專利名稱：苯并咪唑啉酮衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新穎的取代的苯并咪唑啉酮衍生物及其鹽，它們作為藥物，特別是作為肺表面活性劑分泌刺激劑是有價值的。
稱作“肺表面活性劑”的一種生理活性物質(zhì)，它主要由存在于動物肺部的磷脂類所組成。肺表面活性劑主要在肺泡的Ⅱ型上皮細胞中生物合成并從中分泌出來，它被認為是作為整個呼吸道(包括肺泡區(qū))壁的內(nèi)部襯里面而存在的。眾所周知，肺表面活性劑能降低肺泡的表面張力，防止肺泡萎縮。此作用在幫助維持呼吸功能方面具有很大的生理重要性(L.G.DobbsAnnual Rev，of Med.，40，431-446，1989)?？赡軐?dǎo)致急性呼吸衰竭的嬰兒呼吸窘迫綜合征是由于缺乏肺表面活性劑而引起的。據(jù)大量文獻記載，在成人呼吸窘迫綜合征中也發(fā)現(xiàn)有肺表面活性劑和減少或功能障礙。此外，Hallman等報告，在伴有呼吸衰竭的慢性疾病中也出現(xiàn)肺表面活性劑的異常(Journal of Clinical Iavestigation 70673-683，1982)。
作為整個呼吸道的一種防御機制以及在抗萎縮作用上，肺表面活性劑起著重要作用。大量文獻證明，它可防止肺水腫，對細菌或病毒感染，或?qū)烧T發(fā)呼吸道炎癥或哮喘發(fā)作的大氣污染和抗原具有預(yù)防效應(yīng)。此外，在潤滑呼吸管腔和通過激活粘膜纖毛轉(zhuǎn)運而從呼吸道排除外來物質(zhì)方面，已知肺表面活性劑起著重要的作用。如上所述，肺表面活性劑在呼吸系統(tǒng)中釋放出各種生理功能，因此肺表面活性劑的質(zhì)和量的改變似乎與很多呼吸疾病的發(fā)作和加重有關(guān)。從而，促進肺表面活性劑的分泌可能治療或預(yù)防各種呼吸疾病，例如，急性呼吸衰竭如嬰兒或成人呼吸窘迫綜合征，急性或慢性支氣管炎，感染性疾病，哮喘和慢性呼吸衰竭。
而且，有人認為，對可能分娩發(fā)育未成熟嬰兒的孕婦給以肺表則活性劑可預(yù)防嬰兒呼吸窘迫綜合征的發(fā)作。
迄今為止作了不少努力以利用象這樣的天然存在的或由遺傳工程制得的肺表面活性劑或含這樣的肺表面活性劑的組合物作為肺表面活性劑。(JP-B-1-13690，JP-A(PCT)-63-501792和JP-A-2-53798，分別對應(yīng)于美國專利4，828，844，國際專利WO-8702037和歐洲專利EP-A-0348967，術(shù)語“JP-A”用在此處表示“未經(jīng)審查而公開的日本專利申請”，“JP-B”用在此處表示“經(jīng)審查的日本專利出版物”)，但是就促進內(nèi)源性肺表面活性劑分泌的活性而論，作為祛痰藥市售的氨溴索氫氯化物(Merk Index 11，pp.62-63，392，Ambroxol)是已知具有此活性的唯一物質(zhì)(Post et al.Lung 161，349-359，1983)。
同時，在Spectroscopy Letters，5(9)，293(1972)上描述了作為具有1，3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮結(jié)構(gòu)的化合物的一個在1-位上有3-二甲胺基丙基、在苯環(huán)上無取代基的化合物，但此文獻不包含對其藥理活性的描述。除上述化合物外，在J.Chem.Soc.，314(1960)中還描述了在1-位上有-2-二乙胺基乙基、在苯環(huán)上無取代基的化合物，和在1-位上有-3-二甲胺基丙基、在6-位上有一氯取代基的化合物。但是，關(guān)于藥理活性，只提及1-烷基-2-氧代苯并咪唑啉酮顯示脊髓反射抑制劑的活性(這是與按本發(fā)明所述的藥理活性完全不同的)而沒有給出特定的藥理學(xué)數(shù)據(jù)。
JP-A-62-252721中也描述了在1-位上有-2-哌啶子基乙基、在苯環(huán)上無取代基的化合物，但此化合物只被要求用作抗消化性潰瘍劑而受到保護。因此，上述文獻無一揭示如本發(fā)明所提出的具有肺表面活性劑分泌刺汲活性的任何苯并咪唑啉酮衍生物。
在這樣的現(xiàn)有技術(shù)狀況下，本發(fā)明進行了各種合成化合物的隨機篩選，試圖開發(fā)具有強的肺表面活性劑分泌刺激活性的化合物，并出乎意料地發(fā)現(xiàn)，下面列出的通式(Ⅰ)的新穎苯并咪唑啉酮衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽在所述活性方面優(yōu)于氨溴索。本發(fā)明是在這一發(fā)現(xiàn)的基礎(chǔ)上完成的。
本發(fā)明從而提供具有通式(Ⅰ)的苯并咪唑啉酮衍生物
(Ⅰ)和其鹽。
在上式中，R1、R2和R3相同或不同，各為一氫或鹵原子或一低級烷基、鹵代-低級烷基、羥基-低級烷基、羥基、低級烷氧基、芳氧基、?；?、氰基、羧基、低級烷氧羰基、硝基、氨基甲?；蚝奈?或六-元雜環(huán)，A為可任意選擇地具有至少一個側(cè)鏈的1，2-亞乙基，R4和R5為相同或不同的，各為一低級烷基，或R4和R5可與鄰近的氮原子連接在一起，形成吡咯烷基、哌啶子基或嗎啉代基，假如當(dāng)
為哌啶子基或二乙胺基時，至少R1、R2和R3中有一個是氫原子之外的原子或基團。
在本發(fā)明的化合物中，那些其中R1、R2和R3各為一個氫原子及
為嗎啉基的化合物照字面上落在如上面引用的JP-A-62-252721所描述的化合物的限定得很寬的范圍內(nèi)，該文件并未包含有關(guān)所述化合物的特殊實施例。因此，這些化合物是由本發(fā)明者首次合成的新穎化合物。
下面詳細描述本發(fā)明的化合物。
關(guān)于此處就上面及下文所列通式所給出的定義，除非另指，術(shù)語“低級”意味意含1至6個碳原子的直鏈或支鏈的有關(guān)基團。
因而，在其它基團中間，“低級烷基”特別包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新戊基、叔戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、1，2-二甲基丙基、己基、異己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、3，3-二甲基丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1，1，2-三甲基丙基、1，2，2-三甲基丙基、1-乙基-1-甲基丙基和1-乙基-2-甲基丙基。
作為“低級烷氧基”，可提及甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、異戊氧基、叔戊氧基、新戊氧基、2-甲基丁氧基、1，2-二甲基丙氧基、1-乙基丙氧基、己氧基等等。
“羥基-低級烷基”指用一個羥基取代一個從上述“低級烷基”上的氫原子而衍生出來的基團，在其它基團中較特殊地包括羥甲基、2-羥乙基、3-羥丙基、2-羥丙基、2-羥基-1-甲基乙基、4-羥丁基、3-羥丁基、2-羥丁基、3-羥基-2-甲基丙基、5-羥戊基和6-羥己基。
“鹵原子”為氟、氯、溴或碘原子?！胞u代低級烷基”指用1至3個各自獨立地為上述“鹵原子”的原子取代任何1至3個氫原子而從上述“低級烷基”衍生得來的基團，在其它基團中，當(dāng)1個或幾個鹵原子用氟原子表示時，典型的例子為氟代甲基、三氟甲基、2-氟乙基、3-氟丙基、2-氟-1-甲基乙基、4-氟丁基、3-氟-2-甲基丙基、5-氟戊基、4-氟-3-甲基丁基和6-氟己基。
在其它基團中，“芳氧基”包括苯氧基、1-萘氧基、2-萘氧基等。
“?；卑ǖ图夋溚轷；缂柞；?，乙酰基、丙酰基、丁?；惗□；?、戊酰基、異戊酰基、三甲基乙?；?、己酰基等;芳烷?；缙S基羰基、3-苯基丙?；?、2-苯基丙?；?、1-苯基丙酰基、4-苯基丁?；?-苯基丁?；?-苯基丁?；?、1-苯基丁酰基、2-甲基-3-苯基丙?；?-苯基戊?；?、4-苯基戊?；?、3-苯基戊酰基、2-苯基戊?；?-苯基戊?；?、3-甲基-4-苯基丁?；?-甲基-2-苯基丁酰基、6-苯基己?；?、5-苯基己?；?、4-苯基己酰基、3-苯基己酰基、2-苯基己?；?、1-苯基己酰基、4-甲基-5-苯基戊?；?、4-甲基-3-苯基己?；?-甲基-2-苯基己?；?和芳基羰基，如苯甲?；?、萘酰基、甲苯?；?、水楊?；④钕沲；?、藜蘆酰基、原兒茶酰基、棓?；取?br> “低級烷氧羰基”是由含1-6個碳原子的直鏈或支鏈醇與羧基酯化而形成的基團，在其它基團中間，包括甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、異丙氧羰基、丁氧羰基、異丁氧羰基、仲丁氧羰基、叔丁氧羰基、戊氧羰基、異戊氧羰基、新戊氧羰基、叔戊氧羰基和己氧羰基。
“可任意選擇地具有至少一個側(cè)鏈的1，2-亞乙基”的一個或幾個側(cè)鏈較可取的包括上述“低級烷基”的那些典型的例子，因此，所述“可任意選擇地具有至少一個側(cè)鏈的1，2亞乙基”包括1-甲基1，2亞乙基、2-甲基1，2亞乙基、1-乙基1，2-亞乙基、2-乙基1，2亞乙基、1，1-二甲基1，2亞乙基、1，2-二甲基1，2亞乙基、2，2-二甲基1，2亞乙基、1-丙基1，2亞乙基、2-丙基1，2亞乙基、1-異丙基、1，2亞乙基、2-異丙基1，2亞乙基、1-丁基1，2亞乙基、2-丁基1，2亞乙基、1-異丁基1，2亞乙基、2-異丁基1，2亞乙基、1-戊基1，2亞乙基、2-戊基1，2亞乙基、1-己基1，2亞乙基、2-己基1，2亞乙基等，作為其典型例子。
