專利名稱：環(huán)烷基衍生物及其固相合成的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及環(huán)烷基衍生物、其制備方法及其用途。
在尋找活性物質(zhì)的傳統(tǒng)研究中，對全部生物體如植物或微生物在隨機(jī)篩選中試驗新化合物的生物活性。在這種情況下，相對于合成化學(xué)來說，生物試驗成了限制因素。通過分子及細(xì)胞生物學(xué)提供的分子試驗系統(tǒng)極大地改變了這種情況。
現(xiàn)代研究中已開發(fā)了并正在開發(fā)大量的分子試驗系統(tǒng)來尋找活性物質(zhì)，例如受體結(jié)合試驗、酶試驗和細(xì)胞-細(xì)胞相互作用試驗。這些試驗系統(tǒng)的自動化和小型化使樣品產(chǎn)量很高。這種發(fā)展使在較短的時間內(nèi)在隨機(jī)篩選中試驗數(shù)量不斷增加的化合物的生物作用成為可能，因此有可能將這些化合物作為醫(yī)學(xué)、獸醫(yī)學(xué)或作物保護(hù)中的活性物質(zhì)的前體結(jié)構(gòu)。
使用現(xiàn)代自動試驗系統(tǒng)，每年在大量篩選中可試驗100000或更多化合物的生物作用。
此發(fā)展已使傳統(tǒng)合成化學(xué)成了尋找活性物質(zhì)研究中的限制因素。
如果充分發(fā)揮這些試驗系統(tǒng)的能力，必需充分提高活性物質(zhì)前體結(jié)構(gòu)的化學(xué)合成的效率。
結(jié)合化學(xué)(combinatorial chemistry)對這種提高效率的要求有所幫助，特別是使用自動固相合成方法時(例如，見J.Med.Chem.37(1994)1233和1385的綜述)。結(jié)合化學(xué)使合成大量不同的化合物成為可能，這些化合物被成為物質(zhì)庫。固相合成的優(yōu)點是副產(chǎn)物和過量的反應(yīng)物易于除去，故不需要復(fù)雜的產(chǎn)品純化步驟。完成的合成產(chǎn)物可直接地即與載體結(jié)合時或從固相中分離出來后進(jìn)行物質(zhì)篩選。中間體也可在物質(zhì)篩選中試驗。
至今，文獻(xiàn)主要限于肽和核苷酸(Lebl等，Int.J.Pept.Prot.Res.41,1993:203及WO 92/00091)或其衍生物(WO 96/00391)。肽和核苷酸藥學(xué)活性的不足限制其藥用，故需要利用肽和核苷酸化學(xué)中已知固相合成方法進(jìn)行有機(jī)化學(xué)合成。
US 5288514報告了肽和核苷酸化學(xué)之外的有機(jī)化學(xué)中首例結(jié)合固相合成。US 5288514描述了1,4-苯并二氮雜的順序固相合成。
WO 95/16712、WO 95/30642和WO 96/00148描述了在結(jié)合化學(xué)中潛在的活性物質(zhì)的其它固相合成。
但是，為了充分利用物質(zhì)篩選中的現(xiàn)代試驗系統(tǒng)的可能性，需要不斷向物質(zhì)篩選中輸入具有最大結(jié)構(gòu)多樣性的新化合物。此方法能大大降低新活性物質(zhì)前體結(jié)構(gòu)鑒定和選擇的時間。
因此，需要不斷開發(fā)新的多種結(jié)合固相合成。為了尋找生物活性物質(zhì)，這是值得的。
考慮到環(huán)烷基衍生物，特別是環(huán)烷基丙二酸酯衍生物，在藥物和作物保護(hù)領(lǐng)域作為潛在活性物質(zhì)的重要性，為它們提供有效的固相合成方法，特別是提供隨后進(jìn)行的物質(zhì)篩選的有效試驗方法，是極其重要的。
本發(fā)明的目的是提供制備符合結(jié)合化學(xué)要求的環(huán)烷基衍生物的快速有效的固相方法。
我們發(fā)現(xiàn)，通過制備式Ⅰ的環(huán)烷基衍生物的方法可達(dá)到此目的
其中變量和取代基定義如下(P)為固相，(L)為含2至12個碳原子或結(jié)構(gòu)為-(-O-CH2-CH2-)1-100-的連接基團(tuán)，R1為氫原子或低分子量有機(jī)基團(tuán)，R2為氫原子或未取代或取代的烷基、鏈烯基、炔基或環(huán)烷基，或者R1和R2一起為未取代或取代的4至8元環(huán)，R3為未取代或取代的C1-C10烷基、C3-C8環(huán)烷基或芳基，R為低分子量有機(jī)基團(tuán)或兩個相鄰的R基團(tuán)一起形成未取代或取代的碳環(huán)或雜環(huán)，n=0至4，m=0至n+2，該方法包括，將式Ⅱ的化合物
與式Ⅲ的醛在堿的存在下反應(yīng)
得到式Ⅳ的化合物
并在Lewis酸的存在下使所得產(chǎn)物Ⅳ環(huán)化。
本發(fā)明還涉及新的環(huán)烷基衍生物及其用途。
本發(fā)明方法中的固相(P)可使用固相肽合成中的已知載體。只要與合成化學(xué)所用其它物質(zhì)相容，可使用的載體可包括大量物質(zhì)。根據(jù)所用物質(zhì)，載體大小的變化范圍很寬。1μm至1.5cm的顆粒優(yōu)選被用作載體，而對于聚合物載體特別優(yōu)選1μm至100μm的顆粒。
載體的形狀并不重要，但優(yōu)選球形顆粒。載體的粒度分布可以是均勻的或不均勻的，但優(yōu)選均勻的粒度。
適宜的固相(P)的例子為陶瓷、玻璃、膠乳、交聯(lián)聚苯乙烯、聚丙烯酰胺、硅膠、纖維素顆粒、樹脂、金或膠體金屬顆粒。
為了能連接反應(yīng)物并在合成后使產(chǎn)物脫離，載體必需有適宜的官能團(tuán)或具有適當(dāng)官能團(tuán)的連接基團(tuán)。適宜并優(yōu)選的載體和載體-連接基團(tuán)軛合物的例子為氯芐基樹脂(Merrifield樹脂)、Rink樹脂(Novabiochem)、Sieber樹脂(Novabiochem)、Wang樹脂(Bachem)、Tentagel樹脂(Rapp-Polymers)、Pega樹脂(PolymerLaboratories)或聚丙烯酰胺。特別優(yōu)選的載體為氯芐基樹脂、Tentagel樹脂或聚丙烯酰胺。對于含2至12個碳原子的優(yōu)選連接基團(tuán)
與固相的連接，如果適當(dāng)?shù)脑挘摴滔啾仨氁员绢I(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法作修飾。連接基團(tuán)可以是支鏈或直鏈、手性或非手性的。
二醇的例子可提及乙二醇、1,3-丙二醇、1,2-丙二醇、1,2-丁二醇、1,3-丁二醇、1,4-丁二醇、2,3-丁二醇、1,2-戊二醇、1,3-戊二醇、1,4-戊二醇、1,5-戊二醇、2,4-戊二醇、2-甲基-1,4-丁二醇、1,2-己二醇、1,3-己二醇、1,4-己二醇、1,5-己二醇、1,6-己二醇、2,3-己二醇、2,4-己二醇、2,5-己二醇、2-甲基-1,5-戊二醇或3-甲基-1,5-戊二醇。
為了確定連接基團(tuán)-偶合的樹脂上羥基的濃度，在吡啶中讓后者與3,5-二硝基苯甲酰氯反應(yīng)，而所得酯中氮的含量是羥基濃度的一個量度。該范圍為每克樹脂含0.5至0.85mmol羥基。
聚丙烯酰胺((P)-NH2)可以用例如4-氯甲基苯甲酸衍生化，以便可連接兩個脫質(zhì)子連接基團(tuán)(方案Ⅰ)。方案Ⅰ
