huán)或雜環(huán)基團(tuán)的選擇性的取代基選自下列基團(tuán)嗎啉、哌嗪、哌啶、吡咯烷、四氫呋喃、二氧戊環(huán)、氧雜硫雜戊環(huán)及其氧化物、二硫戊環(huán)及其氧化物、二氧六環(huán)、吡啶、嘧啶、吡嗪、噠嗪、呋喃、噻吩、吡咯、三嗪、咪唑、三唑、四唑、吡唑、噁唑、噁二唑和噻二唑。
碳環(huán)或雜環(huán)基團(tuán)及其它可以被選擇性地取代的其它選擇性的取代基包括但不限于羥基、鹵素、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、氨基、氰基、C1-4烷氧基、C1-4烷基硫基、C1-4烷基羰基、羧基和C1-4烷氧基羰基。
在另一個實(shí)施方式中，X代表N，U代表吡啶環(huán)，而R1在吡啶并嘧啶環(huán)體系的6-位。
在本發(fā)明的一個優(yōu)選的實(shí)施方式中，提供了式(I)的化合物或其鹽或溶劑化物，其中X代表N，U代表吡啶環(huán)，Y代表NRa，其中R4為氫或C1-4烷基，R1代表被一個或多個選自羥基-C1-4烷基、羥基-C1-4烷?；?C1-4烷基)氨基、1，3-二氧戊環(huán)-2-基、C1-4烷基氨基-C1-4烷基或二(C1-4烷基)氨基-C1-4烷基取代的并且選擇性地還被一個或多個C1-4烷基取代的呋喃、噻吩、吡咯、吡啶、嘧啶、吡嗪、噁唑、異噁唑、噁二唑、咪唑、四唑、三唑、二氧戊環(huán)或這些基團(tuán)的部分氫化物或完全氫化的衍生物，優(yōu)選呋喃、噁二唑或咪唑；R2代表氫，R5代表氫或甲基，n是1，而R3代表苯基、芐基、α-甲基芐基、氟代芐基、苯磺?；?、苯氧基、氟代苯氧基、芐氧基或氟代芐氧基。
在本發(fā)明的另一個優(yōu)選的實(shí)施方式中，提供了式(I)的化合物或其鹽或溶劑化物，其中X代表N；U代表吡啶環(huán)；Y代表NRa，其中Ra為氫或C1-4烷基；R1代表被一個或多個選自甲磺?；一被谆?、甲磺酰基乙基氨基羰基、甲基亞磺酰基乙基氨基甲基、甲基亞磺?；一被驶?、甲磺?；被谆?、甲基亞磺?；被谆?、甲磺?；被驶?、甲基亞磺?；被驶?、甲磺?；一?(甲基氨基)甲基、甲磺酰基乙基-(甲基氨基)羰基、甲基亞磺酰基乙基-(甲基氨基)甲基、甲基亞磺?；一?(甲基氨基)羰基、甲磺?；?(甲基氨基)甲基、甲基亞磺?；?(甲基氨基)甲基、甲磺?；?(甲基氨基)羰基、甲基亞磺?；?(甲基氨基)羰基、甲磺酰氨基乙基氨基甲基、甲磺酰氨基丙基氨基甲基、N-甲基甘氨酰氨基甲基、甘氨?；谆?、甘氨酰氨基甲基、甘氨酰基甲基甲基酯、乙酰氨基乙基氨基甲基、哌嗪基甲基、甲基哌嗪基甲基、哌啶基甲基、N-(脯酰氨基)甲基、(N，N-二甲基-脯酰氨基)甲基、吡啶基氨基甲基、環(huán)丙基氨基甲基、N-(哌啶-4-基)-N-甲基氨基甲基、N，N-二甲基氨基丙-2-基氨基甲基、N-(2-二甲基氨基乙基)-N-乙基氨基甲基、異丙基乙酰氨基、N-嗎啉基乙酰氨基或四氫呋喃甲基氨基甲基取代的并且選擇性地還被一個或多個C1-4烷基取代的呋喃、噻吩、吡咯、吡啶、嘧啶、吡嗪、噁唑、異噁唑、噁二唑、咪唑、四唑、三唑、二氧戊環(huán)或這些基團(tuán)的部分氫化物或完全氫化物，優(yōu)選呋喃、噁二唑或咪唑；R2代表氫，R5代表氫或甲基；n是1；而R3代表苯基、芐基、α-甲基芐基、氟代芐基、苯磺酰基、苯氧基、氟代苯氧基、芐氧基或氟代芐氧基。
在本發(fā)明的一個特別優(yōu)選的實(shí)施方式中，提供了式(I)的化合物或其鹽，其中X代表N；U代表吡啶環(huán)；Y代表NRa，其中Ra為氫或C1-4烷基；R1代表被一個選自羥基-C1-4烷基、1，3-二氧戊環(huán)-2-基、C1-4烷基氨基-C1-4烷基或二(C1-4烷基)氨基-C1-4烷基、甲磺?；一被谆?、甲基亞磺?；一被谆⒓谆酋；被谆⒓谆酋；一?甲基氨基)甲基、甲磺酰氨基乙基氨基甲基、N-甲基甘氨酰氨基甲基、甘氨酰基甲基、甘氨酰基甲基甲基酯、乙酰氨基乙基氨基甲基、哌嗪基甲基、甲基哌嗪基甲基、哌啶基甲基、N-(脯酰氨基)甲基、(N，N-二甲基-脯酰氨基)甲基和吡啶基氨基甲基取代的呋喃、噁二唑或咪唑，優(yōu)選呋喃；R2代表氫；R5代表氫或甲基；n是1，而R3代表氟代芐氧基、苯磺酰基或芐氧基，優(yōu)選芐氧基。
優(yōu)選的本發(fā)明的化合物包括(4-芐氧基-苯基)-(6-(5-哌啶-1-基甲基)-呋喃-2-基)-吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基)胺、(4-芐氧基-苯基)-(6-(5-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-呋喃-2-基)-吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基)胺、(4-芐氧基-苯基)-(6-(5-((2-甲磺酰基-乙基氨基)甲基)-呋喃-2-基)-吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基)胺、((5-(4-(4-芐氧基-苯基氨基)-吡啶并[3，4-d]嘧啶-6-基)-呋喃-2-基甲基)氨基)乙酸甲酯、(4-芐氧基-苯基)-(6-(5-(吡啶-3-基氨基甲基)-呋喃-2-基)-吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基)胺、(4-芐氧基-苯基)-(6-(5-(二甲基氨基甲基)-呋喃-2-基)-吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基)胺、(2S)-1-(5-(4-(4-芐氧基-苯基氨基)-吡啶并[3，4-d]嘧啶-6-基)-呋喃-2-基甲基)吡咯烷-2-羧酰胺、2-((5-(4-(4-芐氧基-苯基氨基)-吡啶并[3，4-d]嘧啶-6-基)-呋喃-2-基甲基)甲基氨基)乙酰胺、N-(2-((5-(4-(4-芐氧基-苯基氨基)-嘧啶并[3，4-d]嘧啶-6-基)-呋喃-2-基甲基)氨基)-乙基)-乙酰胺、(4-芐氧基-苯基)-(6-(5-((2-甲基亞磺酰基-乙基氨基)甲基)-呋喃-2-基)-吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基)胺、((5-(4-(4-芐氧基-苯基氨基)-吡啶并[3，4-d]嘧啶-6-基)-呋喃-2-基甲基)氨基)乙酸、(5-(4-(4-芐氧基-苯基氨基)-吡啶并[3，4-d]嘧啶-6-基)-呋喃-2-基)甲醇、(2R)-1-{5-[4-(4-芐氧基-苯基氨基)-吡啶并[3，4-d]嘧啶-6-基]-呋喃-2-基甲基}-吡咯烷-2-羧酰胺、(4-芐氧基-苯基)-(6-(5-((3-甲磺酰基-丙基氨基)甲基)-呋喃-2-基)-吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基)胺、(4-芐氧基-苯基)-(6-(5-(((2-甲磺?；?乙基)甲基氨基)甲基)-呋喃-2-基)-吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基)胺、(2S)-1-{5-[4-(4-芐氧基-苯基氨基)-吡啶并[3，4-d]嘧啶-6-基]-呋喃-2-基甲基}-吡咯烷-2-(羧酸二甲基酰胺)、N-(2-((5-(4-(4-芐氧基-苯基氨基)-吡啶并[3，4-d]嘧啶-6-基]-呋喃-2-基甲基)氨基)乙基)-甲磺酰胺、(4-芐氧基-苯基)-(6-(5-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基-呋喃-2-基)-吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基)胺、及其鹽和溶劑化物、特別是其藥學(xué)上可接受的鹽。
本發(fā)明的其它優(yōu)選的化合物包括(4-芐氧基-苯基)-(6-(5-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-N-甲基咪唑-2-基)-吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基)胺、(4-芐氧基-苯基)-(6-(5-(二甲基氨基甲基)-N-甲基咪唑-2-基)-吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基)胺、(4-芐氧基-苯基)-(6-(5-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-咪唑-2-基)-吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基)胺、(4-芐氧基-苯基)-(6-(5-(二甲基氨基甲基)-咪唑-2-基)-吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基)胺、(4-芐氧基-苯基)-(6-(1-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-N-甲基咪唑-2-基)-吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基)胺、(4-芐氧基-苯基)-(6-(1-(二甲基氨基甲基)-N-甲基咪唑-2-基)-吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基)胺。及其鹽和溶劑化物、特別是其藥學(xué)上可接受的鹽。特別優(yōu)選的本發(fā)明的化合物包括(4-芐氧基-苯基)-(6-(5-((2-甲磺?；?乙基氨基)甲基)-呋喃-2-基)-吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基)胺、(2S)-1-(5-(4-(4-芐氧基-苯基氨基)-吡啶并[3，4-d]嘧啶-6-基)-呋喃-2-基甲基)吡咯烷-2-羧酰胺、(2R)-1-{5-[4-(4-芐氧基-苯基氨基)-吡啶并[3，4-d]嘧啶-6-基]-呋喃-2-基甲基}-吡咯烷-2-羧酰胺、(2S)-1-{5-[4-(4-芐氧基-苯基氨基)-吡啶并[3，4-d]嘧啶-6-基]-呋喃-2-基甲基}-吡咯烷-2-(羧酸二甲基甲酰胺)、及其鹽和溶劑化物、特別是其藥學(xué)上可接受的鹽。式(I)的某些化合物可以以異構(gòu)體形式(例如它們可以含有一個或多個不對稱碳原子或者可以有順-反異構(gòu)體)存在。單個的立體異構(gòu)體(對映體和非對映體)及其混合物包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。同樣，應(yīng)當(dāng)明白，式(I)的化合物可以以除式中所示之外的互變異構(gòu)體形式存在，而這些互變異構(gòu)體也包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
本發(fā)明的化合物的鹽可以包括從式(I)的化合物中的氮原子衍生的酸加成鹽。治療活性源于從這里所定義的本發(fā)明的化合物得到的基團(tuán)，而用于治療和預(yù)防目的的其它藥物組分(優(yōu)選的是在藥學(xué)上為病人可接受的)的個性并不重要。藥學(xué)上可接受的酸加成鹽的例子包括與礦物酸(例如鹽酸、氫溴酸、磷酸、偏磷酸、硝酸和硫酸)和有機(jī)酸(例如酒石酸、乙酸、三氟乙酸、檸檬酸、蘋果酸、乳酸、富馬酸、苯甲酸、乙醇酸、葡萄糖酸、丁二酸和甲磺酸及芳基甲磺酸如對甲苯磺酸)的加成鹽。
本發(fā)明的另一個方面是提供制備上述的式(I)化合物的方法，包括下列步驟(a)使式(II)的化合物
其中U、X和R2如前面所定義，而L和L′是合適的離去基團(tuán)，與式(III)的化合物反應(yīng)
其中Y、R3、R5和n如前面所定義，制得式(IV)的化合物
然后(b)與一種合適的試劑反應(yīng)，通過取代離去基團(tuán)L′把基團(tuán)R1替換到環(huán)U上，如果需要的話，再(c)然后用合適的試劑把這樣得到的式(I)的化合物轉(zhuǎn)變?yōu)榱硪环N式(I)的化合物。