在其它基團中，“含氮的五元或六元雜環(huán)基團”包括吡咯基、吡咯烷基、吡喃基、吡啶基、咪唑基、咪唑啉基、吡唑基、嘧啶基、吡嗪基和噠嗪基。
按本發(fā)明所述的化合物(Ⅰ)，視情況而定，可與酸生成鹽。取決于一個或幾個取代基，它們也可與堿生成鹽。這樣的鹽包括與無機酸(如鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、硝酸和磷酸)及與有機酸(如甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富馬酸、馬來酸、蘋果酸、酒石酸、甲磺酸和乙磺酸)的加成鹽，與酸性氨基酸(如天門冬氨酸和谷氨酸)的加成鹽，與無機堿(如鈉、鉀、鎂、鈣和鋁)、有機堿(如甲胺、乙胺和乙醇胺)、堿性氨基酸(如賴氨酸和鳥氨酸)的鹽，和銨鹽。
本發(fā)明的化合物(Ⅰ)可因其具有咪唑-2-酮基團而呈互變異構(gòu)的結(jié)構(gòu)，也可根據(jù)取代基的種類作為光學(xué)異構(gòu)體而存在。這些不同的立體異構(gòu)體以其分離的形式或混合物的形式也包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
在按本發(fā)明所述的化合物(Ⅰ)中，較好的化合物為其中R1、R2和R3可相同或不同，各自為一氫原子、一鹵原子或一低級烷氧基的化合物，或其中R1、R2、R3可相同或不同地各為一氫原子、鹵原子或低級烷氧基團及
為二甲胺基或吡咯烷基的化合物。
利用其骨架結(jié)構(gòu)和取代基的特性，可用種種方法來合成本發(fā)明的化合物(Ⅰ)。這樣的方法的代表性例子敘述如下。
上述反應(yīng)式中，R1、R2、R3、R4、R5和A具有上面限定的相同基團。
本發(fā)明的化合物(Ⅰ)系將具有一般結(jié)構(gòu)式(Ⅱ)的化合物在堿性物質(zhì)存在或不存在時與羰基化試劑起反應(yīng)而合成出來。
上面提到的羰基化試劑包括例如氯甲酸乙酯等的鹵代甲酸酯，碳酸二乙酯，尿素，碳酸二苯酯，碳酸，N，N′-二琥珀酰亞胺酯，N，N′-碳酰二咪唑等等。當(dāng)鹵代甲酸酯用作羰基化試劑時，此法進行如下。即，在例如苯，甲苯，二甲苯，四氫呋喃，二乙醚，N，N-二甲基甲酰胺，氯仿，二氯甲烷或醋酸乙酯等惰性溶液中，將化合物(Ⅱ)與2或更多個摩爾當(dāng)量的羰基化試劑，在一種堿，例如無機堿，即氫氧化鈉，氫氧化鉀等等的存在下，或者在三乙胺，三甲胺，吡啶，甲基吡啶，N，N-二甲基苯胺等有機堿的存在下，在室溫或加熱下，最好是在回流溫度下進行反應(yīng)，得到結(jié)構(gòu)式為(Ⅲ)的中間體。
(Ⅲ)式中，R1、R2、R3、R4和R5具有上面限定的相同基團，R6是低級烷基。
將此中間體分離出來后，在一種堿，例如堿金屬醇鹽，例如乙醇鈉的存在下，在一種惰性有機溶液，例如甲醇、乙醇、異丙醇、甲氧基乙醇(甲基溶纖劑)，乙氧基乙醇(乙基溶纖劑)等醇中，在室溫或加熱下，最好是在回流溫度下加以環(huán)合，獲得本發(fā)明中的化合物(Ⅰ)。
在這方面，當(dāng)鹵代甲酸酯以與起始化合物約相等摩爾量的數(shù)量，使用時，可以獲得下列結(jié)構(gòu)式(Ⅳ)的化合物作為穩(wěn)定的中間物。
(Ⅳ)上面R1、R2、R3、R4、R5、R6和A具有上面限定的相同基團。將此中間物(Ⅳ)分離出來后，如有需要，可經(jīng)苯環(huán)的鹵化作用等并與羰基化試劑再次進一步反應(yīng)獲得化合物(Ⅲ)，該物質(zhì)在分離或者不經(jīng)分離之下，在一種堿的存在下回流加熱，獲得本發(fā)明的化合物(Ⅰ)。
此外，當(dāng)本法將尿素，碳酸二苯酯，碳酸，N，N'-二琥珀酰亞胺酯或N，N'-碳酰二咪唑用作羰基化試劑時，本法進行如下，即本反應(yīng)在沒有堿存在下，在上面得到的相同有機溶劑中，在室溫，加熱或回流溫度之下進行之，由此一步即能得到本發(fā)明的化合物(Ⅰ)。
順便提一下，起始化合物(Ⅱ)可很易從相應(yīng)的硝基化合物還原獲得，而此相應(yīng)的硝基化合物可以從相應(yīng)的鹵化物與取代乙二胺的反應(yīng)或通過相應(yīng)的硝基苯胺與取代氨乙基鹵的反應(yīng)制得。
式中，R1、R2、R3、R4、R5、R6和A具有上面限定的相同基團。
本發(fā)明的化合物(Ⅰ)也可通過具有伯胺基的苯二胺(phxenylenediamine)化合物(Ⅴ)的環(huán)合作用而合成出來。
此反應(yīng)較有利的是在一種酸，例如鹽酸或硫酸，在一種惰性有機溶劑，例如醇，如甲醇，乙醇、異丙醇，甲氧基乙醇(甲基溶纖劑)，乙氧基乙醇(乙基溶纖劑)的存在下，在確定的回流溫度下進行較好。
此外，如在方法1中，將該起始化合物(Ⅴ)先與羰基化試劑反應(yīng)以獲得化合物(Ⅲ)，后者經(jīng)分離或不經(jīng)分離，經(jīng)環(huán)合而得到本發(fā)明的化合物(Ⅰ)。
此起始化合物可很易從相應(yīng)的硝基化合物與羰基化試劑起反應(yīng)，并將反應(yīng)產(chǎn)物加以還原而獲得。
在上述反應(yīng)式中，A、R4和R5具有上面規(guī)定的相同基團，R7、R8和R9是氫原子與其它二個相同或不同的原子基團，其中每個代表氫，鹵，低級烷基，鹵化低級烷基，低級烷氧基，芳氧基，?；?，氰基，羧基，低級烷氧基羰基，硝基，氨基甲?；蚝?或6數(shù)目的雜環(huán)基團，R10，R11和R12是氫原子與其它二個相同或不同的原子基團結(jié)合而成的其中一個，這些原子基團有氫，鹵，低級烷基，鹵化低級烷氧基，低級烷氧基，芳氧基，?；⑶杌?，羧基，低級烷氧羰基，硝基，氨基甲酰基，或含氮的5或6數(shù)目的雜環(huán)基團。
在本發(fā)明的化合物中，被1至3鹵原子取代的化合物(Ⅰa)可通過將具有一般結(jié)構(gòu)式的化合物(Ⅵ)加以鹵化而合成出來。
用作本目的的鹵化劑，包括氯，溴，碘，芐基三甲基三溴化銨，苯基三甲基三溴化銨，鹵化銅(Ⅱ)，如氯化銅(Ⅱ)等，二噁烷二溴化物，吡啶錳氫化溴鹽過溴化物，吡咯烷酮氫化三溴等等。
本法最好是在惰性溶劑，如二氯甲烷，二氯乙烷，氯仿，四氯化碳，乙醚，四氫呋喃，二噁烷，醋酸，N，N-二甲基甲酰胺，甲醇，乙醇，水，或者它們的混合物等有機溶劑中，將化合物(Ⅵ)與化學(xué)計算量，即1至3克分子當(dāng)量，或過量的鹵化劑起反應(yīng)，如有必要，反應(yīng)還可加入有助于鹵化的試劑，例如碳酸鈣，氯化鋅或類似物質(zhì)，在某些例子中，還要借助催化劑，例如堿金屬鹵化物或氫鹵化物，反應(yīng)是在室溫或加熱下進行。
在上述反應(yīng)結(jié)構(gòu)式中，R1、R2、R3、R4、R5和A具有上面規(guī)定的相同基團，X上鹵原子或有機磺酸鹽基。
上述結(jié)構(gòu)式中，鹵原子X舉例來說可以是碘，溴或氯和包括烷基磺酸鹽基的有機磺酸鹽基，如甲基磺酰氧基等，以及芐基磺酰氧基，甲苯磺酰氧基(尤其是對一甲基磺酰氧基)等等的芳基磺?；?。
本發(fā)明的化合物(Ⅰ)也可將具有一般結(jié)構(gòu)式的化合物(Ⅶ)與具有一般結(jié)構(gòu)式的胺(Ⅷ)起反應(yīng)而合成出來，合成最好是在一種惰性溶劑，例如一種有機溶劑，如醇類，甲醇，乙醇，異丙醇，甲氧基乙醇(甲基溶纖劑)，乙氧基乙醇(乙基溶纖劑)等，雙(2-甲氧基乙基)醚(二甘醇二甲醚)，苯、甲苯，二甲苯或類似物質(zhì)之中，將化合物(Ⅶ)與化學(xué)計算量或過量的化合物(Ⅷ)起反應(yīng)。反應(yīng)最好是在例如三甲胺，三乙胺，二異丙基乙胺，N，N-二甲基苯胺，吡啶，甲基吡啶，二甲基吡啶等等堿性物質(zhì)的存在下，在室溫或加熱下，或在回流溫度下進行。
在上述反應(yīng)結(jié)構(gòu)式中，R1、R2、R3、R4、R5和A具有上面規(guī)定的相同基團，Y是鹵原子。
本發(fā)明的化合物(Ⅰ)也可通過1-(2-丙烯基)-取代的苯并咪唑啉酮(Ⅸ)與氨基烷鹵鹽(Ⅹ)起反應(yīng)而合成出來。
本方法最好是將化合物(Ⅸ)與化學(xué)計算量或過量的化合物(Ⅹ)起反應(yīng)，反應(yīng)在有機溶劑，如甲醇、乙醇、異丙醇等醇類，N，N-二甲基甲酰胺，二甲基亞砜，四氫呋喃，或類似物質(zhì)下進行，最好是在堿的存在下，例如堿金屬醇鹽，如甲氧基鈉，乙氧基鈉等，氫化鈉，氫化鉀，二異丙氨基化鋰等，在室溫，加熱或在回流溫度下進行。然后，在鹽酸，硫酸或類似物質(zhì)存在下將丙烯基脫除獲得化合物(Ⅰ)
在上述反應(yīng)結(jié)構(gòu)式中，R1、R2、R3、R4、R5，X和A具有上面規(guī)定的基團，R13是氨基保護基，氨基保護基R13包括芐基型保護基，如芐基，二苯甲基，三苯甲基，4-甲氧基芐基等?；捅Ｗo基有甲?；?，乙?；?，丙?；龋被姿嵋阴バ捅Ｗo劑有叔丁氧基羰基等。
