專利名稱：：噻唑和噻二唑化合物作為d的制作方法
技術領域：
：本發(fā)明涉及噻唑和噻二唑化合物的應用。所述化合物具有治療價值，可用于治療應答多巴胺D3受體配位體的疾病。本發(fā)明論述的化合物和其具有生理活性都是已知的。US-4074049記載了作為殺真菌劑和血小板凝集抑制劑氨基烷基硫代噻二唑。JP-A-2153276記載用于治療肝病的相似化合物。GB-A-記載了氨基烷基噻二唑，它們表現出鎮(zhèn)咳、鎮(zhèn)痛、解熱和降血糖作用。US-A-3717651記載了具有除草劑特性的5-巰基取代的噻唑。WO89/11476記載了作為多巴胺能劑的取代的2-氨基噻唑，它尤其可用于治療精神病和CNS疾病。WO92/22540記載下式的氨基烷基取代的5-巰基噻唑其中R1是H，C1-C5烷基，取代或未取代的苯基或噻吩；n是2-6；且A是或其中Ar是未取代或取代的苯環(huán)，取代基選自C1-C5烷基、C1-C5烷氧基、氨基、鹵素、硝基、羥基、三氟甲基或氰基；或者吡啶，嘧啶或噻吩基團。這些化合物可用于治療中樞神經系統疾病，如帕金森氏癥、精神分裂癥和與血壓升高有關的疾病。WO92/22542記載了相應的2-氨基-5-巰基-1，3，4-噻二唑衍生物，它們同樣可用于治療中樞神經系統疾病和與相應升高有關的疾病。WO92/22541記載了相應的2-氨基-1，3，4-噻二唑衍生物，其中亞烷基鏈是直接而不是通過硫原子與噻二唑殘基相連。這些化合物也可用于治療中樞神經系統疾病和與血壓升高有關的疾病。WO93/21179記載了1-芳基-4-(ω-酰胺基-1-烷基和ω-亞胺基-1-烷基)哌嗪化合物。這些化合物是多巴胺D2受體拮抗劑和5-HT1A受體拮抗劑。它們可用作抗精神病藥，如治療精神分裂癥。神經元尤其是通過G-蛋白偶合受體接受它們的信息。有許多物質通過這些受體發(fā)揮作用。其中之一是多巴胺。多巴胺的存在和其作為神經遞質的生理功能已得到證實。應答多巴胺的細胞與神經分裂癥和帕金森氏癥的病因學有關。這些和其它疾病可使用與多巴胺受體相互作用的藥物進行治療。至1990年，已對兩種亞型的多巴胺受體，即D1和D2受體下了清楚的藥理學定義。Sokoloff等人在自然雜志(Nature1990，347146-151)上發(fā)表了第三種亞型，即D3受體。它們主要是在邊緣系統表達。該D3受體在結構上不同于D1和D2受體，有約半數的氨基酸殘基是不同的。一般說來，神經安定作用歸因于它們與D2受體的親和性。新近的受體結合研究證實了這一點。據此，大多數多巴胺拮抗劑如神經安定劑與D2受體高度親和，但與D3受體的親和性較弱。上述已知化合物是這種D2受體的激動劑或拮抗劑。我們意外地發(fā)現，本發(fā)明的化合物與D3受體高度親和，而與D2受體的親和性較低。因此，它們是選擇性的D3配位體。本發(fā)明涉及式I的噻唑或噻二唑化合物及其與生理可耐受酸所成的鹽的應用用于生產治療應答多巴胺D3受體拮抗劑或激動劑的疾病的藥物組合物，式I中A是直鏈或支鏈的C1-C18-亞烷基，所述亞烷基可包含至少一個基團，該基團選自O、S、NR3、CONR3、NR3CO、COO、OCO或雙鍵或者三鍵，B是下式的基團或R1是H，鹵素，CN，CO2R3，NR2R3，OR3，CF3或C1-C8烷基，它是未取代的或者被OH、OC1-C8烷基或鹵素取代；R2是H，C1-C8烷基，它是未取代的或被OH、OC1-C8烷基或鹵素取代，或者是苯基-C1-C8烷基；R3與所示R2定義相同，或者是COR2或CO2R2；X是N或CR4，其中R4是H、未取代或被OH、OC1-C8烷基或鹵素取代的C1-C8烷基，或者未取代或被鹵素、CF3、C1-C8烷基或C1-C8烷氧基取代的苯基；Ar是苯基，吡啶基，嘧啶基或三嗪基，其中Ar可帶有一至四個取代基，它們選自H、OR3、C1-C8烷基、C2-C8鏈烯基、C2-C8炔基、CN、CO2R2、NO2、SO2R2、SO3R2、NR2R3、SO2NR2R3、SR2、CF3、CHF2，具有1-3個選自O、S和N的雜原子的5或6元碳環(huán)芳香環(huán)或非芳香環(huán)，其中碳環(huán)或雜環(huán)是未取代的或被C1-C8烷基、鹵素、OC1-C8烷基、OH、NO2或CF3取代，并且Ar也可以與上述定義的碳環(huán)或雜環(huán)稠合。本發(fā)明使用的化合物是選擇性多巴胺D3受體的配位體，它在邊緣系統中進行區(qū)域選擇性干擾，并且由于其與D2受體的低親和性，副作用比傳統的神經安定藥要小。