在如二異丙基碳二亞胺(DIC)的幫助下，在溶劑中載體和4-氯甲基苯甲酸之間可形成酰胺鍵。適于形成酰胺鍵的其它偶合試劑為，例如，TBTU、HBTU、BOP或PYBOP(文獻(xiàn)Int.J.Pedtide Prot.Rev.35,1990:161-214)。
形成官能團(tuán)化的固相的適宜溶劑為質(zhì)子惰性、非極性或極性溶劑，例如DMF、二氯甲烷、DMSO或THF。可使用單一溶劑或其混合物。
優(yōu)選的連接基團(tuán)與Merifield樹脂的偶合可以以脫兩個質(zhì)子形式的連接基團(tuán)直接進(jìn)行(方案Ⅰ,2)。該反應(yīng)在上述溶劑的存在下進(jìn)行。
反應(yīng)(2)在30至150℃，優(yōu)選在60至100℃進(jìn)行。
通過還原、酯轉(zhuǎn)移、酰胺化或堿催化可將產(chǎn)物Ⅰ從固相上脫離。
在式Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ和Ⅵ中R1是氫原子或低分子量有機(jī)基團(tuán)，該基團(tuán)除，如果適當(dāng)，含至少含一個氧原子和/或至少一個其它雜原子外，可含1至26個碳原子。
可提及的低分子量有機(jī)基團(tuán)R1為未取代或取代的烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、環(huán)炔基、芳基、雜芳基、烷芳基、烷基雜芳基、烷基羰基、芳基羰基、烷基磺?；蚍蓟酋；?。
可提及的烷基為直鏈或支鏈C1-C8烷基鏈，例如甲基、乙基、正丙基、1-甲基乙基、正丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、1,1-二甲基乙基、正戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、正己基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、3,3-二甲基丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1,1,2-三甲基丙基、1,2,2-三甲基丙基、1-乙基-1-甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基、正庚基或正辛基。
適宜的取代基為一個或多個取代基，例如鹵原子如氟、氯或溴，氰基、硝基、氨基、羥基、巰基(thio，下同)、烷基、芳基、烷氧基、羧基、芐氧基、苯基或芐基。
可提及的鏈烯基為直鏈或支鏈C1-C8鏈烯基鏈，例如乙烯基、丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-甲基丙烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、1-甲基-1-丁烯基、2-甲基-1-丁烯基、3-甲基-1-丁烯基、1-甲基-2-丁烯基、2-甲基-2-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、1-甲基-3-丁烯基、2-甲基-3-丁烯基、3-甲基-3-丁烯基、1,1-二甲基-2-丙烯基、1,2-二甲基-1-丙烯基、1,2-二甲基-2-丙烯基、1-乙基-1-丙烯基、1-乙基-2-丙烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、1-甲基-1-戊烯基、2-甲基-1-戊烯基、3-甲基-1-戊烯基、4-甲基-1-戊烯基、1-甲基-2-戊烯基、2-甲基-2-戊烯基、3-甲基-2-戊烯基、4-甲基-2-戊烯基、1-甲基-3-戊烯基、2-甲基-3-戊烯基、3-甲基-3-戊烯基、4-甲基-3-戊烯基、1-甲基-4-戊烯基、2-甲基-4-戊烯基、3-甲基-4-戊烯基、4-甲基-4-戊烯基、1,1-二甲基-2-丁烯基、1,1-二甲基-3-丁烯基、1,2-二甲基-1-丁烯基、1,2-二甲基-2-丁烯基、1,2-二甲基-3-丁烯基、1,3-二甲基-1-丁烯基、1,3-二甲基-2-丁烯基、1,3-二甲基-3-丁烯基、2,2-二甲基-3-丁烯基、2,3-二甲基-1-丁烯基、2,3-二甲基-2-丁烯基、2,3-二甲基-3-丁烯基、3,3-二甲基-1-丁烯基、3,3-二甲基-2-丁烯基、1-乙基-1-丁烯基、1-乙基-2-丁烯基、1-乙基-3-丁烯基、2-乙基-1-丁烯基、2-乙基-2-丁烯基、2-乙基-3-丁烯基、1,1,2-三甲基-2-丙烯基、1-乙基-1-甲基-2-丙烯基、1-乙烯基-2-甲基-1-丙烯基、1-乙基-2-甲基-2-丙烯基、1-庚烯基、2-庚烯基、3-庚烯基、4-庚烯基、5-庚烯基、6-庚烯基、1-辛烯基、2-辛烯基、3-辛烯基、4-辛烯基、5-辛烯基、6-辛烯基、7-辛烯基。
適宜的取代基為一個或多個取代基，例如鹵原子如氟、氯或溴，氰基、硝基、氨基、羥基、巰基、烷基、芳基、烷氧基、羧基、芐氧基、苯基或芐基。
炔基指C2-C6炔基，例如乙炔基、丙-1-炔-1-基、丙-2-炔-1-基、正丁-1-炔-1-基、正丁-1-炔-3-基、正丁-1-炔-4-基、正丁-2-炔-1-基、正戊-1-炔-1-基、正戊-1-炔-3-基、正戊-1炔-4-基、正戊-1-炔-5-基、正戊-2-炔-1-基、正戊-2-炔-4-基、正戊-2-炔-5-基、3-甲基丁-1-炔-3-基、3-甲基丁-1-炔-4-基、正己-1-炔-1-基、正己-1-炔-3-基、正己-1-炔-4-基、正己-1-炔-5-基、正己-1-炔-6-基、正己-2-炔-1-基、正己-2-炔-4-基、正己-2-炔-5-基、正己-2-炔-6-基、正己-3-炔-1-基、正己-3-炔-2-基、3-甲基戊-1-炔-1-基、3-甲基戊-1-炔-3-基、3-甲基戊-1-炔-4-基、3-甲基戊-1-炔-5-基、4-甲基戊-1-炔-1-基、4-甲基戊-2-炔-4-基或4-甲基戊-2-炔-5-基。
此炔基可未取代或被一個或多個取代基取代，取代基如鹵原子如氟、氯或溴，氰基、硝基、氨基、羥基、巰基、烷基、芳基、烷氧基、羧基、芐氧基、苯基或芐基。
可提及的環(huán)烷基為C3-C8環(huán)烷基鏈，如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基或環(huán)辛基。
適宜的取代基為一個或多個取代基，例如鹵原子如氟、氯或溴，氰基、硝基、氨基、羥基、巰基、烷基、芳基、烷氧基、羧基、芐氧基、苯基或芐基。
芳基指單環(huán)或稠合芳香環(huán)系，它們可是未取代的或被一個或多個基團(tuán)取代的，取代基是如鹵原子如氟、氯或溴，氰基、硝基、氨基、羥基、巰基、烷基、烷氧基或其它基團(tuán)。
優(yōu)選的芳基為苯基或萘基。
雜芳基指單環(huán)或稠合芳香環(huán)系，此環(huán)系含一個或多個3至7元芳雜環(huán)，它們可以是未取代的或被一個或多個基團(tuán)取代的，取代基是如鹵原子如氟、氯或溴，氰基、硝基、氨基、羥基、巰基、烷基、烷氧基或其它基團(tuán)。
該環(huán)或環(huán)系可含有一個或多個氮原子、硫原子和/或氧原子作為雜原子。