本發(fā)明的化合物(Ⅰ)也可通過一般結(jié)構(gòu)式的經(jīng)保護的苯并咪唑-2-酮衍生物(Ⅺ)與一般結(jié)構(gòu)式的鹵化物或磺酰鹽(Ⅻ)起反應(yīng)并脫除保護基后合成出來。
此方法最好是將該化合物(Ⅺ)與化學(xué)計算量或過量的化合物(Ⅻ)或其鹽類在惰性溶劑例如有機溶劑，如甲醇，乙醇，異丙醇，甲氧基乙醇(甲基溶纖劑)，乙氧基乙醇(乙基溶纖劑)等醇中，雙(2-甲氧基乙基)醚(二甘醇二甲醚)，苯，甲苯，二甲苯等存在下，最好是在堿，例如氫化鈉，氫化鉀，氫氧化鈉，三甲胺，三乙胺，二異丙基乙胺，N，N-二甲基苯胺，吡啶，甲基吡啶，二甲基吡啶等存在下，在室溫或加熱下，最好是在回流溫度下進行，然后脫除保護基。
保護基的脫除方法，視保護基的種類而定。舉例來說，芐基型保護基可很易用還原或氧化反應(yīng)脫除，而?；虬被姿嵋阴バ捅Ｗo基很易在酸或堿條件下的水解脫除掉。
在上述反應(yīng)結(jié)構(gòu)物中，R2、R3、R4、R5和A具有上面規(guī)定的相同基團，R14是低級烷基。
在本發(fā)明的化合物中，以一般結(jié)構(gòu)式表示，具有至少一個氨基甲?；幕衔?Ⅰb)，可通過氨解作用合成出來，即通過將相應(yīng)的低級的烷氧基羰基取代的化合物(Ⅰa)用氨加以處理合成之。
在此氨解中，最好使用液氨，反應(yīng)亦能在甲醇，乙醇等溶劑中進行。水和乙二醇起加速反應(yīng)的作用，若能使用較為有利。為促進反應(yīng)，使用氯化銨，甲氧鈉，氨基鈉，氫化鈉或丁基鋰作為催化劑也較有利。
雖然反應(yīng)溫度隨其它條件而變，反應(yīng)若在室溫或加熱下進行較為有利。
上述反應(yīng)式中，R2、R3、R4、R5和A具有上面規(guī)定的相同基團。
在本發(fā)明的化合物中，以一般結(jié)構(gòu)式示之，含至少一個氨基甲酰基的化合物(Ⅰb)可通過相應(yīng)氰基取代的化合物(Ⅰc)的水解而合成出來。
該反應(yīng)能在甲醇，乙醇，異丙醇，叔丁醇，甲氧基乙醇(甲基溶纖劑)，乙氧基乙醇(乙基溶纖劑)，水或類似物一類惰性溶劑下，在氫氧化鈉，氫氧化鉀存在下，在室溫或加熱條件下進行較好，或在如叔丁醇或水，在如鹽酸或硫酸一類酸的存在下，在室溫或加熱下進行較好。反應(yīng)用堿，例如氫氧化鈉或過氧化氫，在例如醇，二氯甲烷，氯仿等溶劑中進行較好。在此時，反應(yīng)最好在相轉(zhuǎn)移催化劑如四丁基氨硫酸氫鹽的存在下進行。
在上面反應(yīng)結(jié)構(gòu)式中，R2、R3、R4和R5已由上面規(guī)定。
在結(jié)構(gòu)式(Ⅰe)化合物中，具有硝基的化合物可用相應(yīng)的起始化合物(Ⅰd)進行的硝化而產(chǎn)生。
反應(yīng)也可在各種條件下進行，但最好是式(Ⅰd)的化合物與硝基化劑起反應(yīng)，硝基化劑有硫酸和發(fā)煙硝酸的混合酸，硫酸和硝酸鹽例硝酸鉀的混合液，硝酸的酸酐和乙酸等不用溶劑或在有機溶劑，如二氯甲烷，硝基甲烷，醋酸，環(huán)丁砜等有機溶劑中，在冷卻至低于20℃下，最好冷卻至低于10℃，然后俟放熱條件結(jié)束后放在室溫下進行。
在上述反應(yīng)結(jié)構(gòu)式中，R2、R3、R4、R5、R14和A都按上面規(guī)定。
結(jié)構(gòu)式(Ⅰf)的羥甲基化合物可利用相應(yīng)的起始化合物(結(jié)構(gòu)式(Ⅰa)的低級的烷氧羰基取代的化合物)，通過對此起始化合物的還原而制得。
還原可在如四氫呋喃(它不參與還原反應(yīng))的溶劑中進行，通過利用金屬氫化物如鋁鋰氫，鈉硼氫等的化學(xué)還原，或在液氨中的鈉金屬的化學(xué)還原，或用氧化錸一類催化劑進行催化還原。最好是用普通方法進行還原，而且，最好是硝酸一類對還原反應(yīng)敏感的基團不存在，如有該基團，只可能選擇性地還原低級原子的羥基羰基基團，或同時也可能還原硝基。
將上面任一種方法中獲得的反應(yīng)產(chǎn)物分離出來，并凈化成游離形態(tài)或鹽類形態(tài)，對游離化合物施以通常的成鹽反應(yīng)即可生產(chǎn)鹽類。
可用通?；瘜W(xué)操作如萃取、濃縮、蒸餾、結(jié)晶、過濾、重結(jié)晶，色譜等方法進行分離和凈化。
本反應(yīng)的化合物(Ⅰ)及其鹽類對肺表面活性劑的分泌具有刺激作用，用來治療和預(yù)防肺表面活性劑分泌不足或功能失調(diào)一類疾病，例如嬰幼兒呼吸困擾綜合癥(IRDS)，成人呼吸困擾綜合癥(ARDS)，肺氣腫等肺部疾病，急性和慢性呼吸困擾，急和慢支氣管炎，傳染病，氣喘病等等。
本發(fā)明的化合物對肺部表面活化劑分泌物的刺激作用已經(jīng)用下面所述的方法確認。
本發(fā)明的化合物對肺部表面活性劑分泌的刺激作用在該實驗中，使用重量300-350克的哈特萊雄性豚鼠。
(方法)以50毫克/公斤的試驗化合物給豚鼠腹膜內(nèi)給藥1次，3小時后，用100毫克/公斤的戊巴比妥鈉使鼠麻醉，并從腹主動脈和腔靜脈中抽血使其休克致亡。再用冰冷卻過的生理鹽水10毫升/公斤進行支氣管肺泡灌洗二次。將二次灌洗液集中起來在1000轉(zhuǎn)/分的轉(zhuǎn)速下，在4℃離心10分鐘。
從支氣管肺泡灌洗液上層清液中，用Folch等人提出的方法(生化雜志(Journal of Biological chemistry)226，497-502，1957)萃取出類酯。將肺部表面活性劑的特征組份亦即二次飽和的磷脂酰膽堿用Gilfillan等人)類脂研究雜志(Journal of Lipid Research 24，1651-1656，1983)提出的方法加以萃取。用Ncscoat PL Kit-K(日本Shoji有限公司)檢定二次飽和的磷脂酰膽堿，并將與對比組的百分增量測定出來(M.Takayama等人Clin.Chim.Acta，79，93-98，1977)結(jié)果示于表1表1化合物 藥物活性與對比值比較的二次飽和實例號 磷脂酰膽堿(DSPC)的增量%3(5) 27.9±6.2(3)＊4(3) 32.3±7.0(3)＊
11(4) 37.8±13.2(3)＊12(5) 27.4±4.9(6)＊19(4) 33.1±8.3(5)＊化合物A -9.3(注1)化合物B -20.7(注2)＊與對比值有重大差別(P＜0.05)注11，3-二氫-1-(3-二甲基氨基丙基)-2H-苯并咪唑-2-酮。
注21，3-二氫-1-(3-二乙基氨基乙基)-2H-苯并咪唑-2-酮。
從上表顯然可見，本發(fā)明的化合物潛在地刺激了肺部表面活性劑的分泌，還可知，化合物A或B，結(jié)構(gòu)上十分相似于本發(fā)明的化合物，但沒能刺激分泌出肺部表面活性劑，只是比較傾向于減少分泌。
含一種或多種本發(fā)明的化合物(Ⅰ)和/或其鹽類的藥劑成分可利用制藥上常用的載體，賦形劑和添加劑來制造，并可制成片劑，粉，細粒，顆粒，膠囊、丸劑、口服液(包括糖漿)，注射液，滴入輸注液，吸入劑，栓劑，供皮下注射劑，油膏，經(jīng)皮膚的治療系統(tǒng)(即經(jīng)面頰的制劑)，經(jīng)粘膜的治療系統(tǒng)(如鼻液)等等的各種液劑。這些制劑可經(jīng)口服或非腸道給藥，或經(jīng)母體給藥。
本發(fā)明的化合物的臨床用量取決于病人的疾病，癥狀，體重，年齡和性別，還取決于給藥途徑和其它因素。
取嬰幼兒呼吸困擾綜合癥為例，推薦的靜脈注射劑量，若是出生不滿一個月的嬰兒的直接施用量是1-500毫克/天，經(jīng)母體給藥是1至5000毫克，最好是1至2000毫克。在其它疾病中，成人每天劑量口服為1至2000毫克，最好是1至500毫克，非腸道給藥為1至2000毫克，最好是1至500毫克。每種情況下是一次性用藥，或分成2至4次使用。
下述例子用來進一步說明本發(fā)明。應(yīng)注意，當(dāng)一些起始化合物是新的時，這些化合物的一系列制備方法也包括在這些實施例中。
在這些實施例中，“mp”是指熔點，“Analysis”(分析)是指元素分析，而“NMR”是指核磁共振譜。
除非另有說明，否則以前和以后所用的比率一概指體積比。
實施例1
往2-丙醇(350毫升)中的2-氟代硝基苯(1030克)的溶液中加入在2-丙醇(165毫升)中的N，N-二甲基-1，2-乙二胺(128.8克)，以在30分鐘內(nèi)滴加的方式加入。將反應(yīng)混合物在50℃加熱4小時，70℃加熱3小時。將反應(yīng)混合物減壓下濃縮，將殘留物溶解在醋酸乙酯中用水(x3)和飽和的氯化鈉水溶液以提及的順序加以洗滌，并用無水硫酸鈉干燥，在減壓下濃縮溶液，獲得149.2克N-(2-硝基苯)-N′，N′-二甲基乙二胺。
質(zhì)譜(m/z)210(MH+)NMR(CDCl3)δ 2.31(6H，s)，2.50-2.75(2H，m)，3.25-3.45(2H，m)，6.53-6.88(2H，m)，7.33-7.53(1H，m)，8.71(1H，dd，J＝1.5和8.5Hz)，8.30(1H，br s)
往甲醇(1500毫升)中的N-(2-硝基苯)-N，N′-二甲基乙二胺(149.2克)中加入濃鹽酸(60毫升)和10%鈀碳(15克)。將反應(yīng)混合物在氫氣氛下，大氣壓下攪拌5.5小時，然后將反應(yīng)混合物過濾，在減壓下濃縮，獲得149.2克N-(2-氨基苯)-N′，N′-二甲基1，2，乙二胺氯化物。