因此，這些化合物可用于治療應答多巴胺D3受體拮抗劑或激動劑的疾病，如治療中樞神經系統疾病，尤其是精神分裂癥、抑郁癥、神經官能癥和精神病。另外，它們可用于治療睡病和惡心，并可作為抗組胺藥。在本發(fā)明范圍內，下列術語的定義如下所示烷基(也指烷氧基，烷基氨基中的烷基)指具有1-8個碳原子，優(yōu)選1-6個碳原子，尤其是1-4個碳原子的直鏈或支鏈烷基。烷基可帶有一個或多個取代基，所述取代基彼此獨立地選自OH、OC1-C8烷基。烷基的例子是甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基等。亞烷基代表優(yōu)選具有2-14碳原子，更優(yōu)選具有3-12個碳原子，尤其是7-12個碳原子的直鏈或支鏈基團。亞烷基可以至少包含一個上述的基團。這些基團-正像所述的雙鍵或三鍵-可排在亞烷基鏈的任意位置或鏈的末端，如此與噻唑或噻二唑殘基的鏈連接。鹵素是F、Cl、Br和I，尤其是F、Cl、Br。R1優(yōu)選是H、OR3或NR2R3，其中R2和R3彼此獨立地是H或C1-C8烷基。Ar可帶有一、二、三或四個取代基。取代基優(yōu)選彼此獨立地選自H，未取代或被OH、OC1-C8烷基或鹵素取代的C1-C8烷基，或苯基，萘基，C3-C8環(huán)烷基，具有1-3個選自O、N和S的雜原子的5或6元芳香或非芳香雜環(huán)基，CHF2，CF3，鹵素，NO2，CN，OR3或SR2，其中R2和R3具有上述定義。如果Ar的取代基之一是C1-C8烷基，優(yōu)選支鏈基團，尤其異丙基或叔丁基。Ar優(yōu)選具有至少一個取代基，尤其是其中，D1、D2和D3彼此獨立地是CR或N，且R、Y和Z是H或具有如上或如下所示定義。Ar優(yōu)選是未取代或取代的苯基，2-，3-或4-吡啶基，2-，4(6)-或5-嘧啶基。當Ar的取代基之一是5或6元雜環(huán)時，其例子是吡咯烷、哌啶、嗎啉、哌嗪、吡啶、嘧啶、三嗪、吡咯、噻吩、噻唑、咪唑、噁唑、異噁唑、吡唑或噻二唑基團。當Ar的取代基之一是碳環(huán)基團時，它尤其優(yōu)選是苯基，環(huán)戊基或環(huán)己基。當Ar與碳環(huán)或雜環(huán)基稠合時，Ar尤其優(yōu)選是萘、二或四氫萘、喹啉、二或四氫喹啉、吲哚、二氫吲哚、苯并咪唑、苯并噻唑、苯并噻二唑、苯并吡咯或苯并三唑基團。一種優(yōu)選實施方案包括其中A是C3-C14亞烷基，尤其是C3-C12亞烷基的式I化合物，A可包含至少一個選自O、S、NR3和雙鍵或三鍵的基團。另一種優(yōu)選實施方案包括式I化合物的應用，式I中R1是H，OR3或NR2R3，其中R2和R3彼此獨立地是H，C1-C8烷基或苯基C1-C8烷基，R4當X是CR4時，是H或C1-C8烷基；A是C3-C12亞烷基，它可包含至少一個選自O、S、NR3和雙鍵或三鍵的基團；Ar是苯基，嘧啶基或吡啶基，它們可具有一、二、三或四個取代基，取代基彼此獨立地選自H，未取代或被OH、OC1-C8烷基或鹵素取代的C1-C8烷基，或者苯基，萘基，C3-C8環(huán)烷基，具有1-3個選自O、N和S的雜原子的5或6元芳香-或非芳香雜環(huán)基，CHF2，CF3，鹵素，NO2，CN，OR3或SR2，其中R2和R3具有上述定義。特別優(yōu)選的化合物是其中B是的式I化合物。另一個優(yōu)選的實施方案是式I化合物的應用，式I中Ar是具有一、二、三或四個取代基的苯基，所述取代基選自H、C1-C8烷基、苯基、萘基、吡咯基、CHF2、CF3、鹵素、NO2、CN、OH、OC1-C8烷基或SC1-C8烷基。Ar尤其優(yōu)選是在3位或3，5-二位帶有一或二個取代基的苯基。另一個優(yōu)選實施方案是式I化合物的應用，式I中Ar是帶有一至三個取代基的嘧啶基，所述取代基彼此獨立地選自H、C1-C8烷基、C3-C8環(huán)烷基、苯基、萘基、吡咯基、OH、OC1-C8烷基、CHF2、CF3和鹵素；或者式I中Ar是帶有一至四個取代基的吡啶基，所述取代基彼此獨立地選自H、C1-C8烷基、C2-C8鏈烯基、C2-C8炔基、苯基、萘基、吡咯基、OH、OC1-C8烷基、CHF2、CF3、CN和鹵素。本發(fā)明還涉及這些式I化合物，其中A是直鏈或支鏈C7-C18亞烷基，該亞烷基包含一個選自O，S，NR3，CONR3，NR3CO，COO，OCO或雙鍵或三鍵的基團，且R1、R3、B和Ar具有上述定義。本發(fā)明還包括式I化合物與生理可耐受酸的加成鹽。適宜的生理可耐受有機和無機酸的例子是鹽酸，氫溴酸，磷酸，硫酸，草酸，馬來酸，富馬酸，乳酸，酒石酸，己二酸或苯甲酸。