或者，使前面所定義的式(II)的化合物與合適的試劑反應(yīng)，通過取代離去基團(tuán)L′把基團(tuán)R1替換到環(huán)U上，然后把這樣得到的產(chǎn)物(下式(V)的化合物)與前面所定義的式(III)的化合物反應(yīng)，然后(如果需要的話)把這樣得到的式(I)的化合物轉(zhuǎn)變?yōu)榱硪环N式(I)的化合物。
在該方法的一個變換方式中，式(V)的化合物
可以通過使式(VI)的化合物
與一種合適的試劑反應(yīng)、把基團(tuán)R1替換到環(huán)U上，制得式(VII)的化合物
然后通過反應(yīng)而接上離去基團(tuán)L來制備。例如一個氯離去基團(tuán)可以通過相應(yīng)的3，4-二氫嘧啶酮與四氯化碳/三苯基膦在合適的溶劑中反應(yīng)而接上。
因此，可以通過取代合適的離去基團(tuán)而把基團(tuán)R1替換到環(huán)U上。這特別適用于制備其中R1為取代的或未取代的雜環(huán)體系的化合物；例如這樣的化合物可以通過使相應(yīng)的芳香雜環(huán)基錫烷衍生物與相應(yīng)的在環(huán)的適當(dāng)位置上帶有離去基團(tuán)的式(IV)的化合物反應(yīng)而制備。
在某些情況下，用于把基團(tuán)R1替換到環(huán)U上的試劑可以包括本領(lǐng)域普通技術(shù)人員所熟知的適用于特定官能團(tuán)的保護(hù)基團(tuán)。這樣的保護(hù)基團(tuán)將在環(huán)U上的取代反應(yīng)進(jìn)行完以后用標(biāo)準(zhǔn)方法去掉。關(guān)于保護(hù)基團(tuán)及其用途的描述，請參考T.W.Greene和P.G.M.Wuts，“Protective Groups in OrganicSynthesis”，2nd edn.，John Wiley & Sons，New York，1991。
本發(fā)明的又一個方面是提供一種制備前面所定義的式(I)化合物的方法，包括下列步驟使(a)前面所定義的式(IV)化合物與合適的試劑反應(yīng)，制得其中L′被一種合適的官能團(tuán)Z所取代的化合物；(b)然后用合適的試劑把基團(tuán)Z轉(zhuǎn)變?yōu)榛鶊F(tuán)R1；如果需要的話，(c)然后用合適的試劑把這樣得到的式(I)的化合物轉(zhuǎn)變?yōu)榱硪环N式(I)的化合物。
這樣的方法特別適用于制備其中R1帶有一個選自如前面所定義的M1-M2-M3-M4、M1-M5或M1-M2-M3′-M6(其中M2代表NR12)的取代基的式(I)的化合物。在這種情況下，優(yōu)選Z帶有一個末端甲酰基(CHO)。
其中Z帶有一個甲酰基的化合物可以以適當(dāng)?shù)姆椒?例如通過酸水解)從相應(yīng)的帶有二氧戊環(huán)基的化合物制備。該帶有二氧戊環(huán)基的化合物可以通過使式(IV)化合物與合適的試劑反應(yīng)，用帶有二氧戊環(huán)的取代基替換離去基團(tuán)L′而制備。該合適的試劑例如可以是一種合適的芳香雜環(huán)基錫烷衍生物。
其中Z帶有一個末端甲?；幕衔锟梢允故?IV)化合物與一種合適的芳香雜環(huán)基錫烷衍生物以適當(dāng)?shù)姆绞椒磻?yīng)而制備。這種衍生物要么是容易得到的，要么是本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員用常規(guī)的有機(jī)合成方法容易合成的。合適的可行方法包括下列反應(yīng)式實(shí)例
所得的化合物例如將被轉(zhuǎn)變?yōu)橄鄳?yīng)的錫烷衍生物。
類似的方法可用于其它的雜環(huán)體系。
因此，合適的方法可以包括使其中基團(tuán)Z帶有一個末端甲?；?即-CHO或-(C1-3亞烷基)-CHO基團(tuán))的化合物與式HM2-M3-M4的化合物、式HM2-M3′-M6的化合物或式HM5的化合物(其中M2代表NR12)反應(yīng)。優(yōu)選地，該反應(yīng)涉及用一種合適的還原劑(例如三(乙酰氧基)硼氫化鈉)進(jìn)行還原胺化。
當(dāng)M1中的一個CH2基團(tuán)被一個CO基團(tuán)取代而M2為NR12時，將涉及一種類似的方法。在某些情況下，如果必要的話，酮可以用標(biāo)準(zhǔn)的方法保護(hù)以確保還原胺化發(fā)生在醛官能團(tuán)上。
用于制備M1中與M2相鄰的CH2基團(tuán)被一個CO基團(tuán)取代的化合物的方法包括使其中Z帶有一個-(C0-3亞烷基)-CO2H基團(tuán)的化合物與式HM2-M3-M4的化合物、式HM2-M3′-M6的化合物或式HM5的化合物(其中M2代表NR12)反應(yīng)。
或者，可以使用與上述的反應(yīng)式相似的反應(yīng)式，其中在與式(III)的化合物進(jìn)行偶合反應(yīng)之前，把基團(tuán)R1替換到環(huán)U上。
根據(jù)另外一種方法，使用合適的試劑，通過新合成取代的或未取代的雜環(huán)體系來使基團(tuán)Z轉(zhuǎn)變?yōu)榛鶊F(tuán)R1。這種方法將涉及本領(lǐng)域普通技術(shù)人員所熟知的用于構(gòu)建雜環(huán)體系的標(biāo)準(zhǔn)合成方法。
例如，Z可以適當(dāng)代表亞烷基，該亞烷基與適當(dāng)?shù)难趸娣磻?yīng)時形成異噁唑環(huán)體系，與疊氮化物反應(yīng)時形成三唑環(huán)體系?；鶊F(tuán)Z也可以代表適當(dāng)?shù)馁砂冯炕?從氰基得到)，該偕胺肟基與活化的羧酸衍生物(例如酰氯或羧酸咪唑交酯)反應(yīng)時形成1，2，4-噁二唑環(huán)體系?；鶊F(tuán)Z也可以代表適當(dāng)?shù)匿宕鷣喖谆驶?，該基團(tuán)與一種亞胺酸酯反應(yīng)時形成噁唑環(huán)體系，與胍基反應(yīng)時形成N-咪唑環(huán)體系，或者與脒基反應(yīng)時形成C-咪唑環(huán)體系?；鶊F(tuán)Z也可以代表適當(dāng)?shù)幕罨聂然?，該羧基將反?yīng)形成一種肼基酮，后者再與另一種活化的羧酸衍生物反應(yīng)，制得1，3，4-噁二唑環(huán)體系。因此，帶有相關(guān)基團(tuán)Z的化合物與帶有一個作為末端基團(tuán)的-C＝N＝O、-NH-C(NH2)＝NH、-COX、-C(NH2)＝NOH、-C(OMe)＝NH或-C(NH2)＝NH基團(tuán)的適當(dāng)?shù)脑噭┓磻?yīng)，將形成上述的環(huán)體系。
或者，可以使用與上述的反應(yīng)式相似的反應(yīng)式，其中在與式(III)的化合物進(jìn)行偶合反應(yīng)之前，把基團(tuán)R1替換到環(huán)U上。
例如，下列反應(yīng)式畫出了帶有一個作為R1取代基的1，3，4-噁二唑環(huán)的衍生物的合成路線
這種方法特別適用于制備帶有一個選自M1-M2-M3-M4、M1-M5或M1-M2-M3′-M6(其中M2代表NR12R13)的取代基的式(I)的化合物(包括M1中的一個CH2基團(tuán)被一個CO基團(tuán)取代的化合物)。
合適的用作L和L′的離去基團(tuán)是本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知的，并且包括例如鹵素(如氯和溴)、磺酰氧基(如甲磺酰氧基和對甲苯磺酰氧基)、烷氧基和三氟乙酸基。
上述的與式(III)化合物的偶合反應(yīng)方便地在一種合適的惰性溶劑(例如C1-4烷醇如異丙醇、鹵代烴、醚、芳香烴)或偶極的非質(zhì)子性溶劑(例如丙酮或乙腈)中、在非極端溫度下(例如0-150℃、合適地，10-100℃、優(yōu)選50-100℃)進(jìn)行。
當(dāng)Y＝NH時，反應(yīng)可以在有或沒有堿存在下進(jìn)行。合適的堿的例子包括有機(jī)胺(例如三乙胺)或堿土金屬的碳酸鹽、氫化物或氫氧化物(例如鈉或鉀的碳酸鹽、氫化物或氫氧化物)。當(dāng)YH＝OH或SH時，反應(yīng)必須在堿的存在下進(jìn)行，在這種情況下得到的產(chǎn)物不是鹽。
可以用這種與酸HL(其中L如前面所定義)形成鹽的方法得到其中Y＝NRb的式(I)化合物，或者通過用一種前面所定義的堿處理該鹽而得到游離堿。
上述定義的式(II)和(III)的化合物、替換基團(tuán)R1的試劑和把基團(tuán)Z轉(zhuǎn)變?yōu)榛鶊F(tuán)R1的試劑要么容易得到，要么可以被本領(lǐng)域技術(shù)人員利用有機(jī)合成的常規(guī)方法很容易地合成。
如上所指出的那樣，可以通過用適當(dāng)?shù)幕瘜W(xué)方法對相應(yīng)的一種或幾種取代基進(jìn)行化學(xué)轉(zhuǎn)換而把所制得的式(I)化合物轉(zhuǎn)變?yōu)榱硪环N式(I)的化合物(例如參見J.March“Advanced Organic Chemistry”，Edition III，WileyInterscience，1985)。
例如，可以用一種有機(jī)過氧化物(如過氧化苯甲酰)或合適的無機(jī)氧化劑(如OXONE)把含有烷基巰基或芳基巰基的化合物氧化為相應(yīng)的亞磺?；蚧酋；衔铩?br> 通過使用氫氣和一種合適的催化劑(如果沒有其它易受影響的基團(tuán)的話)或者通過使用Raney鎳和肼溶劑化物，可以把含有硝基取代基的化合物還原為相應(yīng)的氨基化合物。
用一種酰氯或酸酐在適當(dāng)?shù)臈l件下可以把氨基或羥基乙?；?。同樣地，通過用例如稀的堿水溶液處理可以把乙酸酯或酰氨基團(tuán)分別消解為羥基或氨基化合物。
另外，氨基取代基與三光氣和另一種胺(例如氨水、二甲胺)反應(yīng)得到脲基取代的產(chǎn)物。
通過與甲酸和氰基硼氫化鈉反應(yīng)，也可以把氨基取代基轉(zhuǎn)變?yōu)槎谆被〈?br> 分別用標(biāo)準(zhǔn)的還原或氧化方法可以把甲酰基取代基轉(zhuǎn)變?yōu)榱u甲基或羧基取代基。
所有上述的化學(xué)轉(zhuǎn)變也可以用于在進(jìn)行后續(xù)的反應(yīng)之前把一種式(II)的化合物轉(zhuǎn)變?yōu)榱硪环N式(II)的化合物，或者用于在進(jìn)行后續(xù)的反應(yīng)之前把一種式(III)的化合物轉(zhuǎn)變?yōu)榱硪环N式(III)的化合物。
上述方法中所用的各種中間體化合物包括但不限于上述的式(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)和(VII)的化合物，這些化合物是新的，因而代表了本發(fā)明的又一個方面。
式(I)的化合物及其鹽具有抗癌活性，這可以被后面所描述的它們對蛋白質(zhì)酪氨酸激酶c-erbB-2、c-erbB-4和/或EGF-r酶的抑制作用及它們對那些生長依賴于c-erbB-2和/或EGF-r酪氨酸激酶的細(xì)胞線的影響所證實(shí)。
因此，本發(fā)明還提供用于內(nèi)科治療、特別是用于治療由反常的蛋白質(zhì)酪氨酸激酶活性所介導(dǎo)的疾病(例如人類惡性腫瘤)及上述的其它疾病的式(I)的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物。本發(fā)明的化合物特別用于治療由反常的c-erbB-2和/或EGF-r活性所引起的疾病例如乳腺癌、卵巢癌、胃癌、胰腺癌、非小細(xì)胞肺癌、膀胱癌、頭部和頸部腫瘤以及牛皮癬。
本發(fā)明的另一個方面是提供一種治療由反常的蛋白質(zhì)酪氨酸激酶活性所介導(dǎo)的人類或動物的疾病(包括惡性腫瘤)的方法，包括給所說患者使用有效量的式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物。