分析(對C10H18N3Cl)C(%) H(%) N(%) Cl%)計算值55.68 8.41 19.48 16.43實際值55.57 8.40 19.54 16.12
在1N氫氧化鈉水溶液(120毫升)中溶解N-(2-氨基苯)-N′，N′-二甲基乙二胺氫氯化物(10.0克)并將游離胺用氯仿萃取(100毫升)。將有機層用無水硫酸鈉干燥，并濃縮至當(dāng)初體積的一半。往此溶液中滴加氯甲酸乙酯(10.1克)，再加入三乙胺(4.5克)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌一小時，相繼用1N氫氧化鈉水溶液和飽和的氯化鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鈉干燥。將溶液在減壓下加以蒸餾，殘留物質(zhì)用硅膠色譜層析加以凈化(洗脫劑∶氯仿∶甲醇＝50∶1)，獲得14.6克N-(2-乙氧基羰基氨基苯)-N-乙氧基羰基-N′，N′-二甲基1，2乙二胺。
質(zhì)譜(m/z)324(MH+)NMR(CDCl3)δ 0.90-1.45(6H，m)，2.00-3.25(2H，m)，2.27(6H，s)，3.75-4.70(6H，m)，6.90-7.45(3H，m)，7.90-8.05(1H，m)，10.60(1H br s)
在乙醇(100毫升)中溶解金屬納(0.70克)繼之加入在乙醇(20毫升)中的N-(2-乙氧基羰基氨基苯基)-N-乙氧基羰基-N′，N′-二甲基乙二胺(4.88克)。將反應(yīng)混合物回流16小時，在減壓下濃縮。殘留物質(zhì)用氯仿稀釋，將不溶物濾出。然后將溶劑蒸餾去除，殘留物質(zhì)用硅膠色譜層析凈化(洗脫劑∶氯仿∶甲醇＝10∶1)，獲得2.69克1，3-二氫-1-(2-二甲基氨基乙基)-2H-苯并咪唑-2-酮。
mp106-107.5℃質(zhì)譜(m/z)205(MH+)NMR(CDCl3)δ 2.32(6H，s)，2.64(2H，t，J＝7Hz)，4.00(2H，t，J＝7Hz)，6.94-7.12(4H，m)，9，96(1H，br s)
往在醋酸(20毫升)中的1，3-二氫-(2-二甲基氨基乙基)-2H-苯并咪唑-2-酮(0.63克)的溶液中加入氯化鋅(1.33克)和芐基三甲基三溴化銨(2.64克)。將反應(yīng)混合物在70℃下攪拌24小時，其后，將溶劑在減壓下蒸餾。往此殘留物中加入飽和的碳酸氫鈉水溶液，將產(chǎn)物用醋酸乙酯加以萃取。將有機層用飽和的氯化鈉水溶液加以洗滌，并用無水硫酸鈉干燥。將溶劑在減壓下蒸餾除去殘留物用硅膠色譜層析凈化(洗脫劑∶氯仿∶甲醇＝15∶1)，獲得0.31克1，3-二氫-1-(2-二甲基氨基乙基)4，5，6-三溴-2H-苯并咪唑-2-酮(化合物C)和0.45克5，6-二溴-1，3-二氫-1-(2-二甲基氨基乙基)-2H-苯并咪唑-2-酮(化合物D)。
化合物C質(zhì)譜(m/z)440，442，444，446(MH+)NMR(CDCl3)δ 2.36(6H，s)，2.72(2H，t，J＝7Hz)，3.92(2H，t，J＝7Hz)，7.16(1H，s)
化合物D質(zhì)譜(m/z)362，364，366(M+)NMR(CDCl3)δ 2.29(6H，s)，2.59(2H，t，J＝7Hz)，3.89(2H，t，J＝7Hz)，7.24(1H，s)，7.25(1H，s)，10.90(1H，br s)
往乙醇(5毫升)/醋酸乙酯(40毫升)的1，3-二氫-1-(2-二甲基氨基乙基)-4，5，6-三溴-2H-苯并咪唑-2-酮(270毫克)的溶液中加入4N-二噁烷中的氯化氫，在攪拌下滴加。用抽濾收集分離析出的結(jié)晶并干燥，獲得260毫克1，3-二氫-1-(2-二甲基氨基乙基)-4，5，6-三溴-2H-苯并咪唑-酮氫氯化物。
mp268-273℃分析(對于C11H13N3OBr3Cl)C(%) H(%) N(%) Br(%) Cl(%)計算值27.62 2.74 8.78 50.11 7.41實際值27.61 2.65 8.51 49.85 7.16下述化合物基本上以與(6)相同的方式制備
5，6-二溴-1，3-二氫-1-(2-二甲基氨基乙基)-2H-并苯咪唑-2-酮氫氯化物起始化合物5，6-二溴-1，3-二氫-1-(2-二甲基氨基乙基)-2H-苯并咪唑-2-酮。
mp249-254℃分析(對于C11H14N3OBr2Cl·O·7H2O)C(%) H(%) N(%) Br(%) Cl(%)計算值32.06 3.77 10.20 38.78 8.60實際值31.98 3.42 9.9 39.06 8.31實施例2
將N-(2-氨基苯基)-N′，N-二甲基1，2-乙二胺鹽酸化物(1.80g)溶于1N氫氧化鈉水溶液(20ml)中并用氯仿(50ml)提取游離胺。有機層用無水硫酸鈉干燥且濃縮到原體積的一半。以滴加方式把氯甲酸乙酯(0.90g)加入到所說的溶液中。在室溫下使反應(yīng)混合物攪拌1小時，接著依次用1N-氫氧化鈉水溶液和飽和氯化鈉水溶液洗滌，再用無水硫酸鈉干燥。然后，在減壓下餾出溶劑，殘留物由硅膠色譜層析法純化(洗脫劑∶氯仿∶甲醇＝10∶1)，獲得0.96g N-(2-乙氧羰基氨基苯基)-N′，N′-二甲基1，2-乙二胺。
質(zhì)譜(m/z)252(MH+)核磁共振(CDCl3)δ 1.28(3H，t，J＝7Hz)，2.22(6H，s)，2.44-2.56(2H，m)，3.04-3.24(2H，m)，4.00-4.24(1H，m)，4.20(2H，q，J＝7Hz)，6.64-7.48(5H，m)
將碳酸鈣(0.40g)和芐基三甲基三溴化銨(1.46g)加入到N-(2-乙氧羰基氨基苯基)-N′，N′-二甲基1，2-乙二胺(0.94g)的甲醇(20ml)和二氯甲烷(30ml)溶液中。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1.5小時。然后，濾除不溶物質(zhì)且在減壓下餾出溶劑。殘留物用1N氫氧化鈉水溶液稀釋且用乙酸乙酯提取。有機層用無水硫酸鈉干燥，餾出溶劑，使殘留物溶于氯仿(30ml)中。以滴加方式把氯甲酸乙酯(0.53g)加入到溶液中，反應(yīng)混合物在室溫下攪拌5小時。即連續(xù)依次用1N氧化鈉水溶液和飽和氯化鈉水溶液洗滌且用無水硫酸鈉干燥。在減壓下餾出溶劑，殘留物用硅膠色譜法層析純化(洗脫劑∶氯仿∶甲醇＝50∶1)，獲得0.95g N-(4-溴代-2-乙氧羰基氨基苯基)-N-乙氧羰基-N′，N′-二甲基1，2乙二胺。
質(zhì)譜(m/z)402，404(MH+)核磁共振(CDCl3)δ 1.01-1.34(6H，m)，2.27(6H，s)，2.37-2.57(2H，m)，2.89-3.11(1H，m)，3.98-4.65(6H，m)，6.91(1H，d，J＝12Hz)，7.15(1H，dd，J＝2和12Hz)，8.23(1H，d，J＝2Hz)(3)通常以與實施例1(4)相同的方法制備以下的化合物
5-溴代-1，3-二氫-1-(2-二甲基氨基乙基)-2H-苯并咪唑-2-酮起始化合物N-(4-溴代-2-乙氧羰基-氨基苯基)-N-乙氧羰基-N'，N'-二甲基1，2乙二胺質(zhì)譜(m/z)284，286(MH+)核磁共振(CDCl3)δ 2.34(6H，s)，2.65(2H，t，J＝7Hz)，3.96(2H，t，J＝7Hz)，6.84(1H，d，J＝9Hz)，7.04-7.20(2H，m)，10.31(1H，br s)(4)
在攪拌下，以滴加方式將二噁烷中4N鹽酸加入到5-溴代-1，3-二氫-1-(2-二甲基-氨基乙基)-2H-苯并咪唑-2-酮(510mg)的乙醇(5ml)和二乙醚(50ml)的溶液中。經(jīng)抽濾收集分離所析出的結(jié)晶且干燥，獲得490mg 5-溴代-1，3-二氫-1-(2-二甲基氨基乙基)-2H-苯并咪唑-2-酮鹽酸化物。
熔點254-261℃分析(C11H15N3OBrCl)C(%) H(%) N(%) Br(%)計算值41.21 4.72 13.11 24.92實際值41.58 4.74 12.92 25.01實施例3(1)
以滴加方式將氯甲酸乙酯(0.64g)加入到N-(2-硝基苯基-N′，N′-二甲基1，2乙二胺(1.20g)的氯仿(25ml)溶液中。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌5小時，依次用1N氫氧化鈉水溶液和飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鈉干燥。然后，在減壓下餾出溶劑，殘留物用硅膠色譜層析法純化(洗脫劑∶氯仿∶甲醇＝10∶1)，獲得1.10g N-(2-硝基苯基)-N-乙氧羰基-N′，N′-二甲基1，2乙二胺。
質(zhì)譜(m/z)282(MH+)核磁共振(CDCl3)δ 1.08(3H，t，J＝7Hz)，2.16(6H，s)，2.52(2H，t，J＝7Hz)，3.64-4.32(4H，m)，7.28-7.70(3H，m)，7.88-8.00(1H，m)(2)