其它可用的酸記載于藥劑研究的進展(FortschrittederArzneimittelforschung)，第10卷，第224頁始，Birkhauser出版社，巴塞爾和斯圖加特，1966。式I化合物可具有一個或多個不對稱中心。因此，本發(fā)明不僅包括外消旋體，還涉及對映體和非對映體。本發(fā)明還包括各種互變異構體形式。式I化合物可通過所述的常規(guī)方法進行制備，例如HoubenWeyl，“有機化學手冊”，ErnstSchaumann(編輯)，第4輯。Tieme出版社，斯圖加特1994，第E8/d卷，189頁始；A.R.Katritzky，C.W.Rees(編輯)“綜合雜環(huán)化學”，第1版和其中引用的文獻。該化合物的制備方法包括i)使通式II化合物其中Y1是常見的離去基團，與通式III化合物H-B-Ar反應ii)為了制備其中A包含氧或硫原子或NR3的式I化合物，a)使通式IV化合物其中Z1是O、S或NR3，且A1是C0-C18亞烷基，與通式VI化合物Y1-A2-B-Ar反應，其中Y1是具有上述含義，A2是C1-C18亞烷基，其中A1和A2一起具有7-18個碳原子iii)為了制備其中A包含COO或CONR3的式I化合物a)使通式VII化合物其中Y是OH，OC1-C4烷基，Cl，或與CO一起是活潑羧基，且A1具有上述含義，與式VIII化合物Z1-A2-B-Ar反應，其中A1具有上述含義，Z1是OH或NHR3iv)為了制備其中A包含OCO或NR3CO的式I化合物a)使式IV化合物其中Z1是O或NR3，與式X化合物Y2CO-A2-B-Ar反應，其中Y1和Y2具有上述含義，且R1，R2，A，B和Ar具有上述含義。為治療上述疾病，可以常見口服或經非胃腸道方式(皮下、靜脈內、肌內、腹膜內)服用本發(fā)明的化合物。也可用蒸汽或噴霧經鼻咽腔給藥。劑量取決于或者年齡、病癥和體重及給藥方式。原則上，對于每位或者而言，該化學成分的每日口服劑量是約10-1000毫克，每日經非胃腸道給藥的劑量是約1-500毫克。本發(fā)明還涉及包含本發(fā)明化合物的藥物組合物。這些組合物呈常見固體或液體藥物服用形式，如片劑、包衣片劑、膠囊、粉劑、顆粒劑、糖衣片劑、栓劑、乳液和噴霧。在此，活性物質可與常用藥物輔劑一起加工，常用藥物輔劑是例如片劑粘合劑、填充劑、防腐劑、片劑崩解劑、助流劑、增塑劑、潤濕劑、分散劑、乳化劑、乳劑、緩釋劑、抗氧劑和/或拋射劑(參見H.Sucker等，制藥技術，Thieme-出版社，斯圖加特，1978)。以此方式獲得的藥物劑型一般含1-99％wt的活性物質。下列實施例用以進一步說明本發(fā)明，而非限制。實施例1a)2-氨基-5-(6-氯代己基巰基)-1，3，4-噻二唑5克2-氨基-5-巰基-1，3，4-噻二唑，7.5克1，6-溴代氯代己烷和4.07克三乙胺在100毫升四氫呋喃中回流1小時。將該混合物吸濾，濾液濃縮，殘余物用水洗，然后干燥。剩余8.2g(＝91％產率)產物。b)2-氨基-5-(6-(3，5-二氯苯基哌嗪基)己基巰基)-1，3，4-噻二唑將2.2克1a)的產物，2.08克3，5-二氯苯基哌嗪和1克三乙胺在4毫升DMF中100℃加熱1小時。往混合物中加入水，用二氯甲烷萃取三次后，用MgSO4干燥并濃縮，殘余物經色譜純化(流動相CH2Cl/CH3OH＝9/1)。獲得1.0克(＝25％產率)產物。熔點130℃。實施例2a)5-氨基-2-(6-溴代己基)-1，3，4-噻二唑將5克7-溴代庚酸和2.17克硫代氨基脲在90℃下加到50毫升二噁烷中，并在該溫度下滴加4.0克POCl3。然后將該混合物在90℃攪拌1小時。將水加到該混合物中，用二氯甲烷萃取3次，MgSO4干燥并濃縮。得到6.1克(＝96％產率)剩余產物。b)將2.5克2a)產物，2.18克間三氟甲基苯基哌嗪和1.92克三乙胺在3毫升DMF中在100℃攪拌1小時。對1b)產物進行后處理。得到1.4克(＝36％產率)產物。熔點134-136℃。以類似方式制備下表1-3所示的化合物。下表4-8所列化合物也可以類似方式制備。