可提及的烷基芳基為C1-C6烷基苯基或C1-C6烷基萘基，它們可以是直鏈或支鏈的，例如甲基苯基、乙基苯基、丙基苯基、1-甲基乙基苯基、丁基苯基、1-甲基丙基苯基、2-甲基丙基苯基、1,1-二甲基乙基苯基、戊基苯基、1-甲基丁基苯基、2-甲基丁基苯基、3-甲基丁基苯基、2,2-二甲基丙基苯基、1-乙基丙基苯基、正己基苯基、1,1-二甲基丙基苯基、1,2-二甲基丙基苯基、1-甲基戊基苯基、2-甲基戊基苯基、3-甲基戊基苯基、4-甲基戊基苯基、1,1-二甲基丁基苯基、1,2-二甲基丁基苯基、1,3-二甲基丁基苯基、1,2-二甲基丁基苯基、1,3-二甲基丁基苯基、2,2-二甲基丁基苯基、2,3-二甲基丁基苯基、3,3-二甲基丁基苯基、1-乙基丁基苯基、2-乙基丁基苯基、1,1,2-三甲基丙基苯基、1,2,2-三甲基丙基苯基、1-乙基-1-甲基丙基苯基、1-乙基-2-甲基丙基苯基、甲基萘基、乙基萘基、丙基萘基、1-甲基乙基萘基、丁基萘基、1-甲基丙基萘基、2-甲基丙基萘基、1,1-二甲基乙基萘基、戊基萘基、1-甲基丁基萘基、2-甲基丁基萘基、3-甲基丁基萘基、2,2-二甲基丙基萘基、1-乙基丙基萘基、正己基萘基、1,1-二甲基丙基萘基、1,2-二甲基丙基萘基、1-甲基戊基萘基、2-甲基戊基萘基、3-甲基戊基萘基、4-甲基戊基萘基、1,1-二甲基丁基萘基、1,2-二甲基丁基萘基、1,3-二甲基丁基萘基、1,2-二甲基丁基萘基、1,3-二甲基丁基萘基、2,2-二甲基丁基萘基、2,3-二甲基丁基萘基、3,3-二甲基丁基萘基、1-乙基丁基萘基、2-乙基丁基萘基、1,1,2-三甲基丙基萘基、1,2,2-三甲基丙基萘基、1-乙基-1-甲基丙基萘基、1-乙基-2-甲基丙基萘基。
烷基芳基可是未取代的或被一個或多個取代基取代的，取代基是例如鹵原子如氟、氯或溴，氰基、硝基、氨基、羥基、巰基、烷基、烷氧基和其它基團(tuán)。
烷基雜芳基指C1-C8烷基雜芳基，它們?yōu)橹辨溁蛑ф湶⒃诃h(huán)或環(huán)系中含一個或多個氮原子、硫原子和/或氧原子。
烷基芳雜基可未取代或被一個或多個取代基取代，取代基是例如鹵原子如氟、氯或溴，氰基、硝基、氨基、羥基、巰基、烷基、烷氧基和其它基團(tuán)。
可提及的烷基羰基為直鏈或支鏈C1-C4烷基羰基鏈，例如乙?；⒁一驶?、正丙基羰基、1-甲基乙基羰基、正丁基羰基、1-甲基丙基羰基、2-甲基丙基羰基或1,1-二甲基乙基羰基。
適宜的芳基羰基為苯甲?；蜉良柞；?br> 烷基磺?；鶠?，例如，甲基磺?；?、乙基磺?；?、正丙基磺?；?、1-甲基乙基磺酰基、正丁基磺酰基、1-甲基丙基磺?；?、2-甲基丙基磺?；?,1-二甲基乙基磺?；?br> 可提及的芳基磺?；鶠楸交酋；蜉粱酋；?。
所有烷基羰基、芳基羰基、烷基磺?；胺蓟酋；梢晕慈〈虮灰粋€或多個取代基取代，取代基是例如鹵原子如氟、氯或溴，氰基、硝基、氨基、羥基、巰基、烷基、烷氧基和其它基團(tuán)。
式Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ或Ⅵ化合物中可對R2提及的基團(tuán)為氫原子或者未取代或取代的烷基、鏈烯基、鏈炔基或環(huán)烷基，其中-烷基為直鏈或支鏈C1-C8烷基鏈，例如甲基、乙基、正丙基、1-甲基乙基、正丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、1,1-二甲基乙基、正戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、正己基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、3,3-二甲基丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1,1,2-三甲基丙基、1,2,2-三甲基丙基、1-乙基-1-甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基、正庚基或正辛基；-鏈烯基為直鏈或支鏈C1-C8鏈烯基鏈，例如乙烯基、丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-甲基丙烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、1-甲基-1-丁烯基、2-甲基-1-丁烯基、3-甲基-1-丁烯基、1-甲基-2-丁烯基、2-甲基-2-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、1-甲基-3-丁烯基、2-甲基-3-丁烯基、3-甲基-3-丁烯基、1,1-二甲基-2-丙烯基、1,2-二甲基-1-丙烯基、1,2-二甲基-2-丙烯基、1-乙基-1-丙烯基、1-乙基-2-丙烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、1-甲基-1-戊烯基、2-甲基-1-戊烯基、3-甲基-1-戊烯基、4-甲基-1-戊烯基、1-甲基-2-戊烯基、2-甲基-2-戊烯基、3-甲基-2-戊烯基、4-甲基-2-戊烯基、1-甲基-3-戊烯基、2-甲基-3-戊烯基、3-甲基-3-戊烯基、4-甲基-3-戊烯基、1-甲基-4-戊烯基、2-甲基-4-戊烯基、3-甲基-4-戊烯基、4-甲基-4-戊烯基、1,1-二甲基-2-丁烯基、1,1-二甲基-3-丁烯基、1,2-二甲基-1-丁烯基、1,2-二甲基-2-丁烯基、1,2-二甲基-3-丁烯基、1,3-二甲基-1-丁烯基、1,3-二甲基-2-丁烯基、1,3-二甲基-3-丁烯基、2,2-二甲基-3-丁烯基、2,3-二甲基-1-丁烯基、2,3-二甲基-2-丁烯基、2,3-二甲基-3-丁烯基、3,3-二甲基-1-丁烯基、3,3-二甲基-2-丁烯基、1-乙基-1-丁烯基、1-乙基-2-丁烯基、1-乙基-3-丁烯基、2-乙基-1-丁烯基、2-乙基-2-丁烯基、2-乙基-3-丁烯基、1,1,2-三甲基-2-丙烯基、1-乙烯基-1-甲基-2-丙烯基、1-乙烯基-2-甲基-1-丙烯基、1-乙基-2-甲基-2-丙烯基、1-庚烯基、2-庚烯基、3-庚烯基、4-庚烯基、5-庚烯基、6-庚烯基、1-辛烯基、2-辛烯基、3-辛烯基、4-辛烯基、5-辛烯基、6-辛烯基、7-辛烯基。
-炔基指C2-C6炔基,例如乙炔基、丙-1-炔-1-基、丙-2-炔-1-基、正丁-1-炔-1-基、正丁-1-炔-3-基、正丁-1-炔-4-基、正丁-2-炔-1-基、正戊-1-炔-1-基、正戊-1-炔-3-基、正戊-1-炔-4-基、正戊-1-炔-5-基、正戊-2-炔-1-基、正戊-2-炔-4-基、正戊-2-炔-5-基、3-甲基丁-1-炔-3-基、3-甲基丁-1-炔-4-基、正己-1-炔-1-基、正己-1-炔-3-基、正己-1-炔-4-基、正己-1-炔-5-基、正己-1-炔-6-基、正己-2-炔-1-基、正己-2-炔-4-基、正己-2-炔-5-基、正己-2-炔-6-基、正己-3-炔-1-基、正己-3-炔-2-基、3-甲基戊-1-炔-1-基、3-甲基戊-1-炔-3-基、3-甲基戊-1-炔-4-基、3-甲基戊-1-炔-5-基、4-甲基戊-1-炔-1-基、4-甲基戊-2-炔-4-基或4-甲基戊-2-炔-5-基，而一環(huán)烷基為C3-C8環(huán)烷基鏈，如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基或環(huán)辛基。
R1和R2可一起形成未取代或取代的4至8元環(huán)。
上述所有R2基團(tuán)可以來取代或被一個或多個取代基取代，取代基為例如鹵原子如氟、氯或溴，氰基、硝基、氨基、羥基、巰基或其它基團(tuán)。