將10%鈀碳(0.1g)加入到N-乙氧羰基-N-(2-硝基苯基)-N′，N′-二甲基1，2乙二胺(1.08g)的甲醇(25ml)溶液中。在氫氣氛中大氣壓下使混合物攪拌30分鐘且過濾。在減壓下餾出溶劑，獲得0.93g N-(2-氨基苯基)-N-乙氧羰基-N′，N′-二甲基1，2乙二胺。質(zhì)譜(m/z)252(MH+)核磁共振(CDCl3)δ 1.11-1.31(3H，m)，2.34(6H，s)，2.46-2.76(2H，m)，3.06-3.48(2H，m)，3.93-4.57(4H，m)，6.60-7.50(4H，m)(3)通常以與實施例2(2)相同的方法制備以下化合物
N-(5-溴代-2-乙氧羰基氨基苯基)-N-乙氧羰基-N′，N′-二甲基1，2乙二胺。
起始化合物N-(2-氨基苯基)-N-乙氧羰基-N′，N′-二甲基1，2乙二胺質(zhì)譜(m/z)402，404(MH+)核磁共振(CDCl3)δ 1.04-1.10(3H，m)，1.24-1.32(3H，m)，2.26(6H，s)2.50-2.62(1H，m)，3.00-3.16(1H，m)，3.84-4.04(1H，m)，4.08-4.30(4H，m)，4.36-4.56(1H，m)，7.20-7.32(1H，m)，7.36-7.44(1H，m)，7.90(1H，d，J＝10Hz)，10.70(1H，s)(4)通常以與實施例1(4)相同的方法制備以下的化合物
6-溴代-1，3-二氫-1-(2-二甲基氨基乙基)-2H-苯并咪唑-2-酮。
起始化合物N-(5-溴代-2-乙氧羰基-氨基苯基)-N-乙氧羰基-N′，N′-二甲基1，2-乙二胺。
質(zhì)譜(m/z)284，286(MH+)核磁共振(CDCl3)δ 2.36(6H，s)，2.66(2H，t，J＝7Hz)，3.96(2H，t，J＝7Hz)，6.90(1H，d，J＝10Hz)，7.10-7.20(2H，m)，10.20(1H，s)(5)通常以與實施例2(4)相同的方法制備以下的化合物(4)
6-溴代-1，3-二氫-1-(2-二甲基氨基乙基)-2H-苯并咪唑-2-酮鹽酸化合物。
起始化合物6-溴代-1，3-二氫-1-(2-二甲基氨基乙基)-2H-苯并咪唑-2-酮熔點252-258℃分析(C11H15N2BrCl)C(%) H(%) N(%) Cl(%)計算值41.21 4.72 13.11 11.06實際值41.38 4.73 12.95 10.94實施例4
將碳酸鈣(1.29g)和芐基三甲基三溴化銨(5.05g)加入到N-(2-氨基苯基)-N-乙氧羰基-N′，N′-二甲基1，2乙二胺(1.60g)的甲醇(20ml)及二氯甲烷(30ml)溶液中，并且在室溫下使反應(yīng)混合物攪拌24小時。濾除不溶物質(zhì)，在減壓下餾出溶劑。將5%亞硫酸氫鈉水溶液和1N氫氧化鈉水溶液加入到殘留物中，制成堿性溶液并用乙酸乙酯提取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌且用無水硫酸鈉干燥。在減壓下餾出溶劑，殘留物用硅膠色譜層析純化(洗脫劑∶氯仿∶甲醇＝30∶1)，獲得0.87g N-(2-氨基-3，5-二溴苯基)-N-乙氧羰基-N′，N′-二甲基1，2乙二胺。
質(zhì)譜(m/z)408，410，412(MH+)核磁共振(CDCl3)δ1.04-1.40(3H，m)，2.16(6H，s)，2.30-2.40(2H，m)，3.04-3.24(1H，m)，4.00-4.40(3H，m)，5.36(2H，br s)，7.09(1H，d，J＝2Hz)7.50(1H，d，J＝2Hz)
使N-(2-氨基-3，5-二溴苯基)-N-乙氧羰基-N′，N′-二甲基1，2乙二胺(0.85g)溶于乙醇(21ml)和濃鹽酸(7ml)中，將溶液回流加熱2小時。反應(yīng)混合物在減壓下濃縮，殘留物用水稀釋。溶液用氫氧化鈉堿性化且用乙酸乙酯提取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌且用無水硫酸鈉干燥。在減壓下餾出溶劑，殘留物用硅膠色譜層析純化(洗脫劑∶氯仿∶甲醇＝10∶1)，獲得0.59g 4，6-二溴代-1，3-二氫-1-(2-二甲基氨基乙基)-2H-苯并咪唑-2-酮。
質(zhì)譜(m/z)362，364，366(MH+)核磁共振(CDCl3)δ2.38(6H，s)，2.71(2H，t，J＝7Hz)，7.05(1H，d，J＝1.5Hz)，7.23(1H，d，J＝1.5Hz)，10.08(1H，br s)(3)通常以與實施例1(6)相同的方法制備以下化合物(6)
4，6-二溴代-1，3-二氫-1-(2-二甲基氨基乙基)-2H-苯并咪唑-2-酮鹽酸化合物起始化合物4，6-二溴代-1，3-二氫-1-(2-二甲基氨基乙基)-2H-苯并咪唑-2-酮。
熔點261-268℃(分解)分析(C11H14N3OBr2Cl·0.2H2O)C(%) H(%) N(%) Br(%) Cl(%)計算值32.78 3.60 10.42 39.64 8.79實際值32.79 3.40 10.40 39.54 8.56實施例5
使1-丙醇(20ml)與4-氯代-3-硝基甲苯(1.30g)和N，N-二甲基1，2-乙二胺(1.34g)的混合溶液回流加熱24小時，在減壓下餾出溶劑。使殘留物溶于乙酸乙酯，溶液連續(xù)地依次用水(二次)和飽和氯化鈉水溶液洗滌并用無水硫酸鈉干燥。然后，在減壓下餾出溶劑，殘留物用硅膠色譜層析純化(洗脫劑∶氯仿∶甲醇＝30∶1)，獲得0.19g N-(4-甲基-2-硝基苯基)-N′，N′-二甲基1，2乙二胺。
質(zhì)譜(m/z)224(MH+)核磁共振(CDCl3)δ2.26(3H，s)，2.30(3H，s)2.62(2H，t，J＝7Hz)，3.25-3.44(2H，m)，6.75(1H，d，J＝9Hz)，7.27(1H，dd，J＝2和9Hz)，7.97(1H，d，J＝2Hz)，8.17(1H，br s)(2)
在氫氣氛中大氣壓下，使甲醇(20ml)與N-(4-甲基-2-硝基苯基)-N'，N'-二甲基1，2-乙二胺(0.47g)、濃鹽酸(0.2ml)以及10%鈀碳(0.05g)的混合物攪拌2小時。濾除催化劑，濾液在減壓下濃縮。使殘留物溶于氯仿(30ml)，再以滴加方式依次加入三乙胺(0.66g)和氯甲酸乙酯(0.54g)。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1.5小時，連續(xù)依次用1N氫氧化鈉水溶液和飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鈉干燥。在減壓下餾出溶劑，殘留物用硅膠色譜法層析純化(洗脫劑∶氯仿∶甲醇＝30∶1)，獲得0.62g N-(2-乙氧羰基氨基-4-甲基苯基)-N-乙氧羰基-N′，N′-二甲基1，2乙二胺。
質(zhì)譜(m/z)338(MH+)核磁共振(CDCl3)δ1.00-1.40(6H，m)，2.26(6H，s)，2.34(3H，s)，2.30-2.60(2H，m)，2.92-3.20(1H，m)3.80-4.60(5H，m)，6.76-7.00(2H，m)，7.72-8.00(1H，s)(3)通常以與實施例1(4)相同的方法制備以下化合物
1，3-二氫-1-(2-二甲基氨基乙基)-5-甲基-2H-苯并咪唑-2-酮起始化合物N-(2-乙氧羰基氨基-4-甲基)-4-乙氧羰基-N′，N′-二甲基1，2乙二胺質(zhì)譜(m/z)220(MH+)核磁共振(CDCl3)δ2.34(6H，s)，2.36(3H，s)，2.66(2H，t，J＝7Hz)，3.99(2H，t，J＝7Hz)，6.88(3H，s)，9.67(1H，br s)(4)通常以與實施例2(4)相同的方法制備以下化合物
1，3-二氫-1-(2-二甲基氨基乙基)-5-甲基-2H-苯并咪唑-2-酮鹽酸化物起始化合物1，3-二氫-1-(2-二甲基氨基乙基)-5-甲基-2H-苯并咪唑-2-酮。
熔點230-240℃分析(C12H18N3OCl·0.3H2O)C(%) H(%) N(%) Cl(%)計算值55.19 7.18 16.09 13.58實際值55.15 7.10 15.79 13.57實施例6(1)通常以與實施例5(1)相同的方法制備以下化合物
N-(2-硝基-4-三氟甲基苯基)-N′，N′-二甲基1，2乙二胺起始化合物4-氯代-3-硝基苯三氟化物。
質(zhì)譜(m/z)278(MH+)核磁共振(CDCl3)δ2.31(6H，s)，2.65(2H，t，J＝6Hz)，3.29-3.47(2H，m)，6.91(1H，d，J＝11Hz)，7.61(1H，dd，J＝2和11Hz)，8.46(1H，d，J＝2Hz)，8.61(1H，br s)(2)通常以與實施例5(2)相同的方法制備以下化合物
N-(2-氨基-4-三氟甲基苯基)-N-乙氧羰基-N′，N′-二甲基1，2乙二胺起始化合物N-(2-硝基-4-三氟甲基苯基)-N′，N′-二甲基1，2乙二胺質(zhì)譜(m/z)320(MH+)核磁共振(CDCl3)δ1.04-1.40(3H，m)，2.26(6H，s)，2.16-2.44(2H，m)，3.04-3.36(1H，m)，4.00-4.44(3H，m)，4.90(2H，br s)，6.84-7.10(3H，m)(3)通常以與實施例4(2)相同的方法制備以下化合物