表1表2</tables>表3<p>表4實施例序號R1R5R6R7R8R9X-YAB59NH2HtButHMeHCH2-NS-(CH2)3-60NH2HtButHPhHCH2-NS-(CH2)3-61NH2HtButH1-吡咯基HCH2-NNH-(CH2)3-62NH2HiPropH2-萘基HCH＝C-CH2--(CH2)3-63NH2HEtHtButHCH2-NS-(CH2)3-64NH2OMetButHHHCH＝C-CH2--(CH2)3-65NH2OMeCF3HHHCH＝CS-(CH2)3-66NH2HCF3HtButHCH2-NNH-(CH2)3-67NH2OiPropiPropHHHCH2-NS-(CH2)3-68NH2HHCNtButHCH2-NO-(CH2)3-69NH2HHFtButHCH＝CS-(CH2)3-70NH2HHCtiPropHCH2-N-CH2--(CH2)3-71NH2HtButHHOMeCH2-NS-(CH2)3-72NH2OMetButHtButHCH2-NS-(CH2)3-73NH2OMetButHCF3HCH2-NS-(CH2)3-74NH2OMeCF3HtButHCH2-NNH-(CH2)3-實施例序號R1R5R6R7R8R9X-YAB75NH2HnpropCNtButHCH＝C-CH2--(CH2)3-76NH2HCF3CNiPropHCH2-NS-(CH2)3-77NH2HPhC＝CHtButHCH＝C-CH2--(CH2)3-78NH2OMetButCNHHCH＝CS-(CH2)3-79NH2HtButCNCF3OMeCH2-NNH-(CH2)3-80NH2OMenPropFtButHCH2-NS-(CH2)3-81NH2HPhCNtButMeCH2-NO-(CH2)3-82NH2OMetButFHHCH＝CS-(CH2)3-83NH2HiPropHHOMeCH2-NS-(CH2)3-84NH2HtButHMeHCH2-NS-(CH2)3-85NH2HtButHPhHCH2-NNH-(CH2)4-86NH2HtButH1-吡咯基HCH2-NS-(CH2)4-87NH2HiPropH2-萘基HCH2-N-CH2--(CH2)3-88NH2HEtHtButHCH2-NS-(CH2)5-89NH2OMetButHHHCH2-NO-(CH2)5-90NH2OMeCF3HHHCH＝CNH-(CH2)4-91NH2HCF3HtButHCH2-N-CH2--(CH2)4-92NH2OiPropiPropHHHCH＝CS-(CH2)3-93NH2HHCNtButHCH2-NNH-(CH2)3-94NH2HHFtButHCH2-NS-(CH2)3-95NH2HHCliPropHCH＝C-CH2--(CH2)3-96NH2HtButHHOMeCH2-NS-(CH2)3-實施例序號R1R5R6R7R8R9X-YAB97NH2OMetButHtButHCH2-NS-(CH2)4-98NH2OMetButHCF3HCH2-NS-(CH2)3-99NH2OMeCF3HtButHCH2-NNH-(CH2)5-100NH2HnPropCNtButHCH＝C-CH2--(CH2)3-101NH2HCF3CNiPropHCH2-NS-(CH2)4-102NH2HPhC＝CHtButHCH＝C-CH2--(CH2)3-103NH2OMetButCNHHCH＝CS-(CH2)6-104NH2HtButCNCF3OMeCH2-NNH-(CH2)3-105NH2OMenPropFtButHCH2-NS-(CH2)5-106NH2HPhCNtButMeCH2-NO-(CH2)3-107NH2OMetButFHHCH＝CS-(CH2)4-108NH2HiPropHHOMeCH2-NS-(CH2)3-109NHMeHtButHMeHCH2-NS-CH2-CH＝CH-CH2-110NHMeHtButHPhHCH2-N-CH2--CH2-CH＝CH-CH2-111NHMeHtButH1-吡咯基HCH2-NS-CH2-CH＝CH-CH2-112NHMeHiPropH2-萘基HCH2-NNH-CH2-C(CH3)＝CH-CH2-113NHMeHEtHtButHCH2-NS-CH2-C(CH3)＝CH-CH2-114OHOMetButHHHCH2-N-CH2--CH2-C(CH3)＝CH-CH2-115OHOMeCF3HHHCH2-NNH-CH2-C(CH3)＝CH-CH2-116OHHCF3HtButHCH2-NS-CH2-CH＝CH-CH2-117OHOiPropiPropHHHCH＝C-CH2--CH2-CH＝CH-CH2-118OMeHHCNtButHCH＝C-CH2--CH2-CH＝CH-CH2-實施例序號R1R5R6R7R8R9X-XAB119OMeHHFtButHCH＝CS-CH2-C(CH3)＝CH-CH2-120OMeHHCliPropHCH＝CO-CH2-C(CH3)＝CH-CH2-121OMeHtButHHOMeCH＝CNH-CH2-C(CH3)＝CH-CH