本發(fā)明的另一個方面是式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物在治療中的用途。
本發(fā)明的另一個方面是式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物在制備治療癌癥和惡性腫瘤的藥物中的用途。
本發(fā)明的另一個方面是式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物在制備治療牛皮癬的藥物中的用途。
雖然本發(fā)明的化合物、鹽或溶劑化物可以作為新的化學(xué)試劑來給藥，但是優(yōu)選使它們以藥物制劑形式存在。
本發(fā)明的另一個特征是提供一種至少含有一種式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物和一種或多種藥學(xué)上可接受的載體、稀釋劑或賦性劑的藥物制劑。
藥物制劑可以以每劑中含有預(yù)定量的活性成分的單位劑量形式存在。根據(jù)病人的治療狀況、給藥方式和年齡、體重和身體狀況，這種單位劑量可以含有例如0.5mg-1g、優(yōu)選70mg-700mg、更優(yōu)選5mg-100mg的式(I)的化合物。
藥物制劑可以適應(yīng)任何合適方式的給藥途徑例如口服(包括頰部給藥和舌下給藥)、直腸給藥、鼻腔給藥、局部給藥(包括頰部給藥、舌下給藥或經(jīng)皮給藥)、陰道給藥或非腸胃給藥(包括[皮下給藥、肌肉內(nèi)給藥、靜脈內(nèi)給藥或皮內(nèi)給藥)。這樣的制劑可以用藥學(xué)領(lǐng)域中已知的方法制備，例如通過把活性成分與載體或賦形劑組合起來而制成。
適用于口服給藥的藥物制劑可以是分離的藥劑單元(例如膠囊或片劑)、粉末或顆粒、溶液或在水性液體或非水性液體中的混懸液、可食性泡沫或起泡劑(whips)或者是水包油型乳液或油包水型乳液。
適用于經(jīng)皮給藥的藥物制劑可以是用于長時間地與被治療者的表皮保持緊密接觸的單個的貼劑。例如可以通過Pharmaceutical Research，3(6)，318(1986)中所描述的普通的離子電滲療法從貼劑傳送活性成分。
適用于局部給藥的藥物制劑可以制成軟膏、乳膏、混懸液、洗液、粉劑、溶液、糊、凝膠、噴霧劑、氣溶膠或油狀物。
用于治療眼睛或其它外部組織(例如口和皮膚)時，制劑優(yōu)選以外用的軟膏或乳膏形式使用。當(dāng)制成軟膏時，活性成分可以與石蠟或一種能與水相混的軟膏基材一起使用?；蛘?，可以把活性成分與水包油型乳膏或油包水型乳膏基材一起配制在乳膏中。
適用于眼睛外部給藥的藥物制劑包括眼滴，其中活性成分溶解或懸浮于一種合適的載體、特別是一種水性溶劑中。
適用于口腔的外部給藥的藥物制劑包括錠劑、軟錠劑和口腔洗劑。
適用于直腸給藥的藥物制劑可以是栓劑或灌腸劑。
適用于鼻腔給藥而且其中載體是固體的藥物制劑包括顆粒尺寸例如在20-500微米范圍內(nèi)的粗粉末，其中以這樣的方式給藥使裝有粉末的容器靠近鼻子，通過鼻腔從容器中快速吸入鼻吸藥。其中載體為液體、以鼻腔噴霧劑或鼻滴形式給藥的合適的制劑包括活性成分的水溶液或油溶液。
適用于通過吸入法給藥的藥物制劑包括可以用各種標(biāo)有劑量的帶壓氣霧器、霧化器或吹入器產(chǎn)生的細(xì)顆粒粉塵或霧劑。
適用于陰道給藥的藥物制劑可以是陰道栓、棉塞、乳膏、凝膠、糊、泡沫或噴霧制劑。
適用于非腸胃給藥的藥物制劑包括可以包含抗氧化劑、緩沖液、抑菌劑和使制劑與被治療者的血液保持等滲的溶質(zhì)的無菌水性注射液或非水性注射液以及可以包含懸浮劑和增稠劑的無菌水性懸浮液或非水性懸浮液。該制劑可以裝入單劑量或多劑量的容器(例如密封的安陪瓶和小瓶)中，并且可以以冷凍干燥的條件儲藏，在使用前只需要加入無菌的液體載體(例如針劑用水)?，F(xiàn)配現(xiàn)用的注射液和懸浮液可以用無菌粉末、顆粒和片劑配制。
優(yōu)選的單劑量制劑是含有上述的每日劑量或亞劑量或其合適的分劑量的活性成分的制劑。
應(yīng)當(dāng)明白，制劑除了包含上述具體提到的組分外，還可以根據(jù)所用的制劑的類型，包含本領(lǐng)域常用的其它試劑，例如適用于口服的制劑可以包含調(diào)味劑。
需要用本發(fā)明的化合物、鹽或溶劑化物治療的動物通常為哺乳動物例如人。
本發(fā)明的化合物、鹽或溶劑化物的治療有效量依賴于許多因素，例如動物的年齡和體重、需要治療的病情和嚴(yán)重程度、制劑的性質(zhì)和給藥方式，并且最終將由護(hù)理醫(yī)生或獸醫(yī)決定。然而，用于抑制腫瘤(例如結(jié)腸癌和乳腺癌)生長的本發(fā)明的化合物的有效量一般在0.1-100mg/kg被治療者(哺乳動物)的體重/天的范圍內(nèi)，更通常在1-10mg/kg體重/天的范圍內(nèi)。因此，對于一個70kg重的成年哺乳動物，真實(shí)的每日有效量通常為70-700mg，該有效量可以以每天一個劑量方式給藥或者更通常地，以每天多個亞劑量保證每天的總劑量相同的方式給藥。本發(fā)明的化合物的鹽或溶劑化物的有效量可被定為化合物本身的治療有效量的比率。
本發(fā)明的化合物及其鹽和溶劑化物可以單獨(dú)使用或者與其它的用于治療上述疾病的治療藥劑組合使用。特別是在抗癌治療中，設(shè)計成與其它的化療藥劑、激素類藥劑或抗體藥物組合使用。因此，本發(fā)明的組合治療包括使用至少一種式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物和至少一種其它的具有藥理活性的藥劑。式(I)的化合物和其它的具有藥理活性的藥劑可以一起使用或單獨(dú)使用給藥，而當(dāng)單獨(dú)給藥時，可以同時給藥或者以任意的先后次序給藥。式(I)的化合物和其它的具有藥理活性的藥劑的給藥量以及相對的給藥時間的選擇應(yīng)從達(dá)到組合治療所要求的效果來考慮。
現(xiàn)在僅通過實(shí)施例對本發(fā)明的某些實(shí)施方式作說明。所給出的實(shí)例化合物的物理數(shù)據(jù)與這些化合物的設(shè)定結(jié)構(gòu)是一致的。
在Bruker AC250或Bruker AM250光譜儀上在250MHz測得1H NMR光譜。J值以Hz給出。在下列儀器之一上測定質(zhì)譜VG MicromassPlatform(正電子濺射或負(fù)電子濺射)或HP5989A Engine(正電性熱濺射)。用分析薄層色譜(tic)證實(shí)某些不能被分離出來或者太不穩(wěn)定而不能進(jìn)行完全表征的中間體的純度并且跟蹤反應(yīng)的進(jìn)程。除非另有聲明，這是用硅膠(MerckSillicaGel 60 F254)完成試驗的，并且用于純化一些化合物的柱色譜使用Merck硅膠60(Art.1.09385，230-400目)，而所說的溶劑體系在壓力下。Petrol是指石油醚或沸點(diǎn)為40-60℃或60-80℃的組分Ether是指乙醚DMAP是指4-二甲基氨基吡啶DMF是指二甲基甲酰胺DMSO是指二甲基亞砜IMS是指工業(yè)級的甲基化的醇THF是指四氫呋喃TMEDA是指N，N，N′，N′-四甲基乙二胺HPLC是指高壓液相色譜RT是指保留時間在WO96/09294、WO97/03069和WO97/13771中描述了有用的制備技術(shù)，還記載了除下列所詳述的化合物之外的中間體化合物。一般方法A/胺與含有4-氯嘧啶環(huán)的雙環(huán)化合物反應(yīng)把未取代或取代的雙環(huán)化合物和特定的胺混合在一種合適的溶劑中并加熱回流。當(dāng)反應(yīng)完成后(根據(jù)tic判斷)，將反應(yīng)混合物冷卻。把所得的懸浮液稀釋(例如用丙酮稀釋)，通過過濾收集固體，洗滌(例如用過量的丙酮洗滌)并在60℃下真空干燥。B/A的產(chǎn)物與芳香雜環(huán)基錫試劑反應(yīng)在氮?dú)鈿夥障?，把A的產(chǎn)物(例如氯代吡啶并嘧啶)、芳香雜環(huán)基錫烷和一種合適的鈀催化劑(例如氯化雙(三苯基膦)鈀(II)或氯化-1，4-雙(二苯基膦基)丁烷鈀(II))(按照C.E.Housecraft等，Inorg.Chem.(1991)，30(1)，125-30中所述的方法制備)的混合物與其它合適的輔助試劑一起在干燥的二氧六環(huán)或另一種合適的溶劑中攪拌加熱回流，直到反應(yīng)完全。用硅膠色譜純化黑色的混合物，用乙酸乙酯/甲醇混合物洗脫。中間體的制備4-芐氧基苯胺的鹽酸鹽可以從商業(yè)上得到，該鹽酸鹽用碳酸鈉溶液處理，混合物用乙酸乙酯萃取，干燥(MgSO4)該有機(jī)溶液并濃縮，得到棕色固體的游離堿，不需要進(jìn)一步純化就可以使用。
一般，用與WO96/09292中所述的相似的方法和/或下列方法制備其它的取代的苯胺步驟1前體硝基化合物的制備在一種適當(dāng)?shù)娜軇?例如丙酮或乙腈)中，用一種堿(例如碳酸鉀或氫氧化鈉)處理4-硝基苯酚(或適當(dāng)取代的的類似物，例如3-氯-4-硝基苯酚)。加入合適的芳基鹵或雜環(huán)芳基鹵，加熱反應(yīng)混合物或者在室溫下攪拌反應(yīng)混合物過夜。純化A在真空下除去大部分乙腈，殘留物在水和二氯甲烷之間分配，再用二氯甲烷(×2)萃取水層，合并的二氯甲烷層在真空下濃縮。純化B過濾除去不溶性物質(zhì)，然后在真空下濃縮反應(yīng)混合物，用硅膠色譜純化。步驟2還原為相應(yīng)的苯胺在大氣壓下，在一種合適的溶劑(例如乙醇、T-F或其混合物以增大溶劑度)中，用5％Pt/碳催化氫化還原前體硝基化合物。還原完成后，通過HarborliteTM過濾混合物，用過量的溶劑洗滌，所得的溶液在真空下濃縮，得到所要的苯胺。在某些情況下，用HCl(例如在二氧六環(huán)的溶液中)酸化該苯胺，得到相應(yīng)的鹽酸鹽。
用這種方法得到的苯胺包括4-(2-氟代芐氧基)苯胺，m/z(M+1)+2184-(3-氟代芐氧基)苯胺，m/z(M+1)+2184-(4-氟代芐氧基)苯胺，m/z(M+1)+2183-氯-4-(2-氟代芐氧基)苯胺，m/z(M+1)+2523-氯-4-(3-氟代芐氧基)苯胺，m/z(M+1)+2523-氯-4-(4-氟代芐氧基)苯胺，m/z(M+1)+2524-(吡啶基-2-甲氧基)苯胺，m/z(M+1)+2014-(吡啶基-4-甲氧基)苯胺，m/z(M+1)+2014-(吡啶基-3-甲氧基)苯胺，m/z(M+1)+2014-芐氧基-3-氯苯胺，m/z(M+1)+234在適當(dāng)?shù)那闆r下還包括它們的鹽酸鹽。4-苯磺酰基苯胺按照已經(jīng)公開的方法(Helv.Chim.Acta.，1983，66(4)，p1046)制備。N-5-[N-(叔丁氧基羰基)氨基]-2-氯吡啶在氮?dú)鈿夥障拢瑪嚢杓訜峄亓?-氯尼古丁酸(47.3g)、二苯基磷酰基疊氮(89.6g)和三乙胺(46ml)的叔丁醇(240ml)溶液2.5小時。將溶液冷卻并在真空下濃縮。把漿狀殘留物倒入3升快速攪拌的0.33N碳酸鈉溶液中。攪拌沉淀物1小時，然后過濾。固體用水洗滌，在70℃下真空干燥，得到淡棕色固體的標(biāo)題化合物(62g)，熔點(diǎn)144-146℃δH[2H6]-DMSO 8.25(1H，d)，7.95(1H，bd)，7.25(1H，d)，6.65(1H，bs)，1.51(9H，s)；m/z(M+1)+229。