1，3-二氫-1-(2-二甲基氨基乙基)-5-三氟甲基-2H-苯并咪唑-2-酮起始化合物N-(2-氨基-4-三氟甲基苯基)-N-乙氧羰基-N′，N′-二甲基1，2乙二胺質(zhì)譜(m/z)274(MH+)核磁共振(CDCl3)δ2.34(6H，s)，2.68(2H，t，J＝7Hz)，4.01(2H，t，J＝7Hz)，7.00-7.40(3H，m)，10.76(1H，br s)(4)通常以與實施例2(4)相同的方法制備以下化合物
1，3-二氫-1-(2-二甲基氨基乙基)-5-三氟甲基-2H-苯并咪唑-2-酮鹽酸化物起始化合物1，3-二氫-1-(2-二甲基氨基乙基)-5-三氟甲基-2H-苯并咪唑-2-酮熔點215-218℃分析(C12H15N3OF3Cl·H2O)C(%) H(%) N(%) Cr(%)計算值43.98 5.23 12.82 10.82實際值43.45 4.64 12.42 10.49實施例7(1)
將三氟乙酐(10ml)加入到4-甲氧基-2-硝基苯胺(2.08g)的二氯甲烷(40ml)溶液中，混合物在室溫下攪拌1小時。在減壓下濃縮反應(yīng)混合物，使殘留物溶于丙酮(40ml)，接著添加2-氯乙基二甲胺鹽酸化物(1.82g)和無水碳酸鉀(3.40g)?；旌衔锘亓骷訜?小時，加水(40ml)之后，再回流加熱2小時。在減壓下濃縮反應(yīng)混合物到原始體積的一半，用1N氫氧化鈉水溶液稀釋，用乙酸乙酯提取。有機層用氯化鈉飽和水溶液洗滌，用無水硫酸鎂干燥。然后，在減壓下餾出溶劑，殘留物用硅膠色譜法層析純化(洗脫劑∶氯仿∶甲醇＝15∶1)，獲得1.28g N-(4-甲氧基-2-硝基苯基)-N′，N′-二甲基1，2乙二胺。
質(zhì)譜(m/z)240(MH+)核磁共振(CDCl3)
δ2.30(6H，s)，2.62(2H，t，J＝6Hz)，3.25-3.45(2H，m)，3.79(3H，s)，6.81(1H，d，J＝11Hz)，7.15(1H，dd，J＝2，11Hz)，7.62(1H，d，J＝2Hz)，8.21(1H，br s)(2)通常以與實施例5(2)相同的方法制備以下化合物
N-(2-乙氧羰基氨基-4-甲氧基苯基)-N-乙氧羰基-N′，N′-二甲基1，2乙二胺起始化合物N-(4-甲氧基-2-硝基苯基)-N′，N′-二甲基1，2乙二胺質(zhì)譜(m/z)354(MH+)核磁共振(CDCl3)δ1.08(3H，t，J＝7Hz)，1.28(3H，t，J＝7Hz)，2.28(6H，s)，2.20-2.40(1H，m)，2.46-2.60(1H，m)，2.96-3.10(1H，m)，3.84(3H，s)，3.86-4.04(1H，m)，4.08-4.28(3H，m)，4.36-4.52(1H，m)，6.58(1H，dd，J＝2和10Hz)，6.96(1H，d，J＝10Hz)，7.66(1H，br s)10.70(1H br s)(3)通常以與實施例1(4)相同的方法制備以下化合物
1，3-二氫-1-(2-二甲基氨基乙基)-5-甲氧基-2H-苯并咪唑-2-酮起始化合物N-(2-乙氧羰基氨基-4-甲氧基苯基)-N-乙氧羰基-N′，N′-二甲基1，2乙二胺質(zhì)譜(m/z)236(MH+)核磁共振(CDCl3)δ2.32(6H，s)，2.64(2H，t，J＝7Hz)，3.76(3H，s)，3.96(2H，t，J＝7Hz)，6.52-6.96(3H，m)，10.60(1H，br s)(4)通常以與實施例2(4)相同的方法制備以下化合物
1，3-二氫-1-(2-二甲基氨基乙基)-5-甲氧基-2H-苯并咪唑-2-酮鹽酸化物起始化合物1，3-二氫-1-(2-二甲基氨基乙基)-5-甲氧基-2H-苯并咪唑-2-酮熔點253-257℃分析(C12H18N3O2Cl·0.2H2O)C(%) H(%) N(%) Cl(%)計算值52.35 6.74 15.26 12.88實際值52.57 6.79 15.05 12.47
將碳酸鈣(0.25g)和芐基三甲基三溴化銨(0.49g)加入到1，3-二氫-1-(2-二甲基氨基乙基)-5-甲氧基-2H-苯并咪唑-2-酮(0.28g)的甲醇(10ml)和二氯甲烷(15ml)溶液中。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌16小時，濾除不溶物質(zhì)。在減壓下餾出溶劑，殘留物用1N氫氧化鈉水溶液稀釋，用乙酸乙酯提取。有機層用氯化鈉飽和水溶液洗滌，用無水硫酸鈉干燥。然后，在減壓下餾出溶劑，殘留物用硅膠色譜法層析純化(洗脫劑∶氯仿∶甲醇＝10∶1)，獲得0.35g 6-溴代-1，3-二氫-1-(2-二甲基氨基乙基)-5-甲氧基-2H-苯并咪唑-2-酮。
質(zhì)譜(m/z)314(MH+)核磁共振(CDCl3)δ2.35(6H，s)，2.67(2H，t，J＝7Hz)，3.86(3H，s)，3.95(2H，t，J＝7Hz)，6.67(1H，s)，7.17(1H，s)，10.89(1H，br s)(6)通常以與實施例1(6)相同的方法制備以下化合物
6-溴代-1，3-二氫-1-(2-二甲基氨基乙基)-5-甲氧基-2H-苯并咪唑-2-酮鹽酸化物起始化合物6-溴代-1，3-二氫-1-(2-二甲基氨基乙基)-5-甲氧基-2H-苯并咪唑-2-酮熔點238-244℃(分解)分析(C12H17N3O2BrCl·H2O)C(%) H(%) N(%) Br(%) Cl(%)計算值39.10 5.19 11.40 21.67 9.62實際值39.28 4.93 11.34 21.82 9.59
實施例8
在室溫下，將3-甲氧基苯胺(2.21g)的乙酸(3ml)和乙酐(10ml)溶液攪拌1小時。使溶液冷至5℃，然后在攪拌下，以滴加方式加入60%硝酸(1ml)。當(dāng)去除冷浴時，溶液溫度升至60℃。使溶液冷至室溫，并倒入冰水(100ml)中，再用氫氧化鈉中和。用抽濾收集分離析出的結(jié)晶，用水洗滌。將4N鹽酸(45ml)加入到結(jié)晶中，并將混合物回流加熱2小時。反應(yīng)混合物用氫氧化鈉堿性化，用乙酸乙酯提取。有機層用氯化鈉飽和水溶液洗滌，用無水硫酸鎂干燥。在減壓下餾出溶劑，殘留物用硅膠色譜層析法純化(洗脫劑∶氯仿)，獲得0.67g 5-甲氧基-2-硝基苯胺。
質(zhì)譜(m/z)168(M+)核磁共振(CDCl3)δ3.90(3H，s)，4.32(2H，br s)，6.12-6.28(2H，m)，7.94(1H，d，J＝10Hz)(2)通常以與實施例7(1)相同的方法制備以下化合物
N-(5-甲氧基-2-硝基苯基)-N′，N′-二甲基1，2-乙二胺起始化合物5-甲氧基-2-硝基苯胺質(zhì)譜(m/z)240(MH+)核磁共振(CDCl3)δ2.31(6H，s)，2.64(2H，t，J＝6Hz)，3.23-3.43(2H，m)，3.86(3H，s)，6.13-6.29(2H，m)，8.10(1H，d，J＝11Hz)，8.51(1H，br s)(3)通常以與實施例5(2)相同的方法制備以下化合物
N-(2-乙氧羰基氨基-5-甲氧基苯基)-N-乙氧羰基-N′，N′-二甲基1，2乙二胺起始化合物N-(5-甲氧基-2-硝基苯基)-N′，N′-二甲基1，2乙二胺。
質(zhì)譜(m/z)354(MH+)核磁共振(CDCl3)δ0.96-1.40(6H，m)，2.24(6H，s)，2.10-2.72(2H，m)，2.88-3.24(1H，m)，3.76(3H，s)，3.80-4.60(5H，m)，6.60(1H，d，J＝3Hz)，6.82(1H，dd，J＝3和10Hz)，7.80(1H，d，J＝10Hz)，10.37(1H，br s)(4)通常以與實施例1(4)相同的方法制備以下化合物
1，3-二氫-1-(2-二甲基氨基乙基)-6-甲氧基-2H-苯并咪唑-2-酮起始化合物N-(2-乙氧基羰基氨基-5-甲氧基苯基)-N-乙氧基羰基-N′，N′-二甲基1，2乙二胺質(zhì)譜(m/z)236(MH+)核磁共振(CDCl3)δ2.34(6H，s)，2.65(2H，t，J＝7Hz)，3.82(3H，s)，3.97(2H，t，J＝7Hz)，6.54-6.67(2H，m)，6.95(1H，d，J＝9Hz)，9.01(1H，br s)(5)通常以與實施例2(4)相同的方法制備以下化合物
1，3-二氫-1-(2-二甲基氨基乙基)-6-甲氧基-2H-苯并咪唑-2-酮鹽酸化物起始化合物1，3-二氫-1-(2-二甲基氨基乙基)-6-甲氧基-2H-苯并咪唑-2-酮。
熔點217-220℃分析(C12H18N3O2Cl·0.2H2O)C(%) H(%) N(%) Cl(%)計算值52.35 6.74 15.26 12.88實際值52.40 6.57 15.17 13.07實施例9(1)通常以與實施例8(1)相同的方法制備以下化合物
4，5-二甲氧基-2-硝基苯胺起始化合物3，4-二甲氧基苯胺質(zhì)譜(m/z)198(M+)核磁共振(CDCl3)δ3.86(3H，s)，3.91(3H，s)，6.17(1H，s)，6.10-6.40(2H，m)，7.53(1H，s)(2)
在冰冷卻下，將氫化鈉(0.36g)以分成幾個小份加入到4，5-二甲氧基-2-硝基苯胺(0.81g)和2-氯乙基二甲胺鹽酸化物(0.73g)的N，N-二甲基甲酰氨(20ml)的溶液中，反應(yīng)混合物在60℃下加熱2小時。反應(yīng)混合物用1N氫氧化鈉水溶液稀釋，用乙酸乙酯提取。有機層連續(xù)依次用水和氯化鈉飽和水溶液洗滌，用無水硫酸鈉干燥。在減壓下餾出溶劑，殘留物用硅膠色譜法純化(洗脫劑∶氯仿∶甲醇＝15∶1)，獲得0.77g N-(4，5-二甲氧基-2-硝基苯基)-N′，N′-二甲基1，2乙二胺。