2-122NHMeOMetButHtButHCH2-NS-CH2-CH＝CH-CH2-123NHMeOMetButHCF3HCH2-N-CH2--CH2-CH＝CH-CH2-124NHMeOMeCF3HtButHCH2-NS-CH2-CH＝CH-CH2-125NHMeHnPropCNtButHCH2-NNH-CH2-C(CH3)＝CH-CH2-126NHMeHCF3CNiPropHCH2-NS-CH2-C(CH3)＝CH-CH2-127OHHPhC＝CHtButHCH2-N-CH2--CH2-C(CH3)＝CH-CH2-128OHOMetButCNHHCH2-NNH-CH2-C(CH3)＝CH-CH2-129OHHtBut-CNCF3OMeCH2-NS-CH2-CH＝CH-CH2-130OHOMenPropFtButHCH＝C-CH2--CH2-CH＝CH-CH2-131OMeHPhCNtButMeCH＝C-CH2--CH2-CH＝CH-CH2-132OMeOMetButFHHCH＝CS-CH2-C(CH3)＝CH-CH2-133OMeHIPropHHOMeCH＝CS-CH2-C(CH3)＝CH-CH2-表5實施例序號R1R6R7R8R9X-YAB134NH2tButHtButHCH2-NS-(CH2)3-135OHtButCNHHCH2-NS-(CH2)3-136NHMetButHHOMeCH2-NNH-CH2-CH＝CH-CH2-137NH2HCNtButHCH＝C-CH2--CH2-C(CH3)＝CH-CH2-138NHMeCF3HtButHCH2-NS-(CH2)3-139NH2nPropHiPropHCH＝C-CH2--(CH2)3-140NHMeHHiPropOMeCH＝CS-(CH2)3-141NH2tButHtButHCH2-NNH-CH2-CH＝CH-CH2-142NH2tButCNHHCH2-NS-(CH2)4-143NHMetButHHOMeCH2-NO-(CH2)3-144OHHCNtButHCH＝CS-CH2-C(CH3)＝CH-CH2-145NH2CF3HtButHCH2-N-CH2--(CH2)3-146NH2nPropHiPropHCH2-NS-(CH2)3-147NH2nPropCNtButHCH2-NS-(CH2)4-148OHCF3CNiPropHCH2-NS-(CH2)3-實施例序號R1R6R7R8R9X-YAB149NHMePhC＝CHtButHCH2-NNH-CH2-CH＝CH-CH2-150NH2tButCNtButHCH＝C-CH2--CH2-C(CH3)＝CH-CH2-151NHMetButHnPropOMeCH2-NS-(CH2)3-152NH2PhHtButOMeCH＝C-CH2--(CH2)5-153NHMeCF3HtButOMeCH＝CS-(CH2)3-154NH2tButFHMeCH2-NNH-CH2-CH＝CH-CH2-155NH2nPropCNtButMeCH2-NS-CH2-CH＝CH-CH2-156OHnPropC＝CHtButOMeCH＝C-CH2--CH2-C(CH3)＝CH-CH2-157NHMetButCNHOMeCH2-NS-(CH2)4-158OHHHiPropOMeCH2-NS-(CH2)3-表6實施例序號R1R5R7R8R9X-YAB174NHMeHCNtButOMeCH2-NNH-CH2-CH＝CH-CH2-175NH2MeHtButOMeCH＝C-CH2--CH2-C(CH3)＝CH-CH2-176NH2HClCF3MeCH2-NS-(CH2)5-177NHMeOMeCNtButMeCH＝C-CH2--(CH2)3-178OHMeMeiPropMeCH＝CS-(CH2)4-179OHOMeHiPropHCH2-NS-(CH2)3-表7實施例序號R1R5R6R8R9X-YAB180NH2HtButtButHCH2-NS-(CH2)3-181OHHtButPhHCH2-NS-(CH2)3-182NHMeHtBut1-吡咯基HCH2-NNH-CH2-CH＝CH-CH2-183NH2H正丙基tButHCH＝C-CH2--CH2-C(CH3)＝CH-CH2-184NHMeHCF3tButHCH2-NS-(CH2)3-185NH2H2-萘基tButHCH＝C-CH2--(CH2)3-186NHMeOMetButHHCH＝CS-(CH2)3-187NH2OMeiPropHHCH2-NNH-CH2-CH＝CH-CH2-188NH2OMeHCF3HCH2-NS-