式Ⅰ、Ⅱ、Ⅳ、Ⅵ及Ⅶ化合物中可對R3提及的基團(tuán)為未取代或取代的C1-C10烷基、C3-C8環(huán)烷基或芳基，其中-烷基為直鏈或支鏈C1-C10烷基鏈，例如甲基、乙基、正丙基、1-甲基乙基、正丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、1,1-二甲基乙基、正戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、正己基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、3,3-二甲基丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1,1,2-三甲基丙基、1,2,2-三甲基丙基、1-乙基-1-甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基、正庚基、正辛基、正壬基或正癸基，其中烷基可被帶有取代基或無取代基的芳香環(huán)或芳雜環(huán)取代；-環(huán)烷基為，例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基或環(huán)辛基；-芳基為苯基或萘基。
上述所有基團(tuán)可以未取代或被一個或多個取代基取代，取代基為例如鹵原子如氟、氯或溴，氰基、硝基、氨基、羥基、巰基或其它基團(tuán)。
式Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ及Ⅵ化合物中的R為低分子量有機(jī)基團(tuán)，該基團(tuán)中可含1至26個碳原子，此外，適當(dāng)?shù)脑?，可含至少一個氧原子和/或至少一個雜原子。
可提及的低分子量有機(jī)基團(tuán)R為未取代或取代的烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、烷芳基、烷基雜芳基、烷基羰基、芳基羰基、烷基磺?；蚍蓟酋；?。
可提及的烷基為直鏈或支鏈C1-C8烷基鏈，例如甲基、乙基、正丙基、1-甲基乙基、正丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、1,1-二甲基乙基、正戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、正己基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、3,3-二甲基丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1,1,2-三甲基丙基、1,2,2-三甲基丙基、1-乙基-1-甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基、正庚基或正辛基。
適宜的取代基為一個或多個取代基，例如鹵原子如氟、氯或溴，氰基、硝基、氨基、羥基、巰基、烷基、芳基、烷氧基、羧基、芐氧基、苯基或芐基。
可提及的鏈烯基為直鏈或支鏈C1-C8鏈烯基鏈，例如乙烯基、丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-甲基丙烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、1-甲基-1-丁烯基、2-甲基-1-丁烯基、3-甲基-1-丁烯基、1-甲基-2-丁烯基、2-甲基-2-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、1-甲基-3-丁烯基、2-甲基-3-丁烯基、3-甲基-3-丁烯基、1,1-二甲基-2-丙烯基、1,2-二甲基-1-丙烯基、1,2-二甲基-2-丙烯基、1-乙基-1-丙烯基、1-乙基-2-丙烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、1-甲基-1-戊烯基、2-甲基-1-戊烯基、3-甲基-1-戊烯基、4-甲基-1-戊烯基、1-甲基-2-戊烯基、2-甲基-2-戊烯基、3-甲基-2-戊烯基、4-甲基-2-戊烯基、1-甲基-3-戊烯基、2-甲基-3-戊烯基、3-甲基-3-戊烯基、4-甲基-3-戊烯基、1-甲基-4-戊烯基、2-甲基-4-戊烯基、3-甲基-4-戊烯基、4-甲基-4-戊烯基、1,1-二甲基-2-丁烯基、1,1-二甲基-3-丁烯基、1,2-二甲基-1-丁烯基、1,2-二甲基-2-丁烯基、1,2-二甲基-3-丁烯基、1,3-二甲基-1-丁烯基、1,3-二甲基-2-丁烯基、1,3-二甲基-3-丁烯基、2,2-二甲基-3-丁烯基、2,3-二甲基-1-丁烯基、2,3-二甲基-2-丁烯基、2,3-二甲基-3-丁烯基、3,3-二甲基-1-丁烯基、3,3-二甲基-2-丁烯基、1-乙基-1-丁烯基、1-乙基-2-丁烯基、1-乙基-3-丁烯基、2-乙基-1-丁烯基、2-乙基-2-丁烯基、2-乙基-3-丁烯基、1,1,2-三甲基-2-丙烯基、1-乙烯基-1-甲基-2-丙烯基、1-乙基-2-甲基-1-丙烯基、1-乙基-2-甲基-2-丙烯基、1-庚烯基、2-庚烯基、3-庚烯基、4-庚烯基、5-庚烯基、6-庚烯基、1-辛烯基、2-辛烯基、3-辛烯基、4-辛烯基、5-辛烯基、6-辛烯基、7-辛烯基。
適宜的取代基為-個或多個取代基，例如鹵原子如氟、氯或溴，氰基、硝基、氨基、羥基、巰基、烷基、芳基、烷氧基、羧基、芐氧基、苯基或芐基。
炔基指C2-C6鏈烯基，例如乙炔基、丙-1-炔-1-基、丙-2-炔-1-基、正丁-1-炔-1-基、正丁-1-炔-3-基、正丁-1-炔-4-基、正丁-2-炔-1-基、正戊-1-炔-1-基、正戊-1-炔-3-基、正戊-1-炔-4-基、正戊-1-炔-5-基、正戊-2-炔-1-基、正戊-2-炔-4-基、正戊-2-炔-5-基、3-甲基丁-1-炔-3-基、3-甲基丁-1-炔-4-基、正己-1-炔-1-基、正己-1-炔-3-基、正己-1-炔-4-基、正己-1-炔-5-基、正己-1-炔-6-基、正己-2-炔-1-基、正己-2-炔-4-基、正己-2-炔-5-基、正己-2-炔-6-基、正己-3-炔-1-基、正己-3-炔-2-基、3-甲基戊-1-炔-1-基、3-甲基戊-1-炔-3-基、3-甲基戊-1-炔-4-基、3-甲基戊-1-炔-5-基、4-甲基戊-1-炔-1-基、4-甲基戊-2-炔-4-基或4-甲基戊-2-炔-5-基。
此炔基可未取代或被一個或多個取代基取代，取代基是如鹵原子如氟、氯或溴，氰基、硝基、氨基、羥基、巰基、烷基、芳基、烷氧基、羧基、芐氧基、苯基或芐基。
所述環(huán)烷基為C3-C8環(huán)烷基鏈，如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基或環(huán)辛基。
適宜的取代基為一個或多個取代基，例如鹵原子如氟、氯或溴，氰基、硝基、氨基、羥基、巰基、烷基、芳基、烷氧基、羧基、芐氧基、苯基或芐基。
芳基指單環(huán)或稠合芳香環(huán)系，它們可未取代或被一個或多個基團(tuán)取代，取代基為如鹵原子如氟、氯或溴，氰基、硝基、氨基、羥基、巰基、烷基、烷氧基或其它基團(tuán)。
優(yōu)選的芳基為苯基或萘基。