質(zhì)譜(m/z)270(MH+)核磁共振(CDCl3)δ2.32(6H，s)，2.65(2H，t，J＝6Hz)，3.28-3.47(2H，m)，3.86(3H，s)，3.96(3H，s)，6.18(1H，s)，7.61(1H，s)，8.69(1H，br s)(3)通常以與實施例5(2)相同的方法制備以下化合物
N-(4，5-二甲氧基-2-乙氧羰基氨基苯基)-N-乙氧羰基-N′N′-二甲基1，2乙二胺。
起始化合物N-(4，5-二甲氧基-2-硝基苯基)-N′N′-二甲基1，2乙二胺。
質(zhì)譜(m/z)384(MH+)核磁共振(CDCl3)δ1.00-1.40(6H，m)，2.24(6H，s)，2.20-2.70(2H，m)，2.92-3.10(1H，m)，3.08(3H，s)，3.88(3H，s)，3.70-4.60(5H，m)，6.52(1H，s)，7.60(1H，br s)，10.53(1H，br s)(4)通常以與實施例1(4)相同的方法制備以下化合物
1，3-二氫-5，6-二甲氧基-1-(2-二甲基氨基乙基)-2H-苯并咪唑-2-酮起始化合物N-(4，5-二甲基氧基-2-乙氧基羰基氨基苯基)-N-乙氧羰基-N′N′-二甲基1，2乙二胺。
質(zhì)譜(m/z)266(MH+)
核磁共振(CDCl3)δ2.36(6H，s)，2.68(2H，t，J＝8Hz)，3.88(3H，s)，3.92(3H，s)，4.00(2H，t，J＝8Hz)，6.72(1H，s)，6.80(1H，s)，10.50(1H，br s)(5)通常以與實施例2(4)相同的方法制備以下化合物
1，3-二氫-5，6-二甲氧基-1-(2-二甲基氨基乙基)-2H-苯并咪唑-2-酮鹽酸化物起始化合物1，3-二氫-5，6-二甲氧基-1-(2-二甲基氨基乙基)-2H-苯并咪唑-2-酮。
熔點242-248℃分析(C13H20N3O3Cl·0.3H2O)C(%) H(%) N(%) Cl(%)計算值50.83 6.76 13.68 11.54實際值50.66 6.98 13.67 11.51實施例10(1)通常以與實施例8(1)相同的方法制備以下化合物
5-氟代-2-硝基苯胺起始化合物3-氟苯胺質(zhì)譜(m/z)156(M+)核磁共振(CDCl3)δ6.20(2H，br s)，6.32-6.55(2H，m)，8.08-8.25(1H，m)(2)通常以與實施例9(2)相同的方法制備以下化合物
N-(5-氟代-2-硝基苯基)-N′N′-二甲基1，2-乙二胺。
起始化合物5-氟代-2-)硝基苯胺質(zhì)譜(m/z)228(MH+)核磁共振(CDCl3)δ2.31(6H，s)，2.63(2H，t，J＝6Hz)，3.20-3.39(2H，m)，6.24-6.60(2H，m)，8.02-8.30(1H，m)，8.50(1H，br s)(3)
將濃鹽酸(0.2ml)和氧化鉑(0.06g)加入到N-(5-氟代-2-硝基苯基)-N′N′-二甲基1，2乙二胺(0.55g)的甲醇(20ml)溶液中，在氫氣氛中大氣壓下使反應(yīng)混合物攪拌30分鐘。然后，過濾反應(yīng)混合物，在減壓下餾出溶劑。把氯仿(25ml)加入到殘留物中，接著以滴加方式依次添加三乙胺(0.97g)和氯甲酸乙酯(0.6g)。在室溫下攪拌2小時之后，反應(yīng)混合物連續(xù)依次用1N氫氧化鈉水溶液和氯化鈉飽和水溶液洗滌，用無水硫酸鈉干燥。在減壓下餾出溶劑，殘留物用硅膠色譜層析純化(洗脫劑∶氯仿∶甲醇＝30∶1)，獲得0.34gN-(2-乙氧羰基氨基-5-氟苯基)-N-乙氧羰基-N′N′-二甲基1，2乙二胺。
質(zhì)譜(m/z)342(MH+)核磁共振(CDCl3)δ1.01-1.40(6H，m)，2.27(6H，s)，2.10-2.57(2H，m)，2.90-3.30(1H，m)，3.90-4.60(5H，m)，6.74-7.12(2H，m)，7.85-8.05(1H，m)，10.59(1H，br s)(4)通常以與實施例1(4)相同的方法制備以下化合物
1，3-二氯-1-(2-二甲基氨基乙基)-6-氟代-2H-苯并咪唑-2-酮起始化合物N-(2-乙氧羰基氨基-5-氟苯基)-N-乙氧羰基-N′N′-二甲基1，2乙二胺。
質(zhì)譜(m/z)224(MH+)核磁共振(CDCl3)δ2.36(6H，s)，2.66(2H，t，J＝7Hz)，3.98(2H，t，J＝7Hz)，6.72-6.84(2H，m)，6.92-6.98(1H，m)，9.42(1H，br s)
(5)通常以與實施例2(4)相同的方法制備以下化合物
1，3-二氫-1-(2-二甲基氨基乙基)-6-氟代-2H-苯并咪唑-2-酮鹽酸化物起始化合物1，3-二氫-1-(2-二甲基氨基乙基)-6-氟代-2H-苯并咪唑-2-酮。
熔點232-240℃分析(C11H15N3OFCl·0.25H2O)C(%) H(%) N(%) F(%) Cl(%)計算值50.01 5.91 15.90 7.19 13.42實際值50.04 5.82 15.85 6.91 13.23實施例11(1)通常以與實施例9(2)相同的方法制備以下化合物
N-(5-氯代-2-硝基苯基)-N′N′-二甲基1，2乙二胺起始化合物5-氯代-2-硝基苯胺質(zhì)譜(m/z)244(MH+)核磁共振(CDCl3)δ2.30(6H，s)，2.63(2H，t，J＝6Hz)，3.22-3.40(2H，m)，6.59(1H，dd，J＝2和9Hz)，
6.82(1H，d，J＝2Hz)，8.11(1H，d，J＝9Hz)，8.38(1H，br s)(2)
將阮內(nèi)鎳加入到N-(5-氯代-2-硝基苯基)-N′N′-二甲基1，2乙二胺(1.02g)的乙酸乙酯(10ml)溶液中，在氫氣氛中及大氣壓下和5℃下使反應(yīng)混合物攪拌1小時。然后，過濾反應(yīng)混合物，在減壓下餾出溶劑。使殘留物溶于二氯甲烷(15ml)，接著在5℃及攪拌下，依次滴加三乙胺(1.28g)和氯甲酸乙酯(1.14g)。反應(yīng)混合物再在室溫下攪拌1小時，用水(10ml)稀釋。有機層用氯化鈉飽和水溶液洗滌，用無水硫酸鈉干燥。在減壓下餾出溶劑，殘留物用硅膠色譜法純化(洗脫劑∶氯仿∶甲醇＝50∶1)，獲得1.05g N-(5-氯代-2-乙氧羰基氨基苯基)-N-乙氧羰基-N′N′-二甲基1，2乙二胺。
質(zhì)譜(m/z)358(MH+)核磁共振(CDCl3)δ1.00-1.40(6H，m)，2.26(6H，s)，2.12-2.70(2H，m)，2.88-3.24(1H，m)，3.80-4.60(5H，m)，7.03(1H，d，J＝2Hz)，7.22(1H，dd，J＝2和9Hz)，7.94(1H，d，J＝9Hz)，10.71(1H，br s)(3)通常以與實施例1(4)相同的方法制備以下化合物
6-氯代-1，3-二氫-1-(2-二甲基氨基乙基)-2H-苯并咪唑-2-酮起始化合物N-(5-氯代-2-乙氧羰基氨基乙基)-N-乙氧羰-N′N′-二甲基1，2乙二胺。
質(zhì)譜(m/z)240(MH+)核磁共振(CDCl3)δ2.34(6H，s)，2.66(2H，t，J＝7Hz)，3.96(2H，t，J＝7Hz)，6.92-7.04(3H，m)，10.31(1H，br s)(4)通常以與實施例2(4)相同的方法制備以下化合物
6-氯代-1，3-二氫-1-(2-二甲基氨基乙基)-2H-苯并咪唑-2-酮鹽酸化物起始化合物6-氯代-1，3-二氫-1-(2-二甲基氨基乙基)-2H-苯并咪唑-2-酮。
熔點257-260℃分析(C11H15N3OCl2)
C(%) H(%) N(%) Cl(%)計算值47.84 5.47 15.22 25.68實際值47.58 5.49 15.11 25.52實施例12(1)
將N，N-二甲基1，2乙二胺(13.41g)加入到2-溴硝基苯(10.23g)的1-丙醇(100ml)溶液中，混合物回流加熱3天。然后，在減壓下餾出溶劑，殘留物用硅膠色譜法層析純化(洗脫劑∶氯仿∶甲醇＝50∶1)，獲得9.72gN-(2-硝基苯基)-N′N′-二甲基1，2乙二胺。質(zhì)譜(m/z)210(MH+)核磁共振(CDCl3)δ2.31(6H，s)，2.50-2.75(2H，m)，3.25-3.45(2H，m)，6.53-6.88(2H，m)，7.33-7.53(1H，m)8.71(1H，dd，J＝1.5和8.5Hz)，8.30(1H br s)(2)
將濃鹽酸(8ml)和10%鈀碳(0.97g)加入到N-(2-硝基苯基)-N′N′-二甲基1，2乙二胺(9.70g)的甲醇(50ml)溶液中，混合物在氫氣氛中大氣壓下攪拌3.5小時。濾除催化劑，在減壓下餾出濾液，獲得11.70gN-(2-氨基苯基)-N′N′-二甲基1，2乙二胺二鹽酸化物。
質(zhì)譜(m/z)180(MH+-2HCl)核磁共振(DMSO-d6)δ2.80(6H，s)，3.10-3.70(4H，m)，6.65-7.40(4H，m)，9.30-11.00(3H，m)(3)