(CH2)4-189NHMeHtButHOMeCH2-NO-(CH2)3-190OHHiPropHMeCH＝CS-CH2-C(CH3)＝CH-CH2-191NH2CNtButHHCH2-N-CH2--(CH2)3-192NH2HHCF3MeCH2-NS-(CH2)3-193NHMeOMetButiPropHCH2-NS-(CH2)4-194OHOMeCF3tButHCH2-NNH-CH2-CH＝CH-CH2-實施例序號R1R5R6R8R9X-YAB195NH2MetButnPropHCH＝C-CH2--CH2-C(CH3)＝CH-CH2-196NH2MetButHOMeCH2-NS-(CH2)5-197NH2OMetButtButOMeCH＝C-CH2--(CH2)3-198NH2MeCF3tButOMeCH＝CS-(CH2)4-199OHHnProptButHCH2-NS-(CH2)3-表8實施例序實施例序號R1R6R8R9X-YAB215NH2tButPhHCH2-NS-(CH2)3-216NH2tBut2-萘基HCH＝CNH-(CH2)3-217NH2tBut1-吡咯基HCH2-NO-CH2-C(CH3)＝CH-CH2-218NH2tButcHexHCH2-N-CH2--(CH2)3-219OHtButnHexHCH2-NS-(CH2)4-220OHtButHOMeCH＝CS-(CH2)4-221OMeiPropHOMeCH2-N-CH2--CH2-CH＝CH-CH2-222OMeHCH3OMeCH2-N-CH2--(CH2)3-223NCH2phHiPropOMeCH2-NS-CH2-C(CH3)＝CH-CH2-224OHtButtButOMeCH2-N-CH2--(CH2)4-225OHtButiPropOMeCH2-NS-CH2-CH＝CH-CH2-226OMePhtButClCH2-NS-(CH2)5-227OMe2-萘基tButMeCH＝C-CH2--(CH2)3-228NCH2PhtButCF3OMeCH2-NS-(CH2)4-229NHMetButHCH3CH＝CS-(CH2)3-藥劑的實施例A)片劑在壓片機中以常規(guī)方式壓制下列組合物的片劑40mg實施例1的物質120mg玉米淀粉13.5mg明膠45mg乳糖2，25mgAerosil(亞顯微粒分散的化學純硅膠)6.75mg土豆淀粉(強度6％的糊)B)糖衣片劑20mg實施例4的物質60mg核芯成分70mg包衣成分核芯成分包含9份玉米淀粉，3份乳糖和1份乙烯基吡咯烷酮/乙烯基乙酸酯60∶40共聚物。糖衣成分包含5份蔗糖，[缺漏]份玉米淀粉，2份碳酸鈣和1份滑石。然后對以此方式生產的糖衣片劑進行腸溶衣包衣。生物學觀測-受體結合研究1)D3結合測定使用從國際生物制品保藏機構(Res.BiochemicalsInternat.OneStrathmoreRd.，Natick，MA01760-2418USA)得到的克隆的人D3受體表達的CCL1.3小鼠成纖維細胞進行結合研究。細胞制備使D3-表達的細胞在含10％胎牛血清(GIBCONo.041-32400N)；100u/ml青霉素和0.2％鏈霉素(GIBCOBRL，Gaithersberg，MD，USA)的RPMI-1640中生長。48小時后，用PBS洗滌并與含胰蛋白酶的PBS培養(yǎng)5分鐘。然后用培養(yǎng)基中和，于300×g離心收集細胞。為溶解細胞，將細胞團粗略地用溶解緩沖液(5mMTris-HCl，PH7.4，含10％甘油)洗，然后在4℃和107細胞/毫升溶解緩沖液的濃度下培養(yǎng)30分鐘。使細胞在200×g離心10分鐘，將細胞團貯藏在液氮中。結合測定為測定D3受體結合，將膜以106細胞/250微升測定混合物的濃度懸浮于培養(yǎng)緩沖液(50mMtris-HCl，PH7.4，含120mMNaCl，5mMKCl，2mMCaCl2，2mMMgCl2，10μm羥基喹啉，0.1％抗壞血酸和0.1％BSA)中，并在30℃下與0.1nM125吲哚止嘔靈在有或沒有待測物質存在下進行培養(yǎng)。使用10-6M螺哌隆測定非特異性結合。60分鐘后，通過GF/B玻璃纖維漏斗(Whatman，英國)在Skatron細胞收集器(Skatron，Lier，挪威)中分離游離和結合的放射性配位體，濾液用冰冷的PH7.4的tris-HCl緩沖液洗。使用Packard2200CA液體閃爍計數器定量濾液中收集的放射活性。采用LIGAND程序通過非線性回歸分析確定Ki值。2)D2受體結合膜制品a)尾狀核(牛)從牛腦取出尾狀核并用冰冷的0.32M蔗糖溶液洗。