雜芳基指單環(huán)或稠合芳香環(huán)系，此環(huán)系含一個或多個3至7元芳雜環(huán)，它們可以未取代或被一個或多個基團(tuán)取代，取代基為如鹵原子如氟、氯或溴，氰基、硝基、氨基、羥基、巰基、烷基、烷氧基或其它基團(tuán)。
該環(huán)或環(huán)系可含有一個或多個氮原子、硫原子和/或氧原子作為雜原子。
可提及的烷基芳基為C1-C7烷基苯基或C1-C6烷基萘基，它們可以是直鏈或支鏈的，例如甲基苯基、乙基苯基、丙基苯基、1-甲基乙基苯基、丁基苯基、1-甲基丙基苯基、2-甲基丙基苯基、1,1-二甲基乙基苯基、戊基苯基、1-甲基丁基苯基、2-甲基丁基苯基、3-甲基丁基苯基、2,2-二甲基丙基苯基、1-乙基丙基苯基、正己基苯基、1,1-二甲基丙基苯基、1,2-二甲基丙基苯基、1-甲基戊基苯基、2-甲基戊基苯基、3-甲基戊基苯基、4-甲基戊基苯基、1,1-二甲基丁基苯基、1,2-二甲基丁基苯基、1,3-二甲基丁基苯基、1,2-二甲基丁基苯基、1,3-二甲基丁基苯基、2,2-二甲基丁基苯基、2,3-二甲基丁基苯基、3,3-二甲基丁基苯基、1-乙基丁基苯基、2-乙基丁基苯基、1,1,2-三甲基丙基苯基、1,2,2-三甲基丙基苯基、1-乙基-1-甲基丙基苯基、1-乙基-2-甲基丙基苯基、甲基萘基、乙基萘基、丙基萘基、1-甲基乙基萘基、丁基萘基、1-甲基丙基萘基、2-甲基丙基萘基、1,1-二甲基乙基萘基、戊基萘基、1-甲基丁基萘基、2-甲基丁基萘基、3-甲基丁基萘基、2,2-二甲基丙基萘基、1-乙基丙基萘基、正己基萘基、1,1-二甲基丙基萘基、1,2-二甲基丙基萘基、1-甲基戊基萘基、2-甲基戊基萘基、3-甲基戊基萘基、4-甲基戊基萘基、1,1-二甲基丁基萘基、1,2-二甲基丁基萘基、1,3-二甲基丁基萘基、1,2-二甲基丁基萘基、1,3-二甲基丁基萘基、2,2-二甲基丁基萘基、2,3-二甲基丁基萘基、3,3-二甲基丁基萘基、1-乙基丁基萘基、2-乙基丁基萘基、1,1,2-三甲基丙基萘基、1,2,2-三甲基丙基萘基、1-乙基-1-甲基丙基萘基、1-乙基-2-甲基丙基萘基。
烷基芳基可未取代或被一個或多個取代基取代，取代基是例如鹵原子如氟、氯或溴，氰基、硝基、氨基、羥基、巰基、烷基、烷氧基和其它基團(tuán)。
烷基雜芳基指C1-C8烷基雜芳基，它們?yōu)橹辨溁蛑ф湶⒃诃h(huán)或環(huán)系中含一個或多個氮原子、硫原子和/或氧原子。
烷基芳雜基可未取代或被一個或多個取代基取代，取代基是例如鹵原子如氟、氯或溴，氰基、硝基、氨基、羥基、巰基、烷基、烷氧基和其它基團(tuán)。
可提及的烷基羰基為直鏈或支鏈C1-C4烷基羰基鏈，例如乙?；⒁一驶?、正丙基羰基、1-甲基乙基羰基、正丁基羰基、1-甲基丙基羰基、2-甲基丙基羰基或1,1-二甲基乙基羰基。
適宜的芳基羰基為苯甲?；蜉良柞；?。
烷基磺酰基為，例如，甲基磺?；?、乙基磺?；?、正丙基磺酰基、1-甲基乙基磺?；⒄』酋；?-甲基丙基磺?；?、2-甲基丙基磺?；?,1-二甲基乙基磺?；?。
可提及的芳基磺酰基為苯磺?；蜉粱酋；?。
所有烷基羰基、芳基羰基、烷基磺酰基及芳基磺?；梢晕慈〈虮灰粋€或多個取代基取代，取代基是例如鹵原子如氟、氯或溴，氰基、硝基、氨基、羥基、巰基、烷基、烷氧基和其它基團(tuán)。
相鄰的兩個R基團(tuán)可一起形成未取代或被取代的碳環(huán)或雜環(huán)。該環(huán)可以是飽和的、至少有一個雙鍵的不飽和的或芳香的。該環(huán)可以是3至8元環(huán)。
該環(huán)可以含有一或多個氮、硫和/或氧原子作為雜原子。
對該環(huán)可提及的取代基的例子為鹵素，如氟、氯或溴，氰基，硝基，氨基，羥基或巰基。
變量n為0至4，優(yōu)選1或2。
R基團(tuán)中的變量m為0至n+2。
本發(fā)明制備環(huán)烷基衍生物的方法可分三步來進(jìn)行，見方案Ⅱ；或者，所有三個步驟可按照連續(xù)的順序同時進(jìn)行。
本發(fā)明的方法可按照一系列平行自動合成批次進(jìn)行。也可以在一步合成批次或平行合成批次中使用反應(yīng)物混合物。方案Ⅱ
該合成也可在產(chǎn)物Ⅳ階段停止，并將此產(chǎn)物直接或在脫離后分離，并在物質(zhì)篩選中試驗。
反應(yīng)(a)在堿的存在下進(jìn)行，該堿優(yōu)選季銨堿如(iPr)2NEt、吡啶、NEt3或DBU?？商峒暗娜軇槿魏芜m宜的質(zhì)子惰性溶劑，如DMF、THF、二氯甲烷或其混合物。該反應(yīng)在溫度為-20至+40℃進(jìn)行，優(yōu)選-10至+10℃。
反應(yīng)(b)在溫度為+10℃至+130℃進(jìn)行，優(yōu)選+20至+70℃，該反應(yīng)在胺和羧酸形成的鹽如EDDA(乙二胺二乙酸)或乙酸哌啶的存在下進(jìn)行。加入脫水劑如硫酸鈉或原酸酯可能是有利的。
隨后的環(huán)合反應(yīng)(反應(yīng)(c))在Lewis酸的存在下在-10至+130℃，優(yōu)選在0至40℃進(jìn)行。但是，該環(huán)合反應(yīng)也可在無催化劑的存在下只是加熱進(jìn)行。優(yōu)選的Lewis酸為三氯化鋁、三溴化鋁、溴化鋅、氯化鋅、三氟化硼、BF2xOEt2、SnCl4、Et2AlCl或TiCl4?？捎糜诜磻?yīng)(a)和反應(yīng)(b)中的溶劑為對Lewis酸穩(wěn)定的任何適宜的質(zhì)子惰性溶劑。
如果化合物Ⅲ不含烯屬雙鍵，因而隨后的環(huán)合反應(yīng)不能進(jìn)行，則讓外來烯與來自反應(yīng)(b)的產(chǎn)物反應(yīng)是可能的。
作為碳素酸，化合物Ⅱ原則上可用于所有已知的碳素酸的C-C連接反應(yīng)(Organikum,Barth Verlagsgesellschaft mbH,1993,459-503)，例如Michael加成、羥醛縮合、Robison成環(huán)，鈀催化烯丙基取代或Knoevenagel反應(yīng)。優(yōu)選Knoevenagel反應(yīng)。
產(chǎn)物Ⅰ可直接或由載體上脫離后進(jìn)行物質(zhì)篩選。
可通過還原反應(yīng)、酯轉(zhuǎn)移反應(yīng)、酰胺化反應(yīng)或堿催化反應(yīng)將產(chǎn)物Ⅰ由固相上脫離(方案Ⅲ)。反應(yīng)(d)適宜在-20至+40℃，優(yōu)選在-10至+20℃溫度下進(jìn)行，該反應(yīng)在溶劑和適宜的還原劑存在下進(jìn)行，還原劑為例如DIBAH、LiAlH4或LiBH4。產(chǎn)生了對稱的二醇。適宜的溶劑為任何質(zhì)子惰性或質(zhì)子溶劑如THF、乙醚、甲醇或甲苯。方案Ⅲ
酯轉(zhuǎn)移反應(yīng)(e)適于在適宜的溶劑中在+40至+130℃，優(yōu)選在+60至+100℃，在Ti(OR7)4的存在下進(jìn)行，其中R7為直鏈或支鏈C1-C6烷基鏈，優(yōu)選Ti(OEt)4。任何適宜的酯都適于作酯組份。R4定義如下-氫原子，-C1-C10烷基鏈，例如甲基、乙基、正丙基、1-甲基乙基、正丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、1,1-二甲基乙基、正戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、正己基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、3,3-二甲基丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1,1,2-三甲基丙基、1,2,2-三甲基丙基、1-乙基-1-甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基、正庚基、正辛基、正壬基或正癸基，其中烷基可無取代基或被無取代基或帶有取代基的、含3至10個碳原子的芳香環(huán)或雜芳環(huán)取代。該環(huán)可含-個或多個氮原子、硫原子和/或氧原子作雜原子。