然后按照WO95/19774、J.Med.Chem.，1996，39，pp 1823-1835和J.Chem.Soc.，Perkin Trans.1，1996，pp 2221-2226中所述的方法使該物質(zhì)進(jìn)一步轉(zhuǎn)變?yōu)檫m當(dāng)取代的吡啶并嘧啶中間體。用這種方法得到的具體化合物包括6-氯-吡啶并[3，4-d]嘧啶酮和4，6-二氯吡啶并[3，4-d]嘧啶。(4-芐氧基-苯基)-(6-氯-吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基)胺按照方法A從4-芐氧基苯胺和4，6-二氯吡啶并[3，4-d]嘧啶制備；bH[CDCl3]9.11(1H，s)，8.78(1H，s)，7.75(1H，d)，7.56(2H，dd)，7.40(5H，m)，7.15(2H，d)，5.10(2H，s)；m/z(M+1)+409。5-(4-(4-芐氧基-苯基氨基)-吡啶并[3，4-d]嘧啶-6-基)-呋喃-2-甲醛按照與上述方法B相似的方法，使(4-芐氧基-苯基)-(6-氯-吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基)胺(4.0g，11.0mmol)、5-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-2-(三丁基錫烷基)呋喃(J.Chem.Soc.，Chem.Commun.，(1988)，560)(6.0g，14.0mmol)一起反應(yīng)20小時。冷卻反應(yīng)混合物，加入1N HCl(50ml)并在室溫下攪拌l5分鐘。過濾反應(yīng)混合物，殘留物用二氧六環(huán)(20ml)和2N HCl(20ml)洗滌。合并的濾液和洗滌液在室溫下再攪拌1小時。在真空下除去二氧六環(huán)，反應(yīng)混合物用水稀釋，過濾收集沉淀出的固體，并用水、異己烷和丙酮洗滌。通過在三乙胺、乙酸乙酯和水的混合物中分配，把該沉淀物轉(zhuǎn)變?yōu)橛坞x堿。有機(jī)相用水洗滌、干燥(硫酸鎂)并在真空下除去溶劑，得到黃色的固體產(chǎn)物(2.41g，52％)；δH[2H6]-DMSO 10.60(1H，b，NH)，9.83(1H，s CHO)，9.30(1H，s，2-H)，9.08(1H，s，5-H or 8-H)，8.76(1H，s，-H or 8-H)，7.89(1H，d，furan-H)，7.82(2H，d，2’-H，6’-H)，7.65-7.42(6H，m，5x Ph-H，furan-H)，7.21(2H，d，3’-H，5’-H)，5.26(2H，s，OCH2)；m/z(M+1)+423。N-甲基-N-(2-甲磺酰基-乙基)胺鹽酸鹽把甲基乙烯基砜(2.1g，19.78mmol)和甲胺(33％的在IMS中的溶液，40ml，過量)混合，并在氮?dú)鈿夥障录訜峄亓?小時?；旌衔镌谑覝叵蚂o置過夜后，在真空下濃縮，得到黃色的油狀物，用HCl的乙醚溶液處理該油狀物，得到一種膠粘的固體。用無水乙醇研制，得到白色固體的標(biāo)題化合物。過濾收集該白色固體并在60℃下真空干燥(1.01g，5.82mmol，29％)；8H[2H6]-DMSO 9.27(2H，br s)，3.59(2H，dd)，3.31(2H，dd)，2.57(3H，s)。N-[2-(甲磺酰氨基)乙基]乙酰胺把N-乙?；叶?10.2g，100mmol)和三乙胺(15ml，10.92g，108mmol)溶于二氯甲烷(300ml)中，將溶液冷卻到0℃。滴加溶于二氯甲烷(10ml)中的甲磺酰氯(8ml，11.8g，103mmol)，繼續(xù)在0℃下攪拌3小時。在真空下除去二氯甲烷，把殘留物懸浮于乙醚和丙酮的混合物中，過濾除去不溶物。在真空下濃縮濾液，得到淺棕色膠狀的標(biāo)題化合物(14.5g，88.3mmol，88％)；δH[2H6]-DMSO 7.93(1H，br t)，7.05(1H，t)，3.11(2H，t)，2.97(2H，t)，2.89(3H，s)，2.09(3H，s).2-(甲磺酰氨基)乙胺鹽酸鹽把N-[2-(甲磺酰氨基)乙基]乙酰胺(14.5g，88.3mmol)和濃鹽酸(100ml)溶于水中(100ml)，并總共加熱回流3小時。冷卻后，在真空下除去水，殘留物在室溫下放置幾天直到開始結(jié)晶。
用乙醇和乙醚的混合物研制，得到白色固體的標(biāo)題化合物，并在60℃下真空干燥(7.5g，42.9mmol，49％)；δH[2H6]DMSO 8.22(2H，br s)，7.42(1H，t)，3.23(2H，q)，2.87(3H，s)，2.85-2.95(2H，m)。
下列制備雖然不產(chǎn)生本發(fā)明的化合物，但舉例說明了用于制備帶有取代的1，3，4-噁二唑環(huán)的化合物的合成方法；以及用類似方法制備本發(fā)明的化合物。6-氰基-吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-酮在氮?dú)鈿夥蘸?15℃下，使6-氯吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-酮(10g)的1-甲基-2-吡咯烷酮(100ml)溶液與碘化亞銅(I)(10.52g)和氰化鉀(7.10g)反應(yīng)72小時。再加入氰化鉀(3.58g)并在230℃下繼續(xù)加熱70小時。在減壓下蒸餾除去1-甲基-2-吡咯烷酮，殘留物經(jīng)硅膠色譜吸附純化，得到棕灰色固體的標(biāo)題化合物(2.4g)；δH[2H6]DMSO 13.0(1H，bs)，9.25(1H，s)，8.55(1H，s)，8.50(1H，s)；m/z(M-1+)171。6-(1，2，3，4-四唑-5-基)-吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-酮在氮?dú)鈿夥障?，?-氯吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-酮(0.3g)的二甘醇二甲醚(2ml)溶液與三丁基錫疊氮(0.49g)在回流下反應(yīng)15小時。冷卻后的溶液在乙酸乙酯和水之間分配，再用乙酸乙酯萃取水相。水相在真空下濃縮，殘留物用甲醇溶解，過濾除去無機(jī)物，然后濃縮得到棕灰色固體的標(biāo)題化合物(1.4g)；δH[2H6]DMSO 8.96(1H，s)，8.50(1H，s)，8.27(1H，s)；m/z(M+1+)216。6-(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)-吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-酮在氮?dú)鈿夥障?，加熱回?-(1，2，3，4-四唑-5-基)-吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-酮(1.4g)的乙酸酐溶液2.5小時。把冷卻后的混合物吸附到硅膠上并通過色譜純化，得到棕灰色固體的標(biāo)題化合物(0.14g)；δH[2H6]DMSO 13.0(1H，bs)，9.30(1H，s)，8.66(1H，s)，8.47(1H，s)2.75(3H，s)；m/z(M+1+)230。4-氯-6-(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)-吡啶并[3，4-d]嘧啶以常規(guī)的方式使6-(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)-吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-酮(0.5g)與氯化氧磷反應(yīng)，得到橙色固體的標(biāo)題化合物(0.17g)；δH CDCl39.68(1H，s)，9.30(1H，s)，8.96(1H，s)，2.75(3H，s)；m/z(M+1+)248。(4-苯氧基-苯基)-(6-(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)-吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基)胺按照方法A從4-苯氧基苯胺和4-氯-6-(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)-吡啶并[3，4-d]嘧啶制備標(biāo)題化合物；δH[2H6]DMSO 11.15(1H，s)，9.43(1H，s)，9.34(1H，s)，8.89(1H，s)，7.86(2H，d)，7.45(2H，dd)，7.12(5H，m)，2.75(3H，s)；m/z(M+1+)397。(4-(3-氟-芐氧基)-苯基)-(6-(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)-吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基)胺按照方法A從4-(3-氟芐氧基)苯胺和4-氯-6-(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)-吡啶并[3，4-d]嘧啶制備標(biāo)題化合物；δH[2H6]DMSO 11.30(1H，s)，9.47(1H，s)，9.38(1H，s)，8.93(1H，s)，7.80(2H，d)，7.53(1H，m)，7.38(2H，d)，7.22(3H，m)，5.25(2H，s)，2.74(3H，s)；m/z(M+1+)429。(4-芐氧基-苯基)-(6-(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)-吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基)胺按照方法A從4-芐氧基苯胺和4-氯-6-(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)-吡啶并[3，4-d]嘧啶制備標(biāo)題化合物；δH[2H6]DMSO 11.33(1H，s)，9.49(1H，s)，9.39(1H，s)，8.93(1H，s)，7.80(2H，d)，7.53(2H，dd)，7.45(3H，m)，7.20(2H，d)，5.25(2H，s)，2.75(3H，s)；m/z(M+1+)411。(4-苯磺?；?苯基)-(6-(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)-吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基)胺按照方法A從4-苯磺?；桨泛?-氯-6-(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)-吡啶并[3，4-d]嘧啶制備標(biāo)題化合物；m/z(M+1)+411。實(shí)施例實(shí)施例1(4-芐氧基-苯基)-(6-(5-哌啶-1-甲基)呋喃-2-基)-吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基)胺鹽酸鹽把5-(4-(4-芐氧基-苯基氨基)-吡啶并[3，4-d]嘧啶-6-基)-呋喃-2-甲醛(0.2g)和哌啶(0.2g)混合在二氯甲烷(2ml)中，在室溫下攪拌5分鐘。將混合物冷卻到0℃，在攪拌下分批加入三乙酰氧基硼氫化鈉(0.5g)。反應(yīng)混合物在0℃下攪拌15分鐘，然后在室溫下攪拌1小時。分離出有機(jī)相，水相用二氯甲烷萃取。干燥(硫酸鎂)合并的有機(jī)層，在真空下除去溶劑。把得到的黃色的玻璃狀物質(zhì)溶解于丙酮中，過濾，濾液用2N HCl酸化。過濾所得到的固體，用丙酮洗滌，在60℃下真空干燥，得到黃色的固體產(chǎn)物(0.192g)；δH[2H6]DMSO 11.90(1H，bs)，10.79(1H，bs)，9.70(1H，s)，9.34(1H，s)，8.92(1H，s)，7.91(2H，d)，7.60-7.40(6H，m)，7.20(2H，d)，7.02(1H，d)，5.23(2H，s)，4.58(2H)，3.50(2H，d)，3.04(2H，b)，2.02-1.70(5H，m)，1.47(1H，m)；m/z 492(M+1+)。