稱重后，使用Potter-Evehjem勻漿器在5-10倍體積的蔗糖溶液中搗碎和勻化該物質。勻漿液在3,000×g下離心15分鐘(4℃)，然后將所得上清液再在40,000×g下離心15分鐘。將殘余物通過再懸浮和離心，用50mMPH7.4的tris-HCl洗兩次。將膜貯藏在液氮中待用。b)紋狀體(大鼠)將Sprague-Dawley大鼠的紋狀體放在冰冷的0.32M蔗糖溶液中洗。稱重后，使用Potter-Elvehjem勻漿器在5-10倍體積的蔗糖溶液中勻化部分腦(500rpm)。勻漿液在40,000×g下離心10分鐘(4℃)。將殘余物通過再懸浮和離心，用50mMPH7.4的tris-HCl、0.1mMEDTA和0.01M抗壞血酸(PH7.4)洗數次。將洗滌殘余物再懸浮于上述緩沖液中，并在37℃培養(yǎng)20分鐘(以破壞內源性多巴胺)。然后將膜用緩沖液洗兩次，并分份冷凍在液氮中。膜制品的最長穩(wěn)定期可達一周。結合測定a)3H-螺哌隆(D2低)將尾狀核膜溶解在培養(yǎng)緩沖液(mMtris-HCl50，NaCl120，KCl5，MgCl21，CaCl2，PH7.4)中。制備每份1毫升的各種混合物-總結合400μg膜+0.2nmol/l3H-螺哌隆(DuPontdeNemours，NET-565)。-非特異性結合總結合測定混合物+10μm(+)-丁克嗎。-試驗物質總結合測定混合物+試驗物質的增高濃度。在25℃培養(yǎng)60分鐘后，通過GF/B玻璃纖維漏斗(Whatman，英國)在Skatron細胞收集器(Zinsser，法蘭克福)中過濾混合物，濾液用冰冷的50mMPH7.4的tris-HCl緩沖液洗。使用Packard2200CA液體閃爍計數器定量濾液中收集的放射活性。采用LIGAND程序通過非線性回歸分析，或通過使用Cheng和Prusoff式轉化IC50值確定Ki值。b)3H-ADTN(D2高)將紋狀體膜溶于培養(yǎng)緩沖液(50mMtris-HCl，PH7.4，1mMMnCl2和0.1％抗壞血酸)。制備每份1毫升的各種混合物-總結合400μg濕重+1nM3H-ADTN(DuPontdeNemours，用戶合成)+100nMSCH23390(D1受體占據)。-非特異性結合總結合測定混合物+50nm螺哌隆。-試驗物質總結合測定混合物+試驗物質的增高濃度。在25℃培養(yǎng)60分鐘后，通過GF/B玻璃纖維漏斗(Whatman，英國)在Skatron細胞收集器(Zinsser，法蘭克福)中過濾混合物，濾液用冰冷的50mMPH7.4的tris-HCl緩沖液洗。使用Packard2200CA液體閃爍計數器定量濾液中收集的放射活性。如a)中進行評價。在該測定中，本發(fā)明的化合物對D3受體表現出很強的親和性和高度選擇性。下表9匯總了使用代表性的化合物得到的結果。權利要求1.式I的噻唑或噻二唑化合物及其與生理可耐受酸的鹽的應用用于生產治療應答多巴胺D3受體拮抗劑或激動劑的疾病的藥物組合物，式I中A是直鏈或支鏈的C1-C18-亞烷基，所述亞烷基可至少包含一個基團，該基團選自O、S、NR3、CONR3、NR3CO、COO、OCO和雙鍵或者三鍵，B是下式的基團或R1是H，鹵素，CN，CO2R3，NR2R3，OR3，CF3或C1-C8烷基，它是未取代的或者被OH、OC1-C8烷基或鹵素取代；R2是H，C1-C8烷基，它是未取代的或被OH、OC1-C8烷基或鹵素取代，或者是苯基-C1-C8烷基；R3與所示R2定義相同，或者是COR2或CO2R2；X是N或CR4，其中R4是H、未取代或被OH、OC1-C8烷基或鹵素取代的C1-C8烷基，或者未取代或被鹵素、CF3、C1-C8烷基或C1-C8烷氧基取代的苯基；Ar是苯基，吡啶基，嘧啶基或三嗪基，其中Ar可帶有一至四個取代基，它們選自H、OR3、C1-C8烷基、C2-C8鏈烯基、C2-C8炔基、CN、CO2R2、NO2、SO2R2、SO3R2、NR2R3、SO2NR2R3、SR2、CF3、CHF2，苯基，具有1-3個選自O、S和N的雜原子的5或6元碳環(huán)芳香環(huán)或非芳香環(huán)，其中碳環(huán)或雜環(huán)是未取代的或被C1-C8烷基、鹵素、OC1-C8烷基、OH、NO2或CF3取代，并且Ar也可以與上述定義的碳環(huán)或雜環(huán)稠合。2.