-C3-C8環(huán)烷基例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基或環(huán)辛基。
-芳基如苯基或萘基，每個基團(tuán)都可以未取代或被取代基取代，取代基為鹵原子如氟、氯或溴，氰基、硝基、氨基、羥基或巰基。
適宜的溶劑為任何適宜的質(zhì)子惰性溶劑如二氯甲烷、甲苯、THF或其混合物。
如果反應(yīng)(e)得到游離酸，化合物Ⅰ優(yōu)選用堿催化從載體上脫離。適宜的堿為任何適當(dāng)?shù)膲A，例如氫氧化鈉、氫氧化鋰或氫氧化鉀。該反應(yīng)優(yōu)選在與水互溶的溶劑如二甲氧基乙烷、THF、EtOH或MeOH存在下回流進(jìn)行。適宜的溫度為60至130℃，優(yōu)選95至110℃。
氨解反應(yīng)(反應(yīng)(f))在適宜的式NHR5R6的胺存在下，在60至130℃，優(yōu)選70至90℃，在質(zhì)子惰性溶劑如甲苯的存在下或無質(zhì)子惰性溶劑條件下進(jìn)行。
R5和R6彼此獨立，定義如下-氫原子，-C1-C10烷基鏈，例如甲基、乙基、正丙基、正丁基、1-甲基丙基、1-甲基乙基、2-甲基丙基、1,1-二甲基乙基、正戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、正己基、1,1-二甲基丙基、1, 2-二甲基丙基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、3,3-二甲基丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1,1,2-三甲基丙基、1,2,2-三甲基丙基、1-乙基-1-甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基、正庚基、正辛基、正壬基或正癸基，其中烷基可無取代基或被無取代基或帶有取代基的、含3至10個碳原子的芳香環(huán)或雜芳環(huán)取代。該環(huán)可含一個或多個氮原子、硫原子和/或氧原子作雜原子。
-C3-C8環(huán)烷基例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基或環(huán)辛基。
-芳基如苯基或萘基，每個基團(tuán)都可以未取代或被取代基取代，取代基為鹵原子如氟、氯或溴，氰基、硝基、氨基、羥基或巰基。
本發(fā)明的方法非常適于產(chǎn)生獨立的結(jié)構(gòu)多樣的式Ⅰ、Ⅳ及Ⅵ的化合物，因為R、R1至R7可彼此獨立地以簡單的方式在很寬的范圍內(nèi)變化。
與在溶液中的反應(yīng)相比，在聚合載體上的反應(yīng)具有很大的優(yōu)勢。因此，在該產(chǎn)物中存在的雜質(zhì)非常少，故不需要色譜分離。特別是，開始形成的亞烷基-1,3-二羰基化合物的雙鍵的異構(gòu)化極少發(fā)生，而該反應(yīng)在溶液中經(jīng)常觀察到。此外，作為副反應(yīng)發(fā)生的醛的分子間羰基-烯反應(yīng)不會干擾，因為相應(yīng)的醇在洗滌聚合物結(jié)合的產(chǎn)物時被除去。脫離出的產(chǎn)物的良好產(chǎn)率、高純度及按照本發(fā)明方法進(jìn)行反應(yīng)的簡單方式，使其在結(jié)合合成框架中特別引人注目。該方法特別的優(yōu)點是，例如，不需要使用昂貴的聚合物，因為低廉的連接劑可連接于用于官能化反應(yīng)的任何固相上。
該方法還特別適于制備式Ⅰ的環(huán)烷基衍生物的確定的混合物。該方法的完成不是通過將單一的起始物質(zhì)連接在固相上，而是通過將混合物，優(yōu)選其化學(xué)計量和物質(zhì)已知的混合物，連接于固相上。
然后，結(jié)合于固相上的反應(yīng)物通過所述方法與其它反應(yīng)物反應(yīng)并適當(dāng)?shù)脑掚S后進(jìn)行環(huán)合。
例如，通過Furka,A.；Sebestyen,F.；Asgedom,M.；Dibo,G.1988,Abstr.14th Int.Congr.Biochem,Prague,Czechoslovakia,Vol.5,p.47.Abstr.10th Int.Symp.Med.Chem.,Budapest,Hungary,p.288.Furka,A.；Sebestyen,F.；Asgedom,M.；Dibo,G.的《多組份肽混合物快速合成的一般方法》，Int.J.Pept.Protein Res.1991,37,487-493的方法，于是由丙二酰氯單酯、8種醛開始并與4種不同的酯進(jìn)行隨后的酯轉(zhuǎn)移或通過與4種不同的胺進(jìn)行氨解完成隨后的脫離，這樣可能得到64種環(huán)烷基衍生物。
該固相合成的優(yōu)點是快速產(chǎn)生大量的單一化合物，可隨后在試驗系統(tǒng)中研究這些化合物的活性。
為此，這些物質(zhì)化合物可先分離或以混合物形式直接使用。在后種情況中，在試驗后確定有潛力的活性物質(zhì)。
本發(fā)明還涉及本發(fā)明方法用于制備結(jié)合的或游離的式Ⅰ或Ⅳ環(huán)烷基衍生物以得到物質(zhì)庫的用途。
這是指例如，通過平行進(jìn)行很多該同類型反應(yīng)，在這些反應(yīng)中每個反應(yīng)中的一個反應(yīng)物發(fā)生了變化，產(chǎn)生所述環(huán)烷基混合物和制備大量的式Ⅰ、Ⅳ或Ⅵ單一物質(zhì)。
平行進(jìn)行很多該同類型反應(yīng)使式Ⅰ、Ⅳ或Ⅵ中所有官能團(tuán)可系統(tǒng)地快速變化。
這樣產(chǎn)生的物質(zhì)庫可在物質(zhì)篩選中對其特定的活性進(jìn)行快速試驗。這極大地加速了有效活性物質(zhì)的尋找。
本發(fā)明還涉及結(jié)合于載體上的通式Ⅰ、Ⅱ或Ⅳ的環(huán)烷基衍生物。這些化合物可通過上述制備方法制備，只是不將所得式Ⅰ或中間體Ⅱ或Ⅳ的環(huán)烷基衍生物從固相上脫離。
這使環(huán)烷基衍生物或中間體保留在固相上，它們以這種形式可容易地用于試驗方法中，優(yōu)選用于體外試驗系統(tǒng)中。
結(jié)合于載體上的環(huán)烷基衍生物及其中間體的優(yōu)點是易于操作。例如，通過過濾或離心可容易地將它們從反應(yīng)溶液中分離。
此外，活性物質(zhì)的鑒定被大大加速，因為結(jié)合于載體上的環(huán)烷基衍生物已是分離的形式，因而不需要分離。
下面的實施例用來舉例說明本發(fā)明，而不是以任何方式對其進(jìn)行限制。實施例1