實(shí)施例2(4-芐氧基-苯基)-(6-(5-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)呋喃-2-基)-吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基)胺用與實(shí)施例1相似的方法，把5-(4-(4-芐氧基-苯基氨基)-吡啶并[3，4-d]嘧啶-6-基)-呋喃-2-甲醛和1-甲基哌嗪轉(zhuǎn)變?yōu)闃?biāo)題化合物；δH[2H6]DMSO10.29(1H，b)，9.11(1H，s)，8.66(1H，s)，8.60(1H，s)，7.72(2H，d)，7.52-7.33(5H，m)，7.15-7.06(3H，m)，6.55(1H，d)，5.15(2H，s)，3.62(2H，s)2.61-2.28(8H，m)，2.15(3H，s)；m/z 507(M+1)+。實(shí)施例3(4-芐氧基-苯基)-(6-(5-((2-甲磺?；?乙基氨基)甲基)呋喃-2-基)-吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基)胺鹽酸鹽用與實(shí)施例1相似的方法，把5-(4-(4-芐氧基-苯基氨基)-吡啶并[3，4-d]嘧啶-6-基)-呋喃-2-甲醛和2-(甲磺?；?乙胺轉(zhuǎn)變?yōu)闃?biāo)題化合物；δH[2H6]DMSO 11.73(1H，b)，10.00(1H，b)，9.62(1H，s)，921(1H，s)，8.81(1H，s)，7.80(2H，d)，7.49-7.24(6H，m)，7.09(2H，d)，6.84(1H，d)，5.11(2H，s)，4.41(2H，s)，3.69(2H，t)，3.53(2H，b)；m/z 530(M+1)+。實(shí)施例4((5-(4-(4-芐氧基-苯基氨基)-吡啶并[3，4-d]嘧啶-6-基)呋喃-2-基甲基)-氨基)乙酸甲酯鹽酸鹽用與實(shí)施例1相似的方法，把5-(4-(4-芐氧基-苯基氨基)-吡啶并[3，4-d]嘧啶-6-基)-呋喃-2-甲醛和甘氨酸甲酯鹽酸鹽轉(zhuǎn)變?yōu)闃?biāo)題化合物；δH[2H6]-DMSO 9.26(1H，s)，9.19(1H，s)，8.77(1H，s)，7.90(2H，d)，7.64-7.42(5H，m)，7.36(1H，d)，7.20(2H，d)，6.98(1H，d)，5.25(2H，s)，4.51(2H，s)，4.20(2H，s)，3.86(3H，s)；m/z496(M+1)+。實(shí)施例5(4-芐氧基-苯基)-(6-(5-(吡啶-3-基氨基甲基)-呋喃-2-基)-吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基)胺用與實(shí)施例1相似的方法，把5-(4-(4-芐氧基-苯基氨基)-吡啶并[3，4-d]嘧啶-6-基)-呋喃-2-甲醛和3-氨基吡啶轉(zhuǎn)變?yōu)闃?biāo)題化合物；δH[2H6]DMSO10.42(1H，b)，9.08(1H，s)，8.69(1H，s)，8.55(1H，s)，8.09(1H，d)，7.79(1H，d)，7.70(2H，d)，7.52-7.27(5H，m)，7.16-6.99(5H，m)，6.52(2H，m)，5.11(2H，s)，4.42(2H，d)；m/z501(M+1)+。實(shí)施例6(4-芐氧基-苯基)-(6-(5-(二甲基氨基甲基)呋喃-2-基)-吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基)胺鹽酸鹽用與實(shí)施例1相似的方法，把5-(4-(4-芐氧基-苯基氨基)-吡啶并[3，4-d]嘧啶-6-基)-呋喃-2-甲醛和二甲基胺鹽酸鹽轉(zhuǎn)變?yōu)闃?biāo)題化合物；δH[2H6]-DMSO 9.50(1H，s)，9.26(1H，s)，8.84(1H，s)，7.87(2H，d)，7.57-7.32(6H，m)，7.17(2H，d)，6.99(1H，d)，5.20(2H，s)，4.57(2H，s)，2.88(6H，s)；m/z 452(M+1)+。實(shí)施例7(2S)-1-(5-(4-(4-芐氧基-苯基氨基)-吡啶并[3，4-d]嘧啶-6-基)呋喃-2-基甲基)-吡咯烷-2-羧酸酰胺鹽酸鹽用與實(shí)施例1相似的方法，把5-(4-(4-芐氧基-苯基氨基)-吡啶并[3，4-d]嘧啶-6-基)-呋喃-2-甲醛和L-脯氨酰胺轉(zhuǎn)變?yōu)闃?biāo)題化合物；δH[2H6]-DMSO9.92(1H，b)，9.52(1H，s)，9.28(1H，s)，8.83(1H，s)，8.49(1H，s)，7.81(2H，d)，7.71(1H，s)，7.58-7.28(6H，m)，7.14(2H，d)，6.91(1H，d)，5.19(2H，s)，4.80(1H，b)，4.60(2H，s)，3.67(1H，b)，3.40(1H，b)，2.17-1.74(4H，m)；m/z 521(M+1)+。實(shí)施例82-((5-(4-(4-芐氧基-苯基氨基)-吡啶并[3，4-d]嘧啶-6-基)呋喃-2-基甲基)-甲基氨基)乙酰胺用與實(shí)施例1相似的方法，把5-(4-(4-芐氧基-苯基氨基)-吡啶并[3，4-d]嘧啶-6-基)-呋喃-2-甲醛和N-甲基甘氨酰胺轉(zhuǎn)變?yōu)闃?biāo)題化合物；δH[2H6]DMSO10.21(1H，b)，9.11(1H，s)，8.65(1H，s)，8.60(1H，s)，7.72(2H，d)，7.54-7.33(5H，m)，7.28，(1H，b)，7.18，(1H，b)，7.15-7.05(3H，m)，6.51(1H，d)，5.15(2H，s)，3.79(2H，s)，3.02(2H，s)，2.32(3H，s)；m/z 496(M+1)+。實(shí)施例9N-(2-((5-(4-(4-芐氧基-苯基氨基)-吡啶并[3，4-d]嘧啶-6-基)呋喃-2-基甲基)-氨基)乙基)乙酰胺用與實(shí)施例1相似的方法，把5-(4-(4-芐氧基-苯基氨基)-吡啶并[3，4-d]嘧啶-6-基)-呋喃-2-甲醛和N-乙?；叶忿D(zhuǎn)變?yōu)闃?biāo)題化合物；δH[2H6]-DMSO 10.25(1H，b)，9.10(1H，s)，8.65(1H，s)，8.59(1H s)，7.86，(1H，b)，7.72(2H，d)，7.52-7.31(5H，m)，7.15-7.05(3H，m)，6.50(1H，d)，5.14(2H，s)，3.83(2H，s)，3.18(2H，q)，2.64(2H，t)，2.20(1H，bs)，1.79(3H，s)；m/z 509(M+1)+。實(shí)施例10(4-芐氧基-苯基)-(6-(5-((2-甲基亞磺?；?乙基氨基)甲基)呋喃-2-基)-吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基)胺用與實(shí)施例1相似的方法，把5-(4-(4-芐氧基-苯基氨基)-吡啶并[3，4-d]嘧啶-6-基)-呋喃-2-甲醛和[2-(甲基亞磺?；?乙基]胺轉(zhuǎn)變?yōu)闃?biāo)題化合物；δH[2H6]-DMSO 10.20(1H，b)，9.11(1H，s)，8.67(1H，s)，8.59(1H，s)，7.72(2H，d)，7.53-7.30(5H，m)，7.17-7.04(3H，m)，6.52(1H，d)，5.15(2H，s)，3.87(2H，s)，3.08-2.75(4H，m)，2.55(3H，s)；m/z 514(M+1)+。實(shí)施例11((5-(4-(4-芐氧基-苯基氨基)-吡啶并[3，4-d]嘧啶-6-基)呋喃-2-基甲基)-氨基)乙酸鹽酸鹽把((5-(4-(4-芐氧基-苯基氨基)-吡啶并[3，4-d]嘧啶-6-基)呋喃-2-基甲基)-氨基)乙酸甲酯鹽酸鹽(0.04g)懸浮于丙酮(5ml)中，加入2N氫氧化鈉溶液(5ml)。所得的溶液在室溫下攪拌30分鐘，在真空下除去丙酮，溶液用2N HCl酸化?；旌衔镉帽±鋮s，過濾出沉淀，并用少量的冷水洗滌，然后用丙酮洗滌。殘留物在60℃下真空干燥，得到橙色的固體產(chǎn)物(0.03g)；δH[2H6]-DMSO 10.30(1H，b)，9.10(1H，s)，8.71(1H，s)，8.59(1H，s)，7.75(2H，d)，7.53-7.28(5H，m)，7.1 5-7.00(3H，m)，6.62(1H，d)，5.12(2H，s)，4.07(2H，s)；m/z 482(M+1)+。實(shí)施例12((5-(4-(4-芐氧基-苯基氨基)-吡啶并[3，4-d]嘧啶-6-基)呋喃-2-基甲基)-氨基)甲醇鹽酸鹽把((5-(4-(4-芐氧基-苯基氨基)-吡啶并[3，4-d]嘧啶-6-基)呋喃-2-甲醛(0.2g)懸浮于甲醇(5ml)中，加入硼氫化鈉(0.026g)。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1小時，然后用2N HCl酸化。在真空下除去甲醇，殘留物用丙酮稀釋，過濾出所得的橙色固體，并用水和丙酮洗滌。把固體懸浮于1∶1的乙酸乙酯/異己烷中，用三乙胺中和，將所得的溶液在硅膠閃蒸色譜柱上純化，用乙酸乙酯/異己烷梯度溶液(50-100％)洗脫，最后用丙酮洗脫。產(chǎn)物餾分在真空下濃縮，把所得的油狀物溶于丙酮中，用HCl的乙醚溶液(1N)酸化，然后在60℃下真空干燥，得到橙色的固體產(chǎn)物(0.8g)；δH[2H6]-DMSO 11.80(1H，b)，9.30(1H，s)，9.05(1H，s)，8.90(1H，s)，7.79(2H，d)，7.60-7.38(5H，m)，7.31(1H，d)，7.21(2H，d)，6.65(1H，d)，5.23(2H，s)，4.63(2H，s)；m/z 425(M+1)+。在另一種純化方式中，用柱色譜純化油狀物，以3-10％MeOH/CHCl3洗脫，得到黃色的游離堿固體產(chǎn)物；δH[2H6]-DMSO10.33(1H，s)，9.74(1H，s)，8.68(1H，s)，8.60(1H，s)，7.71(2H，d)，7.33-7.51(5H，m)，7.05-7.13(3H，m)，6.54(1H，d)，5.14(2H，s)。實(shí)施例13(2R)-1-{5-[4-(4-芐氧基-苯基氨基)-吡啶并[3，4-d]嘧啶-6-基]呋喃-2-基甲基}-吡咯烷-2-羧酸酰胺鹽酸鹽按照與實(shí)施例7相似的方式，使(5-(4-(4-芐氧基-苯基氨基)-吡啶并[3，4-d]嘧啶-6-基)呋喃-2-甲醛(0.200g，0.47mmol)與D-脯氨酰胺(0.270g，2.37mmo1)反應(yīng)。通過硅膠色譜純化，用3-5％MeOH/CHCl3洗脫，得到橙色的油狀物。該油狀物用HCl的乙醚溶液處理，然后用乙酸乙酯/異己烷研制，得到橙色的固體產(chǎn)物，產(chǎn)物在60℃下真空干燥(0.150g，0.253mmol，54％)；δH[2H6]-DMSO 12.35(1H，s)，9.51(1H，s)，9.27(1H，s)，8.86(1H，s)，8.45(1H，s)，7.80(2H，d)，7.70(1H，s)，7.30-7.52(6H，m)，7.13(2H，d)，6.92(1H，d)，5.17(2H，s)，4.42(1H，t)，3.30-3.50(2H，m，被水所掩蓋)，1.80-2.10(4H，m)；m/z(M+1)+521。實(shí)施例14(4-芐氧基-苯基)-(6-(5-((3-甲磺酰基-丙基氨基)甲基)呋喃-2-基)-吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基)胺用與實(shí)施例1相似的方法，把5-(4-(4-芐氧基-苯基氨基)-吡啶并[3，4-d]嘧啶-6-基)-呋喃-2-甲醛和3-甲磺?；忿D(zhuǎn)變?yōu)闃?biāo)題化合物；δH[2H6]-DMSO 10.35(1H，s)，9.23(1H，s)，9.02(1H，s)，8.72(1H，s)，7.90(2H，d)，7.63-7.40(5H，m)，7.27(1H，d)，7.20(2H，d)，6.80(1H，d)，5.25(2H，s)，4.22(2H，s)，3.40(2H，m)，3.09(3H，s)，3.04(2H，m)，2.12(2H，m)；m/z(M+1)+544。