式I的噻唑或噻二唑化合物的應用，其中R1是H，鹵素，CN，CO2R3，NR2R3，OR3，CF3或C1-C8烷基，它們是未取代的或者被OH、OC1-C8烷基或鹵素取代；R2是H，C1-C8烷基，它們是未取代的或被OH、OC1-C8烷基或鹵素取代，或者是苯基-C1-C8烷基；Ar是苯基，吡啶基，嘧啶基或三嗪基，其中Ar可帶有一至二個取代基，它們彼此獨立地選自H、OR3、C1-C8烷基、鹵素、CN、CO2R2、NO2、SO2R2、SO3R2、NR2R3、SO2NR2R3、SR2、CF3、CHF2，苯基，具有1-3個選自O、S和N雜原子的5或6元碳環(huán)芳香-或非芳香環(huán)，其中碳環(huán)或雜環(huán)是未取代的或被C1-C8烷基、鹵素、OC1-C8烷基、OH、NO2或CF3取代，并且Ar也可以與上述定義的碳環(huán)或雜環(huán)稠合，且A、B、R、R和X具有權利要求1中所述的含義。3.如權利要求1或2的應用，其中A是C3-C14亞烷基，所述亞烷基包含至少一個選自O，S，NR3和雙鍵或三鍵的基團。4.權利要求1-3中任一項的式I化合物的應用，式I中R1是H，OR3或NR2R3，其中R2和R3彼此獨立地是H，C1-C8烷基或苯基-C1-C8烷基，R4當X是CR4時，是H或C1-C8烷基，A是C3-C12亞烷基，它可包含至少一個選自O、S、NR3和雙鍵或三鍵的基團；Ar是苯基，嘧啶基或吡啶基，它們可具有一、二、三或四個取代基，取代基彼此獨立地選自H，未取代或被OH、OC1-C8烷基或鹵素取代的C1-C8烷基，或者苯基，萘基，C3-C8環(huán)烷基，具有1-3個選自O、N和S雜原子的5或6元芳香-或非芳香雜環(huán)基，CHF2，CF3，鹵素，NO2，CN，OR3或SR2，其中R2和R3具有上述定義。5.如權利要求4的式I化合物的應用，其中B是或6.如前述任一項權利要求的式I化合物的應用，其中Ar是具有一、二、三或四個取代基的苯基，取代基彼此獨立地選自H，C1-C8烷基，苯基，萘基，吡咯基，CHF2，CF3，鹵素，NO2，CN，OH，OC1-C8烷基，SH和SC1-C8烷基。7.如權利要求6的應用，其中Ar在3位或3，5位帶有一或兩個取代基。8.如權利要求1-5中任一項的式I化合物的應用，其中Ar是帶有一至三個取代基的嘧啶基，所述取代基彼此獨立地選自H，C1-C8烷基，C3-C8環(huán)烷基，苯基，萘基，吡咯基，OH，OC1-C8烷基，CHF2，CF3和鹵素。9.如權利要求1-5中任一項的式I化合物的應用，其中Ar是帶有一至四個取代基的吡啶基，所述取代基彼此獨立地選自H，C1-C8烷基，C2-C8鏈烯基，C2-C8炔基，苯基，萘基，吡咯基，OH，OC1-C8烷基，CHF2，CF3，CN和鹵素。10.如前述任一項權利要求的式I化合物的應用，其中X是N。11.式I化合物其中A是直鏈或支鏈的C7-C18亞烷基，它可包含至少一個選自O，S，NR3，CONR3，NR3CO，COO，OCO和雙鍵或三鍵的基團，并且R1，R2，R3，B和Ar具有權利要求1，2和4-10中所述的含義。12.一種制備如權利要求11化合物的方法，它包括i)將通式II化合物其中Y1是常見的離去基團，與通式III化合物H-B-Ar反應ii)為了制備其中A包含氧或硫原子或NR3的式I化合物，a)將通式IV化合物其中Z1是O、S或NR3，且A1是C0-C18亞烷基，與通式VI化合物Y1-A2-B-Ar反應，其中Y1是具有上述含義，A2是C1-C18亞烷基，其中A1和A2共具有7-18個碳原子；iii)為了制備其中A包含COO或CONR3的式I化合物a)使通式VII化合物其中Y是OH，OC1-C4烷基，Cl，或與CO一起是活潑羧基，且A1具有上述含義，與式VIII化合物Z1-A2-B-Ar反應，其中A2具有上述含義，Z1是OH或NHR3，iv)為了制備其中A包含OCO或NR3CO的式I化合物a)使式IV化合物其中Z1是O或NR3，與式X化合物Y2CO-A2-B-Ar，反應其中Y和Y具有上述含義，且R1，R2，A，B和Ar具有權利要求7中所述含義。13.藥物組合物，含有至少一種式I化合物，含或不含生理可接受載體和/或輔助物質。14.一種治療應答多巴胺D3受體配位體的疾病的方法，其中給需此治療的患者服用有效量的如權利要求1-11任一項定義的化合物。全文摘要本發(fā)明涉及下式噻唑或噻二唑化合物的應用其中R文檔編號C07D277/20GK1152872SQ95194140公開日1997年6月25日申請日期1995年7月14日優(yōu)先權日1994年7月15日發(fā)明者B·赫蘭達爾,A·蘭斯基,B·倫丹巴奇穆勒,A·巴奇,L·尤恩格,H·J·泰申多爾夫,K·維克申請人:巴斯福股份公司