將在DMfF中溶脹的5g Merrifield樹脂1(2.58mmol Cl/g,2％DVB,Acros),與26ml 1M 1,3-丙二酸二鈉的DMF溶液(26mmol,2當(dāng)量)混合。將此混懸液在85℃加熱24小時。冷卻至約60℃后，加入50ml水和等體積DMF。再攪拌20分鐘，用抽濾漏斗濾出連接基修飾的樹脂2，用DMF/水、DMF、甲醇和二氯甲烷洗滌，并在55℃在水泵真空下干燥24小時。
用1,5-戊二醇類似地進(jìn)行反應(yīng)。
為了確定連接有連接劑的樹脂2中羥基的濃度，將后者與在吡啶中的3,5-二硝基苯甲酰氯反應(yīng)，而在所得酯中測定的氮含量表明每克樹脂含有0.75mmol羥基。實施例2
在保護(hù)氣體氣氛下的玻璃儀器中，樹脂2(2.5g)的混懸液在二氯甲烷(12ml)中溶脹，將其與642μl Hünig堿(二異丙基乙胺，3.75mmol,2當(dāng)量)混合并冷卻至0℃。劇烈攪拌的同時，慢慢滴加402μl丙二酰氯單甲酯(3.75mmol,2當(dāng)量)。加畢，將此混合物在同一溫度攪拌2小時，然后在20℃攪拌1小時。濾出樹脂3，用甲醇和二氯甲烷洗滌并在水泵真空下在55℃干燥。
用下面的樹脂類似地進(jìn)行反應(yīng)
實施例3
在保護(hù)氣體氣氛下的玻璃儀器中，丙二酸官能團(tuán)化了的聚合物3(1g)在二氯甲烷(6ml)中溶脹，將其與適當(dāng)?shù)娜?3當(dāng)量)混合。混合物在20℃攪拌30分鐘。連續(xù)加入8.6μl的純度為99.9％的乙酸(0.15mmol，基于聚合丙二酸酯為0.2當(dāng)量)和14.8μl新蒸餾的哌啶(0.15mmol，基于聚合丙二酸酯為0.2當(dāng)量)后，反應(yīng)進(jìn)行2小時，然后再加入同樣量的催化劑并繼續(xù)攪拌1小時。反應(yīng)完畢后，濾出樹脂4并用二氯甲烷洗滌，不吸干(防潮)。
當(dāng)使用C-取代的醛時，還加入新加熱的硫酸鈉(每1g樹脂約5刮勺尖)。溫度優(yōu)選升至40℃。將此反應(yīng)混合物回流，其它步驟相同。
這些反應(yīng)(即醛的反應(yīng))可用1-十一烯作內(nèi)標(biāo)物進(jìn)行GC跟蹤。實施例4
在保護(hù)氣體氣氛下的玻璃儀器中，在二氯甲烷(7ml)中溶脹的樹脂4(約1g，見上)與202mg新加熱的溴化鋅(0.83mmol,1.1當(dāng)量)混合。將此混懸液在20℃攪拌3天。隨后，用甲醇溶解懸浮的溴化鋅。濾出樹脂5，用甲醇和二氯甲烷洗滌并在55℃在水泵真空下干燥24小時。實施例5
在保護(hù)氣體氣氛下的玻璃儀器中，將在甲苯(5ml)中溶脹的樹脂5(1g)冷卻至0℃并滴加10ml 1.2M二異丁基氫化鋁(DIBAH)甲苯溶液(12mmol,4當(dāng)量/酯官能團(tuán))。加畢，將此混合物放置過夜，溫度達(dá)到20℃。為破壞過量的DIBAH，向冰浴冷卻的反應(yīng)混合物(該反應(yīng)混合物可能變?yōu)槟z狀固體)中小心地加入甲醇。然后將此混合物與同樣體積(基于總反應(yīng)混合物)酒石酸鉀鈉溶液劇烈震搖，分離出有機(jī)相。樹脂主要收集在結(jié)合相上，并不需要在分離步驟中除去。用叔丁基甲基醚萃取水相至檢測不到二醇為止。用氯化鈉溶液洗滌合并的有機(jī)相并用無水硫酸鈉干燥，然后減壓濃縮，用在油泵真空下干燥殘余物。實施例6
在保護(hù)氣體氣氛下的玻璃儀器中，將1g樹脂7懸浮于10ml干燥的丙酸甲酯中。加入157μl Ti(OEt)2(0.75mmol,1當(dāng)量)并將此混合物回流3天。冷卻至20℃后，向此反應(yīng)混合物中加入約20ml 2N鹽酸，然后將其劇烈搖動。樹脂主要收集在結(jié)合相上，不需要在分離步驟中除去。進(jìn)行相分離后，用叔丁基甲基醚將水相萃取幾次。用碳酸氫鈉洗滌合并的有機(jī)相，用無水硫酸鈉干燥并減壓蒸發(fā)至干。得到82mg混合物8(產(chǎn)率41％，基于在空間子(spacer)修飾聚合物中游離羥基的濃度)。實施例7實施例3至6描述的分別進(jìn)行的反應(yīng)順序，也可不用分離各中間體而在一個反應(yīng)器中進(jìn)行。
在保護(hù)氣體氣氛下的玻璃儀器中，丙二酸官能團(tuán)化聚合物3(1g)在二氯甲烷(6ml)中溶脹，將其與適當(dāng)?shù)娜?3當(dāng)量)混合。混合物在20℃攪拌30分鐘。連續(xù)加入8.6μl的純度為99.9％的乙酸(0.15mmol，基于聚合丙二酸酯為0.2當(dāng)量)和14.8μl新蒸餾的哌啶(0.15mmol，基于聚合丙二酸酯為0.2當(dāng)量)后，反應(yīng)進(jìn)行2小時，然后再加入同樣量的催化劑并繼續(xù)攪拌1小時。加入202mg新加熱的溴化鋅(0.83mmol,1.1當(dāng)量)和1ml二氯甲烷。將此混懸液在20℃攪拌3天。隨后，用甲醇溶解懸浮的溴化鋅。濾出樹脂5，用甲醇和二氯甲烷洗滌并在55℃在水泵真空下干燥24小時。表1實施例3至7的產(chǎn)率和非對映體選擇性
a)總產(chǎn)率是基于聚合物中游離羥基的濃度b)甲硅烷化粗品的GC分析c)在假定為椅式過渡結(jié)構(gòu)的條件下確定主產(chǎn)物，列出了雙取代基的優(yōu)選取向。
不論在此一釜反應(yīng)中，還是在實施例3至6的反應(yīng)中，都能以良好的產(chǎn)率和高純度制備產(chǎn)物，并且制備起來極其簡單并引起非對映體選擇性。基于聚合物中游離羥基的產(chǎn)率為41至61％。脫離后產(chǎn)物的純度一般為90％。通過結(jié)合在聚合物上，此環(huán)合反應(yīng)(Ene反應(yīng))的簡單性不受影響并引起非對映體選擇性(見表1)。得到具有單一非對映體選擇性ds＞99∶1的反式-1,2-二取代環(huán)己烷而相應(yīng)的反式-1,2-二取代環(huán)戊烷的ds=98.5∶1.5。
在α-單取代醛a和b中引起的非對映體選擇性ds都大于99∶1,而對于β-單取代醛c引起的非對映體選擇性ds=96.9∶3.1。3個實施例的波譜數(shù)據(jù)
1H-NMR(CDCl3,200MHz):δ=0.89(d,J=6Hz；3H,3′-CH3),0.96-1.89(m；7H，其它質(zhì)子),1.68(mc；3H,2″-CH3),1.98(mc；1H),2.38(sbr；2H,OH,可與D2O交換的),3.53-3.93(m；4H,1-H2,3-H2),4.82(mc；2H,1″-H2).13C-NMR(CDCl3,20MHz):δ=18.21和18.91(C-3″和3′-CH3),27.51(C-5′),32.83(C-4′),38.68(C-3′),41.43(C-1′),45.64(C-2),60.42(C-2′),63.53和64.58(C-1和C-3),112,44(C-1″),146.75(C-2″).MS(70eV):m/e=198(1％,M+),183(2％,M-CH3),180(9％,M-H2O),165(10％,180-CH3),123(100％,C9H15),109(41％),107(42％,C8H11),93(36％,C7H9),83(45％,C6H11),82(35％),81(80％,C6H9),79(37％,C6H7),67(54％,C5H7),55(58％,C4H7),43(34％,C3H7),41(65％,C3H5).