實(shí)施例15(4-芐氧基-苯基)-(6-(5-(((2-甲磺?；?乙基)甲基氨基)甲基)呋喃-2-基)-吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基)胺用與實(shí)施例1相似的方法，使5-(4-(4-芐氧基-苯基氨基)-吡啶并[3，4-d]嘧啶-6-基)-呋喃-2-甲醛(0.217g，0.473mmol)和N-甲基-N-(2-甲磺?；一?胺(0.411g，3.00mmol)反應(yīng)。通過硅膠色譜純化，用2-5％MeOH/CHCl3洗脫，然后用乙醚研制，得到淡黃色的固體產(chǎn)物(0.030g，0.055mmol，12％)；δH[2H6]DMSO 10.20(1H，s)，9.11(1H，s)，8.63(1H，s)，8.59(1H，s)，7.71(2H，d)，7.33-7.52(5H，m)，7.06-7.14(3H，m)，6.59(1H，d)，5.14(2H，s)，3.72(2H，s)，3.20-3.40(2H，m，被水所掩蓋)，3.04(3H，s)，2.85(2H，t)，2.29(3H，s)；m/z(M+1+)544。實(shí)施例16(2S)-1-{5-[4-(4-芐氧基-苯基氨基)-吡啶并[3，4-d]嘧啶-6-基]呋喃-2-基甲基}-吡咯烷-2-羧酸二甲基酰胺按照與實(shí)施例7相似的方式，使(5-(4-(4-芐氧基-苯基氨基)-吡啶并[3，4-d]嘧啶-6-基)呋喃-2-甲醛(0.217g，0.472mmo1)與L-N，N-二甲基-脯氨酰胺(0.240g，2.10mmol)反應(yīng)。通過硅膠色譜純化，用2-4％MeOH/CHCl3洗脫，然后濃縮，用乙醚/異己烷研制，得到淡黃色的固體產(chǎn)物(0.127g，0.231mmol，49％)；δH[2H6]DMSO 10.25(1H，s)，9.10(1H，s)，8.62(1H，s)，8.58(1H，s)，7.71(2H，d)，7.32-7.52(5H，m)，7.05-7.12(3H，m)，6.46(1H，d)，5.14(2H，s)，3.83(2H，quart)，3.51-3.63(1H，m)，3.32(2H，m，被水所掩蓋)，2.96(3H，s)，2.77(3H，s)，1.63-1.82(4H，m)；m/z(M+1+)549。實(shí)施例17N-(2-((5-(4-(4-芐氧基-苯基氨基)-吡啶并[3，4-d]嘧啶-6-基]呋喃-2-基甲基)氨基)乙基)甲磺酰胺鹽酸鹽按照與實(shí)施例1相似的方式，使(5-(4-(4-芐氧基-苯基氨基)-吡啶并[3，4-d]嘧啶-6-基)呋喃-2-甲醛(0.200g，0.435mmol)與2-(甲磺酰氨基)乙胺(0.350g，2.53mmol)和三乙胺(10滴)反應(yīng)。用水淬滅反應(yīng)混合物，以稀HCl酸化到pH1，用丙酮稀釋，得到黃色的沉淀物。過濾收集該沉淀物，用水和丙酮洗滌，得到黃色的固體產(chǎn)物，產(chǎn)物在60℃下真空干燥(0.200g，0.324mmol，74％)；δH[2H6]-DMSO 11.40(1H，s)，9.63(2H，br s)，9.50(1H，s)，9.22(1H，s)，8.82(1H，s)，7.85(2H，d)，7.12-7.32(5H，m)，7.11(1H，d)，7.13(2H，d)，6.88(1H，d)，5.17(2H，s)，4.42(2H，s)，3.35-3.43(2H，m)，3.13-3.21(2H，m)，2.98(3H，s)；m/z(M+1+)545。實(shí)施例18(4-芐氧基苯基)-(6-(5-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基-呋喃-2-基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基)胺按照方法B，使(4-芐氧基苯基)-(6-氯-吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基)胺(5.44g，15.0mmol)、5-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-2-(三丁基錫烷基)呋喃(10.4g，24.2mmol)和氯化雙(三苯基膦)鈀(II)(催化量)在二氧六環(huán)中反應(yīng)，然后用硅膠色譜純化(用50-100％乙酸乙酯/異己烷洗脫)，分離出二氧戊環(huán)產(chǎn)物(3.45g，7.40mmol，49％)；δH[2H6]DMSO 10.28(1H，s)，9.13(1H，s)，8.69(1H，s)，8.61(1H，s)，7.71(2H，d)，7.31-7.52(5H，m)，7.14(1H，d)，7.09(2H，d)，6.77(1H，d)，6.03(1H，s)，5.15(2H，s)，3.95-4.19(4H，m)。實(shí)施例19-24用類似的技術(shù)和適當(dāng)?shù)姆磻?yīng)原料，制備了下列化合物及其鹽酸鹽(如果合適的話)(4-芐氧基-苯基)-(6-(5-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-N-甲基咪唑-2-基)-吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基)胺、(4-芐氧基-苯基)-(6-(5-(二甲基氨基甲基)-N-甲基咪唑-2-基)-吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基)胺、(4-芐氧基-苯基)-(6-(5-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-咪唑-2-基)-吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基)胺、(4-芐氧基-苯基)-(6-(5-(二甲基氨基甲基)-咪唑-2-基)-吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基)胺、(4-芐氧基-苯基)-(6-(1-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-N-甲基咪唑-2-基)-吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基)胺、(4-芐氧基-苯基)-(6-(1-(二甲基氨基甲基)-N-甲基咪唑-2-基)-吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基)胺。生物學(xué)數(shù)據(jù)在底物磷酸化測定和細(xì)胞增殖測定中試驗了本發(fā)明的化合物對蛋白質(zhì)酪氨酸激酶的抑制活性。
底物磷酸化測定使用桿狀病毒表達(dá)的、細(xì)胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域經(jīng)過重組、具有活性結(jié)構(gòu)的c-erbB-2和c-erbB-4及從增溶的A431細(xì)胞膜中分離出來的EGFr。該方法測定在生物素?；铣啥嚯?生物素-GluGluGluGluTyrPheGluLeuVal)中，單獨(dú)的酶催化γ-磷酸從ATP轉(zhuǎn)移到酪氨酸殘基上的能力。在室溫下，把酶與10mM MnCl2、Km濃度的ATP和多肽以及溶于4mM pH7.4的HEPES緩沖液中的試驗化合物(從5mM的商品的DMSO溶液得到，最終的DMSO溶液濃度為2％)溫育30分鐘。通過加入EDTA(最終濃度0.15mM)停止反應(yīng)，把一個樣品轉(zhuǎn)移到一個涂有抗生蛋白鏈菌素的96-孔的培養(yǎng)板中。洗滌培養(yǎng)板，用銪標(biāo)記的抗磷酸酪氨酸抗體測定多肽上的磷酸酪氨酸水平，并用時間分辨的熒光技術(shù)定量測定。結(jié)果以單位為nM的IC50值列于表1中。
細(xì)胞增殖測定使用因c-erbB-2的過量表達(dá)而轉(zhuǎn)化的未死的人胸上皮細(xì)胞線(HB4a)。這些細(xì)胞在低血清中的生長依賴于c-erbB-2酪氨酸激酶的活性。通過與用ras轉(zhuǎn)染的HB4a細(xì)胞線的比較來估算試驗化合物對依賴于一般毒性生長的酪氨酸激酶作用的特異性。以3000個/孔的量把細(xì)胞置于96-孔培養(yǎng)板的0.1ml培養(yǎng)基中，使其附著過夜。把試驗化合物加入0.1ml培養(yǎng)基中，達(dá)到0.5％DMSO的最終濃度，培養(yǎng)板在37℃下溫育4天。然后用顯微鏡觀察尋找細(xì)胞形態(tài)畸變的證據(jù)，用亞甲藍(lán)染色并測定620nm處的吸收的辦法來估算細(xì)胞質(zhì)，結(jié)果以單位為nM的IC50值列于下表1中。用同樣地方法估算選定的化合物對一系列天然發(fā)生的EGFr或c-erbB-2過量表達(dá)的人類腫瘤細(xì)胞線(BT474-乳腺癌細(xì)胞、HN5-頭和頸部癌細(xì)胞、N87-胃癌細(xì)胞和Calu3-肺癌細(xì)胞)的抑制作用，結(jié)果以單位為nM的IC50值列于下表1中。
表 權(quán)利要求
1.式(I)的化合物或其鹽或溶劑化物
其中X為N或CH；Y為基團(tuán)W(CH2)、(CH2)W或W，其中W為O、S(O)m其中m為0、1或2，或者NRa其中Ra為氫或C1-8烷基；R1代表含有1-4個選自N、O或S(O)m(其中m如上定義)的雜原子的五員-或六員雜環(huán)，條件是該雜環(huán)不含有兩個相鄰的O或S(O)m原子并且可以(a)被一個或多個獨(dú)立地選自氨基甲酰基、脲基、胍基、C5-8烷基、C5-8烷氧基、C3-8環(huán)烷氧基、C4-8烷基環(huán)烷氧基、C5-8烷基羰基、C5-8烷氧基羰基、N-C1-4烷基氨基甲?；，N-二[C1-4烷基]氨基甲酰基、羥基氨基、C1-4烷氧基氨基、C2-4烷酰氧基氨基、苯基、苯氧基、4-吡啶酮-1-基、吡咯烷-1-基、咪唑-1-基、哌啶子基、嗎啉基、硫代嗎啉基、1-氧-硫代嗎啉基、1，1-二氧-硫代嗎啉基、哌嗪-1-基、4-C1-4烷基哌嗪-1-基、二氧六環(huán)基、C1-8烷基硫基、芳基硫基、C1-4烷基亞磺?；1-4烷基磺?；⒎蓟酋；⒎蓟鶃喕酋；Ⅺu代-C1-4烷基、羥基-C1-4烷基、C2-4烷酰氧基-C1-4烷基、C1-4烷氧基-C1-4烷基、羧基-C1-4烷基、甲?；?C1-4烷基、C1-4烷氧基羰基-C1-4烷基、氨基甲?；?C1-4烷基、N-C1-4烷基氨基甲酰基-C1-4烷基、N，N-二[C1-4烷基]氨基甲?；?C1-4烷基、氨基-C1-4烷基、C1-4烷基氨基-C1-4烷基、二[C1-4烷基]氨基-C1-4烷基、二[C1-4烷基]氨基-C1-4鏈烯基-(C1-4烷基)氨基、C1-4烷基氨基-C1-4鏈烯基-(C1-4烷基)氨基、羥基-C1-4鏈烯基-(C1-4烷基)氨基、苯基-C1-4烷基、4-吡啶酮-1-基-C1-4烷基、吡咯烷-1-基-C1-4烷基、咪唑-1-基-C1-4烷基、哌啶子基-C1-4烷基、嗎啉基-C1-4烷基、硫代嗎啉基-C1-4烷基、1-氧-硫代嗎啉基-C1-4烷基、1，1-二氧-硫代嗎啉基-C1-4烷基、哌嗪-1-基-C1-4烷基、4-C1-4烷基-哌嗪-1-基-C1-4烷基、羥基-C2-4烷氧基-C1-4烷基、C1-4烷氧基-C2-4烷氧基-C1-4烷基、羥基-C2-4烷基氨基-C1-4烷基、C1-4烷氧基-C2-4烷基氨基-C1-4烷基、C1-4烷基硫基-C1-4烷基、羥基-C2-4烷基硫基-C1-4烷基、C1-4烷氧基-C2-4烷基硫基-C1-4烷基、苯氧基-C1-4烷基、苯胺基-C1-4烷基、苯基硫基-C1-4烷基、氰基-C1-4烷基、鹵代C2-4烷氧基、羥基-C2-4烷氧基、C2-4烷酰氧基-C2-4烷氧基、C1-4烷氧基-C2-4烷氧基、羰基-C1-4烷氧基、甲?；?C1-4烷氧基、C1-4烷氧基羰基-C1-4烷氧基、氨基甲?；?C1-4烷氧基、N-C1-4烷基氨基甲?