1H-NMR(CDCl3,200MHz):δ=0.64(q,J=12Hz；1H,6′-Hax),0.87(d,J=6.5Hz；3H,5′-CH3),0.91(dq,J=4,12Hz；1H,3′-Hax or 4′Hax),1.14-1.82(m；6H，其它質(zhì)子),1.66(mc；3H,2″-CH3),1.84-2.06(m；2H).
2.17(mc；1H,OH，可與D2O交換的),2.37(mc；1H,OH,可與D2O交換的),3.56-3.76(m；2H,1-H2or3-H2,D2O交換后信號較尖),3.78-4.00(m；2H,1-H2or 3-H2,D2O交換后信號較尖),4.78(sbr；2H,1″-H2).13C-NMR(CDCl3,50MHz):δ=18.43(C-3″),22.72(5′-CH3),32.65(C-3′),32.97(C-5′),34.93(C-4′),35.96(C-6′),39.60(C-1′),42.96(C-2),49.14(C-2′),62.96和66.73(C-3),111.76(C-1″),148.50(C-2″).MS(70eV):m/e=212(0.3％,M+,HA),194(8％,M-H2O),151(17％,M-C2H5O2),137(67％,C10H17),109(43％),107(41％),95(79％,C7H11),93(49％),81(100％,C6H9),69(51％,C5H9),67(51％,C5H7),55(51％,C4H7),41(60％,C3H5).
1H-NMR(CDCl3,200MHz):δ=O.91(d,J=6,5Hz；3H,5′-CH3),0.95(dq,J=3.5,12Hz；1H,4′-Hax),1.11(q,J=11.5Hz；1H,6′-Hax),1.24-1.57(m；2H,3′-Hax,5′-Hax),1.65(mc；3H,2″-CH3),1.57-1.94(m；3H,3′-Heq,4′-Heq,6′Heq),2.05(dt,J=3.0,11.5Hz；1H,2′H),2.13(tt,J=3.5,11.5Hz；1H,1′H),3.56(d,J=3.5Hz；1H,2-H),3.73(s；6H,OCH3),4.74(mc；1H,1″-H),4.79(m；1H,1″H).13C-NMR(CDCl3,50MHz):δ=18.96(C-3″),22,54(5′-CH3),32.35(C-3′),32.73(C-5′),34.68(C-4′),36.59(C-6′),39.88(C-1′),48.68(C-2′),51.80和52.22(OCH3),53.22(C-2),112.43(C-1″),147.52(C-2″),169.03和170.11(C-1和C-3).MS(70eV):m/e=268(4％,M+),250(1％,M-H2O),237(3％,M-CH3O),236(3％,M-CH3OH),209(3％,M-C2H3O2),208(7％,M-C2H4O2),137(19％,C10H17),136(100％,C10H16,MCL,HA),133(29％),132(16％,C5H8O4),121(35％,C9H13),107(41％,C8H11),94(14％,C7H10,RDA),93(34％,C7H9),79(21％,C6J7),59(10％,C2H3O2).
權(quán)利要求
1．制備式Ⅰ的環(huán)烷基衍生物的方法
其中變量和取代基定義如下(P)為固相，(L)為含2至12個碳原子或結(jié)構(gòu)為-(-O-CH2-CH2-)1-100-的連接基團(tuán)，R1為氫原子或低分子量有機(jī)基團(tuán)，R2為氫原子或未取代或取代的烷基、鏈烯基、炔基或環(huán)烷基，或者R1和R2一起為未取代或取代的4至8元環(huán)，R3為未取代或取代的C1-C10烷基、C3-C8環(huán)烷基或芳基，R為低分子量有機(jī)基團(tuán)或兩個相鄰的R基團(tuán)一起形成未取代或取代的碳環(huán)或雜環(huán)，n=0至4，m=0至n+2，該方法包括，將式Ⅱ的化合物
與式Ⅲ的醛在堿的存在下反應(yīng)
得到式Ⅳ的化合物
并在Lewis酸的存在下使所得產(chǎn)物Ⅳ環(huán)化。
2．權(quán)利要求1中所述的式Ⅰ化合物。
3．權(quán)利要求2所述的式Ⅰ化合物，其中固相(P)包括陶瓷、玻璃、膠乳、交聯(lián)聚苯乙烯、聚丙烯酰胺、硅膠、纖維素顆粒、樹脂、金或膠體金屬顆粒。
4．制備權(quán)利要求1中所述的式Ⅱ化合物的方法，其中包括，將式Ⅶ的化合物
在堿的存在下連接于官能團(tuán)化了的式Ⅴ固相上
其中(P)為固相，(L)為含2至12個碳原子或結(jié)構(gòu)為-(-O-CH2-CH2-)1-100-的連接基團(tuán)。
5．權(quán)利要求4中所述的通式Ⅴ的化合物
其中(P)是固相，且(L)是含2至12個碳原子的連接基團(tuán)。
6．權(quán)利要求1中所述的式Ⅱ的化合物。
7．權(quán)利要求1中所述的式Ⅳ的化合物。
8．權(quán)利要求1的方法在制備物質(zhì)庫方面的用途。
9．權(quán)利要求1中所述的式Ⅰ化合物在制備通式Ⅵ的物質(zhì)庫方面的用途，
其中X是-COOR4、-CONR5R6或-CH2OH，而R4、R5和R6彼此獨立地為氫原子，C1-C10烷基，該烷基無取代或被無取代或取代的芳基或雜芳基取代，C3-C8環(huán)烷基，無取代或被取代了的芳基，R1、R2、Rm、n、m定義如權(quán)利要求1，其中式Ⅰ化合物是通過還原、酯轉(zhuǎn)移、酰胺化或堿催化從固相上脫離的。
10．權(quán)利要求7中所述的式Ⅳ化合物在制備物質(zhì)庫中的用途。
11．權(quán)利要求8至10任一項中所述的物質(zhì)庫在物質(zhì)篩選中的用途。
12．權(quán)利要求6中所述的式Ⅱ化合物作為碳素酸成分在C-C連接反應(yīng)中的用途。
13．權(quán)利要求5中所述的作為固相的式Ⅴ化合物作為官能團(tuán)化載體用于有機(jī)合成、用于色譜方法及用于固定活性物質(zhì)或抗原方面的用途。
全文摘要
本發(fā)明涉及其中n為0—4而其它變量具有權(quán)利要求1中給出的意義的式(Ⅰ)的環(huán)烷基衍生物、其制備方法及其用于生產(chǎn)其中X為－COOR
文檔編號C07C33/36GK1218448SQ97194628
公開日1999年6月2日 申請日期1997年3月6日 優(yōu)先權(quán)日1996年3月15日
發(fā)明者A·斯泰恩梅茨, L·F·蒂特澤 申請人:Basf公司