；?C1-4烷氧基、N，N-二[C1-4烷基]氨基甲?；?C1-4烷氧基、氨基-C2-4烷氧基、C1-4烷基氨基-C2-4烷氧基、二[C1-4烷基-C2-4烷氧基]氨基-C2-4烷氧基、二[C1-4烷基]氨基-C2-4烷氧基、C2-4烷酰氧基、羥基-C2-4烷酰氧基、C1-4烷氧基-C2-4烷酰氧基、苯基-C1-4烷氧基、苯氧基-C2-4烷氧基、苯胺基-C2-4烷氧基、苯硫基-C2-4烷氧基、4-吡啶酮-1-基-C2-4烷氧基、哌啶子基-C2-4烷氧基、嗎啉基-C2-4烷氧基、硫代嗎啉基-C2-4烷氧基、1-氧-硫代嗎啉基-C2-4烷氧基、1，1-二氧-硫代嗎啉基-C2-4烷氧基、哌嗪-1-基-C2-4烷氧基、4-C1-4烷基-哌嗪-1-基-C2-4烷氧基、吡咯烷-1-基-C2-4烷氧基、咪唑-1-基-C2-4烷氧基、鹵代-C2-4烷基氨基、羥基-C2-4烷基氨基、C2-4烷酰氧基-C2-4烷基氨基、C1-4烷氧基-C2-4烷基氨基、羧基-C1-4烷基氨基、C1-4烷氧基羰基-C1-4烷基氨基、氨基甲?；?C1-4烷基氨基、N-C1-4烷基氨基甲?；?C1-4烷基氨基、N，N-二[C1-4烷基]氨基甲酰基-C1-4烷基氨基、氨基-C2-4烷基氨基、C1-4烷基氨基-C2-4烷基氨基、二[C1-4烷基]氨基-C2-4烷基氨基、苯基-C1-4烷基氨基、苯氧基-C2-4烷基氨基、苯胺基-C2-4烷基氨基、4-哌啶酮-1-基-C2-4烷基氨基、哌啶子基-C2-4烷基氨基、嗎啉基-C2-4烷基氨基、硫代嗎啉基-C2-4烷基氨基、1-氧-硫代嗎啉基-C2-4烷基氨基、1，1-二氧-硫代嗎啉基-C2-4烷基氨基、哌嗪-1-基-C2-4烷基氨基、4-C1-4烷基哌嗪-1-基-C2-4烷基氨基、吡咯烷-1-基-C2-4烷基氨基、咪唑-1-基C2-4烷基氨基、苯硫基-C2-4烷基氨基、C2-4烷酰氧基氨基、C1-4烷氧羰基氨基、C1-4烷磺?；被1-4烷基亞磺酰基氨基、苯甲酰氨基、苯磺酰氨基、3-苯基脲、2-氧代吡咯烷-1-基、2，5-二氧代吡咯烷-1-基、鹵代C2-4烷?；被?、羥基-C2-4烷?；被?、羥基-C2-4烷?；?(C1-4烷基)氨基、C1-4烷氧基-C2-4烷?；被Ⅳ然?C2-4烷?；被1-4烷氧基羰基-C2-4烷?；被?、氨基甲?；?C2-4烷?；被?、N-C1-4烷基氨基甲?；?C2-4烷酰基氨基、N，N-二-[C1-4烷基]氨基甲?；鵆2-4烷?；被被?C2-4烷?；被?、C1-4烷基氨基-C2-4烷酰基氨基或二[C1-4烷基]氨基-C2-4烷?；被幕鶊F(tuán)所取代，而且其中R1取代基上所說的苯甲酰氨基或苯磺酰氨基取代基或任意的苯胺基、苯氧基或苯基均可以不帶有或帶有一個或兩個鹵原子、C1-4烷基或C1-4烷氧基取代基，而且其中的含有雜環(huán)的取代基在其雜環(huán)上可以不帶有或帶有一個或兩個鹵原子、C1-4烷基或C1-4烷氧基取代基；而且其中的含有雜環(huán)的取代基在其雜環(huán)上可以不帶有或帶有一個或兩個氧基或硫基；或者(b)被一個或多個選自M1-M2-M3-M4、M1-M5或M1-M2-M3′-M6的基團(tuán)所取代，其中M1代表C1-4烷基，其中一個CH2基團(tuán)可以選擇性地被一個CO基團(tuán)取代；M2代表NR12或CR12R13，其中R12和R13相互獨(dú)立地代表H或C1-4烷基；M3代表C1-4烷基；M3′代表C1-4烷基或不存在；M4代表CN、NR12S(O)mR13、S(O)mNR14R15、CONR14R15、S(O)mR13或CO2R13，其中R12、R13和m如前面所定義，而R14和R15相互獨(dú)立地代表H或C1-4烷基，或者R14和R15及與它們相連的氮原子一起代表一個不含有或含有另外1或2個選自N，O或S(O)m的雜原子的五員-或六員環(huán)，在該環(huán)中的氮原子可以未取代或被一個C1-4烷基取代，并且該環(huán)可以不帶有或帶有1或2個氧基或硫基；M5代表基團(tuán)NR14R15，其中R14和R15如前面所定義，或者M(jìn)5代表下列基團(tuán)
其中t代表2-4，而R16代表OH、OC1-4烷基或NR14R15；而M6代表C3-6環(huán)烷基，該基團(tuán)NR14R15，其中R14和R15如前面所定義，或者含有1-4個選自N，O或S的雜原子的五員-或六員雜環(huán)體系；而R1還可以選擇性地被1或2個鹵原子、C1-4烷基或C1-4烷氧基取代；R2選自氫、鹵素、三氟甲基、C1-4烷基和C1-4烷氧基；每個R5獨(dú)立地選自氫、羥基、鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷基氨基、二[C1-4烷基]氨基、C1-4烷基硫基、C1-4烷基亞磺?；?、C1-4烷基磺?；1-4烷基羰基、C1-4烷基氨基甲?；?、二[C1-4烷基]氨基甲酰基、氨基甲?；1-4烷氧基羰基、氰基、硝基和三氟甲基，而n為1、2或3；R3為基團(tuán)ZR4其中Z與R4通過一個(CH2)p相連，其中p為0、1或2，而Z代表基團(tuán)V(CH2)、V(CF2)、(CH2)V、(CF2)V、V(CRR′)、V(CHR)或V，其中R和R′各自為C1-4烷基，V為含有0、1或2個碳原子的烴基、羰基、二羰基、CH(OH)、CH(CN)、磺酰氨基、酰氨基、O、S(O)m或Nab(其中Rb為氫或C1-4烷基)，而R4為未取代或取代的C3-6環(huán)烷基或者是未取代或取代的5-、6-、7-、8-、9-或10-員碳環(huán)或雜環(huán)基團(tuán)；或者R3為基團(tuán)ZR4其中Z為NRb，并且NRb與R4一起形成一個未取代或取代的5-、6-、7-、8-、9-或10-員碳環(huán)或雜環(huán)基團(tuán)；
代表一個含有1-5個相同或不同的選自N，O或S(O)m(其中m如前面所定義)的雜原子的5-、6-或7-員的雜環(huán)，該雜環(huán)總共含有1，2或3條雙鍵，其中包括吡啶或嘧啶環(huán)中的鍵，條件是該雜環(huán)不參與形成嘌呤環(huán)的部分，而且該稠合的雜環(huán)不含有兩個相鄰的O或S(O)m原子。
2.權(quán)利要求1中所述的化合物，其中R1如上所定義，其中在所包含的雜環(huán)上帶有一個或兩個氧基或硫基的取代基除外；而R14和R15如上所定義，其中它們及與它們相連的氮原子一起代表的帶有一個或兩個氧基或硫基取代基的5-員或6-員環(huán)除外；一個例外是R1可以代表一個被4-吡啶酮-1-基、4-吡啶酮-1-基-C1-4烷基、4-吡啶酮-1-基-C2-4烷氧基、4-吡啶酮-1-基-C2-4烷基氨基、2-氧基吡咯烷-1-基或2，5-二氧基吡咯烷-1-基取代的5-員或6-員雜環(huán)。
3.權(quán)利要求1或2中所述的化合物，其中X是N。
4.權(quán)利要求1-3的任意一項中所述的化合物，其中Y為NRb、NRb(CH2)或(CH2)NRb；Y優(yōu)選為NRb，而Rb優(yōu)選為氫或甲基。
5.權(quán)利要求1-4的任意一項中所述的化合物，其中R1為被一個或多個選自二氧戊環(huán)基、羥基-C1-4烷基、C1-4烷基氨基-C1-4烷基、或二(C1-4烷基)氨基-C1-4烷基的基團(tuán)取代并且可以未取代或還被一個或多個C1-4烷基取代的上述定義的5-員或6-員雜環(huán)。
6.權(quán)利要求1-4的任意一項中所述的化合物，其中R1為被選自權(quán)利要求1或2定義的M1-M2-M3-M4、M1-M5或M1-M2-M3′-M6的基團(tuán)所取代的權(quán)利要求1定義的5-員或6-員雜環(huán)。
7.權(quán)利要求1-4或6的任意一項中所述的化合物，其中M1代表CH2、CO、CH2CH2或CH2CO，M2優(yōu)選代表NR12，其中R12如權(quán)利要求1所定義，M3代表CH2、CH2CH2或丙基，M3′代表CH2、乙基、丙基、異丙基或不存在，M4代表SOR13、SO2R13、NR12SO2R13、CO2R13或CONR13R15，其中R12和R13如權(quán)利要求1所定義，而R14和R15各自獨(dú)立地代表H或C1-4烷基，M5代表基團(tuán)NR14R15，其中R14和R15及與它們相連的氮原子一起代表一個還選擇性地含有另一個選自N或O的雜原子的6-員環(huán)，該環(huán)上的氮原子可以是未取代或被一個C1-4烷基取代，或者M(jìn)5代表下列基團(tuán)
其中t代表2或3，而R16代表OH、NH2、N(C1-4烷基)2或OC1-4烷基；更優(yōu)選地，R16代表NH2或N(CH3)2；或者M(jìn)5代表基團(tuán)NR14R15，其中R14和R15各自獨(dú)立地代表氫或C1-4烷基，更優(yōu)選地代表氫、甲基、乙基或異丙基，而M6代表基團(tuán)NR14R15，其中R14和R15各自獨(dú)立地代表C1-4烷基，更優(yōu)選地代表甲基，或者R14和R15及與它們相連的氮原子一起代表一個還選擇性地含有另一個選自N或O的雜原子的5-員或6-員環(huán)，該環(huán)上的氮原子可以是未取代或被一個C1-4烷基、優(yōu)選被一個甲基取代；或者M(jìn)6代表一個含有1或2個選自N或O的雜原子的5-員或6-員雜環(huán)。
8.權(quán)利要求1-4、6或7的任意一項中所述的化合物，其中M2-M3-M4代表α-氨基羧酸或其甲基酯或酰胺；或者M(jìn)2-M3-M4代表β-或γ-氨基-亞磺酸或-磺酸或其甲基酯。
9.權(quán)利要求1-4或6-8的任意一項中所述的化合物，其中M2-M3-M4代表甲磺酰基乙基氨基、甲基亞磺酰乙基氨基、甲磺酰基丙基氨基、甲基亞磺酰丙基氨基、甲磺酰氨基乙基氨基、N-甲基甘氨酰氨基、甘氨酸基、甘氨酰氨基或甘氨酸甲基酯基。
10.權(quán)利要求1-4、6或7的任意一項中所述的化合物，其中M1-M5代表哌嗪基甲基、甲基哌嗪基甲基、哌啶基甲基、脯氨酰氨基甲基、N，N-二甲基脯氨酰氨基甲基、異丙基乙酰氨基或N-嗎啉基乙酰氨基。
11.權(quán)利要求1-4、6或7的任意一項中所述的化合物，其中M2-M3′-M6代表吡啶基氨基。
12.權(quán)利要求1-11的任意一項中所述的化合物，其中R1選自苯基、呋喃基、咪唑基、四唑基、三唑基、吡咯烷基、哌嗪基、吡啶基或噁二唑基。
13.權(quán)利要求12的任意一項中所述的化合物，其中R1選自呋喃基、咪唑基和噁二唑基，優(yōu)選呋喃基。
14.權(quán)利要求1-13的任意一項中所述的化合物，其中R3為芐基、氟代芐基、芐氧基、氟代芐氧基、吡啶基甲基、苯基、苯磺?；⒈窖趸蚍窖趸?。
15.權(quán)利要求1-14的任意一項中所述的化合物，其中U代表
16.權(quán)利要求1-15的任意一項中所述的化合物，其中碳環(huán)或雜環(huán)基團(tuán)及其它可以被選擇性地取代的其它選擇性的取代基包括羥基、鹵素、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、氨基、氰基、C1-4烷氧基、C1-4烷基硫基、C1-4烷基羰基、羧基和C1-4烷氧基羧基。
17.權(quán)利要求1-4的任意一項中所述的化合物，其中X代表N，U代表吡啶環(huán)，而R1在吡啶并嘧啶環(huán)體系的6-位。
18.權(quán)利要求1-5或17的任意一項中所述的式(I)化合物或其鹽或溶劑化物，其中X代表N，U代表吡啶環(huán)，Y代表NRa，其中Ra為氫或C1-4烷基，R1代表被一個或多個選自羥基-C1-4烷基、羥基-C1-4烷酰基(C1-4烷基)氨基、1，3-二氧戊環(huán)-2-基、C1-4烷基氨基-C1-4烷基或二(C1-4烷基)氨基-C1-4烷基取代的并且選擇性地還被一個或多個C1-4烷基取代的呋喃、噻吩、吡咯、吡啶、嘧啶、吡嗪、噁唑、異噁唑、噁二唑、咪唑、四唑、三唑、二氧戊環(huán)或這些基團(tuán)的部分氫化物或完全氫化物，優(yōu)選呋喃、噁二唑或咪唑；R2代表氫，R5代表氫或甲基，n是1，而R3代表苯基、芐基、α-甲基芐基、氟代芐基、苯磺酰基、苯氧基、氟代苯氧基、芐氧基或氟代芐氧基。
19.權(quán)利要求1-4或17的任意一項中所述的式(I)化合物或其鹽或溶劑化物，其中X代表N；U代表吡啶環(huán)；Y代表NRa，其中Ra為氫或C1-4烷基；R1代表被一個或多個選自甲磺?；一被谆?、甲磺酰基乙基氨基羰基、甲基亞磺?；一被谆?、甲基亞磺?；一被驶?、甲磺酰基丙基氨基甲基、甲基亞磺酰基丙基氨基甲基、甲磺?；被驶?、甲基亞磺酰基丙基氨基羰基、甲磺?；一?(甲基氨基)甲基、甲磺酰基乙基-(甲基氨基)羰基、甲基亞磺?；一?(甲基氨基)甲基、甲基亞磺?；一?(甲基氨基)羰基、甲磺?；?(甲基氨基)甲基、甲基亞磺?；?(甲基氨基)甲基、甲磺?；?(甲基氨基)羰基、甲基亞磺?；?(甲基氨基)羰基、甲磺酰氨基乙基氨基甲基、甲磺酰氨基丙基氨基甲基、N-甲基甘氨酰氨基甲基、甘氨酰基甲基、甘氨酰氨基甲基、甘氨?；谆谆?、乙酰氨基乙基氨基甲基、哌嗪基甲基、甲基哌嗪基甲基、哌啶基甲基、N-(脯酰氨基)甲基、(N，N-二甲基-脯酰氨基)甲基、吡啶基氨基甲基、環(huán)丙基氨基甲基、N-(哌啶-4-基)-N-甲基氨基甲基、N，N-二甲基氨基丙-2-基氨基甲基、N-(2-二甲基氨基乙基)-N-乙基氨基甲基、異丙基乙酰氨基、N-嗎啉基乙酰氨基或四氫呋喃甲基氨基甲基取代的并且選擇性地還被一個或多個C1-4烷基取代的呋喃、噻吩、吡咯、吡啶、嘧啶、吡嗪、噁唑、異噁唑、噁二唑、咪唑、四唑、三唑、二氧戊環(huán)或這些基團(tuán)的部分氫化物或完全氫化物，優(yōu)選呋喃、噁二唑或咪唑，R2代表氫，R5代表氫或甲基；n是1；而R3代表苯基、芐基、α-甲基芐基、氟代芐基、苯磺?；⒈窖趸?、氟代苯氧基、芐氧基或氟代芐氧基。
20.權(quán)利要求18或19的任意一項中所述的式(I)化合物或其鹽或溶劑化物，其中X代表N；U代表吡啶環(huán)；Y代表NRa，其中Ra為氫或C1-4烷基；R1代表被一個選自羥基-C1-4烷基、1，3-二氧戊環(huán)-2-基、C1-4烷基氨基-C1-4烷基或二(C1-4烷基)氨基-C1-4烷基、甲磺酰基乙基氨基甲基、甲基亞磺酰基乙基氨基甲基、甲磺?；被谆?、甲磺酰氨基乙基(甲基氨基)甲基、甲磺酰氨基乙基氨基甲基、N-甲基甘氨酰氨基甲基、甘氨酰基甲基、甘氨?；谆谆ァ⒁阴０被一被谆⑦哙夯谆?、甲基哌嗪基甲基、哌啶基甲基、N-(脯酰氨基)甲基、(N，N-二甲基-脯酰氨基)甲基和吡啶基氨基甲基取代的呋喃、噁二唑或咪唑，優(yōu)選呋喃；R2代表氫，R5代表氫或甲基；n是1；而R3代表氟代芐氧基、苯磺?；蚱S氧基，優(yōu)選芐氧基。
21.權(quán)利要求1或2中所述的化合物，選自(4-芐氧基-苯基)-(6-(5-哌啶-1-基甲基)-呋喃-2-基)-吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基)胺、(4-芐氧基-苯基)-(6-(5-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-呋喃-2-基)-吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基)胺、(4-芐氧基-苯基)-(6-(5-((2-甲磺酰基-乙基氨基)甲基)-呋喃-2-基)-吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基)胺、((5-(4-(4-芐氧基-苯基氨基)-吡啶并[3，4-d]嘧啶-6-基)-呋喃-2-基甲基)氨基)乙酸甲酯、(4-芐氧基-苯基)-(6-(5-(吡啶-3-基氨基甲基)-呋喃-2-基)-吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基)胺、(4-芐氧基-苯基)-(6-(5-(二甲基氨基甲基)-呋喃-2-基)-吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基)胺、(2S)-1-(5-(4-(4-芐氧基-苯基氨基)-吡啶并[3，4-d]嘧啶-6-基)-呋喃-2-基甲基)吡咯烷-2-羧酰胺、2-((5-(4-(4-芐氧基-苯基氨基)-吡啶并[3，4-d]嘧啶-6-基)-呋喃-2-基甲基)甲基氨基)乙酰胺、N-(2-((5-(4-(4-芐氧基-苯基氨基)-嘧啶并[3，4-d]嘧啶-6-基)-呋喃-2-基甲基)氨基)乙酰胺、(4-芐氧基-苯基)-(6-(5-((2-甲基亞磺?；?乙基氨基)甲基)-呋喃-2-基)-吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基)胺、((5-(4-(4-芐氧基-苯基氨基)-吡啶并[3，4-d]嘧啶-6-基)-呋喃-2-基甲基)氨基)乙酸、(5-(4-(4-芐氧基-苯基氨基)-吡啶并[3，4-d]嘧啶-6-基)-呋喃-2-基)甲醇、(2R)-1-{5-[4-(4-芐氧基-苯基氨基)-吡啶并[3，4-d]嘧啶-6-基]-呋喃-2-基甲基}-吡咯烷-2-甲酰胺、(4-芐氧基-苯基)-(6-(5-((3-甲磺?；?丙基氨基)甲基)-呋喃-2-基)-吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基)胺、(4-芐氧基-苯基)-(6-(5-(((2-甲磺?；?乙基)甲基氨基)甲基)-呋喃-2-基)-吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基)胺、(2S)-1-{5-[4-(4-芐氧基-苯基氨基)-吡啶并[3，4-d]嘧啶-6-基]-呋喃-2-基甲基}-吡咯烷-2-(羧酸二甲基酰胺)、N-(2-((5-(4-(4-芐氧基-苯基氨基)-吡啶并[3，4-d]嘧啶-6-基]-呋喃-2-基甲基)氨基)乙基)-甲磺酰胺、(4-芐氧基-苯基)-(6-(5-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基-呋喃-2-基)-吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基)胺。及其鹽和溶劑化物、特別是其藥學(xué)上可接受的鹽和溶劑化物。
22.權(quán)利要求21中所述的化合物，選自(4-芐氧基-苯基)-(6-(5-((2-甲磺?；?乙基氨基)甲基)-呋喃-2-基)-吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基)胺、(2S)-1-(5-(4-(4-芐氧基-苯基氨基)-吡啶并[3，4-d]嘧啶-6-基)-呋喃-2-基甲基)吡咯烷-2-羧酰胺、(2R)-1-{5-[4-(4-芐氧基-苯基氨基)-吡啶并[3，4-d]嘧啶-6-基]-呋喃-2-基甲基}-吡咯烷-2-羧酰胺、(2S)-1-{5-[4-(4-芐氧基-苯基氨基)-吡啶并[3，4-d]嘧啶-6-基]-呋喃-2-基甲基}-吡咯烷-2-(羧酸二甲基酰胺)。及其鹽和溶劑化物、特別是其藥學(xué)上可接受的鹽和溶劑化物。
23.一種含有至少一種式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或其溶劑化物及一種或多種藥學(xué)上可接受的載體、稀釋劑或賦性劑的藥物制劑。
24.權(quán)利要求23中所述的藥物制劑，以單劑量形式并包含70-700mg數(shù)量的式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或其溶劑化物。
25.治療用的式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或其溶劑化物。
26.式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或其溶劑化物在治療由反常的蛋白質(zhì)酪氨酸激酶活性所介導(dǎo)的疾病中的用途。
27.式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或其溶劑化物在治療癌癥和惡性腫瘤中的用途。
28.式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或其溶劑化物在治療牛皮癬中的用途。
29.一種治療人或動物患有的由反常的蛋白質(zhì)酪氨酸激酶活性所介導(dǎo)的疾病的方法，包括給被治療的人或動物服用有效量的式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或其溶劑化物。
30.一種制備權(quán)利要求1或2所定義的式(I)的化合物的方法，包括下列步驟(a)使式(II)的化合物
其中U、X和R2如前面所定義，而L和L′是合適的離去基團(tuán)，與式(III)的化合物反應(yīng)
其中Y、R3、R5和n如權(quán)利要求1所定義，制得式(IV)的化合物
然后(b)與一種合適的試劑反應(yīng)，通過取代離去基團(tuán)L′把基團(tuán)R1替換到環(huán)U上，如果需要的話，再(c)用合適的試劑把這樣得到的式(I)的化合物轉(zhuǎn)變?yōu)榱硪环N式(I)的化合物。
31.一種制備權(quán)利要求1或2所定義的式(I)的化合物的方法，其中使權(quán)利要求30中所定義的式(II)的化合物與合適的試劑反應(yīng)，通過取代離去基團(tuán)L′把基團(tuán)R1替換到環(huán)U上，然后把這樣得到的式(V)的產(chǎn)物
與權(quán)利要求30中所定義的式(III)的化合物反應(yīng)，然后，如果需要的話，把這樣得到的式(I)的化合物轉(zhuǎn)變?yōu)榱硪环N式(I)的化合物。
32.權(quán)利要求31的方法，其中式(V)的化合物
可以通過使式(VI)的化合物
與一種合適的試劑反應(yīng)、把基團(tuán)R1替換到環(huán)U上，制得式(VII)的化合物
然后通過反應(yīng)而接上離去基團(tuán)L來制備。
33.一種制備權(quán)利要求1或2所定義的式(I)的化合物的方法，包括下列步驟(a)使權(quán)利要求30中所定義的式(IV)化合物與合適的試劑反應(yīng)，制得其中L′被一種合適的官能團(tuán)Z所取代的化合物；(b)然后用合適的試劑把基團(tuán)Z轉(zhuǎn)變?yōu)榛鶊F(tuán)R1；然后，如果需要的話，(c)用合適的試劑把這樣得到的式(I)的化合物轉(zhuǎn)變?yōu)榱硪环N式(I)的化合物。
34.一種制備權(quán)利要求1或2所定義的式(I)的化合物的方法，包括下列步驟(a)使權(quán)利要求30中所定義的式(II)化合物與合適的試劑反應(yīng)，制得其中L′被一種合適的官能團(tuán)Z所取代的化合物；(b)然后用合適的試劑把基團(tuán)Z轉(zhuǎn)變?yōu)榛鶊F(tuán)R1；然后，如果需要的話，(c)用合適的試劑把這樣得到的式(I)的化合物轉(zhuǎn)變?yōu)榱硪环N式(I)的化合物。
35.權(quán)利要求30-32的任意一項中所定義的式(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)和(VII)的化合物，其中X、Y、U、R1、R2、R3、R5和n如權(quán)利要求1-20所定義。
全文摘要
取代的芳雜環(huán)化合物、特別是其中有一個環(huán)是吡啶或嘧啶的式(Ⅰ)的取代的雙環(huán)芳雜環(huán)化合物是蛋白質(zhì)酪氨酸激酶的抑制劑。描述了制備這些化合物的方法、含有這樣的化合物的藥物組合物及其在醫(yī)學(xué)中的應(yīng)用,例如用于治療癌癥和牛皮癬。
文檔編號C07C317/36GK1230185SQ97197787
公開日1999年9月29日 申請日期1997年7月11日 優(yōu)先權(quán)日1996年7月13日
發(fā)明者喬治·S·科克里爾, 馬爾科姆·C·卡特, 斯蒂芬·B·岡特里普, 凱瑟琳·J·史密斯 申請人:葛蘭素集團(tuán)有限公司