使N-(2-氨基苯基)-N′N′-二甲基1，2乙二胺二鹽酸化物(11.70g)溶于1N氫氧化鈉溶液(120ml)中，用100ml氯仿提取游離胺。有機層用無水硫酸鈉干燥且濃縮到原始體積的一半。滴加入氯甲酸乙酯(10.13g)，接著添加三乙胺(4.50g)。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1小時，之后繼續(xù)用1N氫氧化鈉水溶液和氯化鈉飽和水溶液依次洗滌，用無水硫酸鈉干燥。在減壓下餾出溶劑，殘留物用硅膠色譜法純化(洗脫劑∶氯仿∶甲醇＝50∶1)，獲得14.59g N-(2-乙氧羰基氨基苯基)-N-乙氧羰基-N′N′-二甲基1，2乙二胺。
質(zhì)譜(m/z)324(MH+)核磁共振(CDCl3)δ0.90-1.45(6H，m)，2.00-3.25(2H，m)，2.27(6H，s)，3.75-4.70(6H，m)，6.90-7.45(3H，m)，7.90-8.05(1H，m)，10.60(1H，br s)
(4)
使金屬鈉(0.70g)溶于乙醇(100ml)中，接著添加N-(2-乙氧羰基氨基苯基)-N-乙氧羰基-N′N′-二甲基1，2乙二胺(4.88g)的乙醇(20ml)溶液?；旌衔锘亓骷訜徇^夜，然后在減壓下餾出溶劑。將氯仿加入到殘留物中，濾除不溶物質(zhì)。餾出溶劑，殘留物用硅膠色譜法層析純化(洗脫劑∶氯仿∶甲醇＝10∶1)，獲得2.69g 1，3-二氫-1-(2-二甲基氨基乙基)-2H-苯并咪唑-2-酮。
質(zhì)譜(m/z)205(M+)核磁共振(CDCl3)δ2.32(6H，s)，2.64(2H，t，J＝7Hz)，4.00(2H，t，J＝7Hz)，6.94-7.12(4H，m)，9.96(1H，br s)(5)
在攪拌下，將二噁烷中4N鹽酸滴加到1，3-二氫-1-(2-二甲基氨基乙基)-2H苯并咪唑-2-酮(1.32g)的乙醚(40ml)溶液中。以抽濾收集分離析出的結(jié)晶并且干燥，獲得930mg 1，3-二氫-1-(2-二甲基氨基乙基)-2H-苯并咪唑-2-酮鹽酸化物。
熔點206-215℃分析(C11H16N3OCl)C(%) H(%) N(%) Cl(%)計算值54.66 6.67 17.38 14.67實際值54.46 6.64 17.34 14.90實施例13(1)
通常，以與實施例12(3)和12(4)相同的方法制備1，3-二氫-1-[2-(1-吡咯烷基)乙基]-2H-苯并咪唑-2-酮。
質(zhì)譜(m/z)232(MH+)核磁共振(CDCl3)δ1.70-2.14(4H，m)，2.50-3.00(6H，m)，4.06(2H，t，J＝7Hz)，6.85-7.15(4H，m)，9.97(1H，br s)(2)
通常，以與實施例12(5)相同的方法制備1，3-二氫-1-[2-(1-吡咯烷基)乙基]-2H-苯并咪唑-2-酮鹽酸化物。
熔點188-191℃分析(C13H18N3OCl·0.7H2O)
C(%) H(%) N(%) Cl(%)計算值55.69 6.97 14.99 12.65實際值55.70 7.05 14.66 12.51質(zhì)譜(m/z)232(MH+-HCl)實施例14(1)
通常，以與實施例12(3)和12(4)相同的方法制備1，3-二氫-1-(2-嗎啉乙基)-2H-苯并咪唑-2-酮。
質(zhì)譜(m/z)248(MH+)核磁共振(CDCl3)δ2.44-2.80(6H，m)，3.52-3.76(4H，m)，4.00(2H，t，J＝7Hz)，6.90-7.12(4H，m)，10.03(1H，br s)(2)
通常，以與實施例12(5)相同的方法制備1，3-二氫-1-(2-嗎啉乙基)-2H-苯并咪唑-2-酮鹽酸化物。
熔點208-220℃(分解)分析(C13H18N3O2Cl·0.2H2O)C(%) H(%) N(%) Cl(%)
計算值54.34 6.45 14.62 12.34實際值54.22 6.57 14.24 12.44實施例15(1)通常，以與實施例9(2)相同的方法制備以下化合物
1-(5-氯代-2-硝基苯基)氨基-2-二甲基氨基丙烷起始化合物5-氯代-2-硝基苯胺和2-二甲基氨基異丙基氯鹽酸化物。
質(zhì)譜(m/z)257(M+)核磁共振(CDCl3)δ1.10(3H，d，J＝5Hz)，2.25(6H，s)，2.80-3.30(3H，m)，6.68(1H，dd，J＝2和12Hz)，6.78(1H，d，J＝2Hz)，8.10(1H，d，J＝12Hz)，8.56(1H，br s)(2)通常，以與實施例11(2)相同的方法制備以下化合物
1-[N-(5-氯代-2-乙氧羰基氨基苯基)-N-乙氧羰基]氨基-2-二甲基氨基丙烷質(zhì)譜(m/z)372(MH+)核磁共振(CDCl3)δ0.75-0.95(3H，m)，1.00-1.40(6H，m)，2.10-2.40(6H，m)，2.40-3.35(2H，m)，3.75-4.65(5H，m)，7.00-7.40(2H，m)，7.92(1H，d，J＝9Hz)，10.70-11.00(1H，m)(3)通常，以與實施例1(4)相同的方法制備以下化合物
6-氯代-1，3-二氫-1-(2-二甲基氨基丙基)-2H-苯并咪唑-2-酮質(zhì)譜(m/z)254(MH+)核磁共振(CDCl3)δ1.10(3H，d，J＝7Hz)，2.36(6H，s)，3.08-3.21(1H，m)，3.85(2H，ABX，J＝8，16和16Hz)，6.88-7.10(3H，m)，9.80(1H，s)(4)通常，以與實施例2(4)相同的方法制備以下化合物
6-氯代-1，3-二氫-1-(2-二甲基氨基丙基)-2H-苯并咪唑-2-酮鹽酸化物熔點237-244℃分析(C12H17N3OCl2)C(%) H(%) N(%) Cl(%)計算值49.67 5.90 14.48 24.43實際值49.45 5.90 14.43 24.46實施例16(1)通常，以與實施例8(1)相同的方法制備以下化合物
2-硝基-5-三氟甲基苯胺起始化合物3-三氟甲基苯胺質(zhì)譜(m/z)206(M+)核磁共振(CDC3)δ6.21(1H，br，s)，6.92(1H，dd，J＝2和12Hz)7.09(1H，br s)，7.50-7.80(1H，m)，8.24(1H，d，J＝12Hz)(2)通常，以與實施例5(1)相同的方法制備以下化合物
N，N-二甲基-N'-(2-硝基-5-三氟甲基苯基)-1，2乙二胺質(zhì)譜(m/z)278(MH+)核磁共振(CDCl3)δ2.32(6H，s)，2.65(2H，t，J＝6Hz)，3.27-3.46(2H，m)，6.78-7.09(2H，m)，8.22-8.50(2H，m)(3)
使N，N-二甲基-N′-(2-硝基-5-三氟甲基苯基)1，2，乙二胺(0.24g)溶于乙酸乙酯(20ml)，接著添加催化數(shù)量的10%鈀碳，混合物在氫氣氛中大氣壓和室溫下進行攪拌，直到停止吸氫(大約1小時)。濾除不溶物質(zhì)，在減壓下餾出溶劑。使殘留物溶于N，N-二甲基甲酰胺(2ml)，接著添加N，N′二琥珀亞胺碳酸酯(DSC)(0.23g)。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過夜，之后用1N鹽酸稀釋，用乙酸乙酯洗滌。水層用氫氧化鈉堿化，產(chǎn)物用乙酸乙酯提取。有機層用氯化鈉飽和水溶液洗滌，用無水硫酸鈉干燥。然后，在減壓下餾出溶劑，殘留物用柱色譜法層析純化(洗脫劑∶氯仿∶甲醇＝5∶1)，獲得0.11g1，3-二氫-1-(2-二甲基氨基乙基)-6-三氟甲基-2H-苯并咪唑-2-酮。
質(zhì)譜(m/z)274(MH+)核磁共振(CDCl3)δ2.35(6H，s)，2.69(2H，t，J＝9Hz)，4.03(2H，t，J＝9Hz)6.97-7.34(3H，m)9.58(1H，br s)(4)通常，以與實施例2(4)相同的方法制備以下化合物
1，3-二氫-1-(2-二甲基氨基乙基)-6-三氟甲基-2H-苯并咪唑-2-酮鹽酸化物熔點229-234℃分析(C12H15N3OClF3)C(%) H(%) N(%) Cl(%) F(%)計算值46.54 4.88 13.57 11.45 18.40實際值46.39 4.91 13.27 11.46 18.11實施例17(1)通常，以與實施例5(1)相同的方法制備以下化合物
N，N-二甲基-N'-(5-甲基-2-硝基苯基)1，2乙二胺起始化合物2-硝基-5-甲基苯胺和2-氯乙基二甲胺鹽酸化物質(zhì)譜(m/z)224(MH+)核磁共振(CDCl3)δ2.30(3H，s)，2.34(3H，s)，2.50-2.69(2H，m)，3.25-3.44(2H，m)，6.44(1H，dd，J＝1.5和9Hz)，6.60(1H，d，j＝1.5Hz)，8.06(1H，d，J＝9Hz)，8.33(1H，brs)(2)通常，以與實施例5(2)相同的方法制備以下化合物
N-(2-乙氧羰基氨基-5-甲基苯基)-N-乙氧羰基-N′，N′-二甲基1，2乙二胺質(zhì)譜(m/z)338(MH+)核磁共振(CDCl3)δ1.00-1.35(6H，m)，2.26(6H，s)，2.29-2.52(2H，m)，2.90-3.16(1H，m)，3.80-4.60(5H，m)，6.88(1H，d，J＝1Hz)，7.08(1H，dd，J＝1和8Hz)，7.82(1H，d，J＝8Hz)，10.45(1H，br s)(3)通常，以與實施例1(4)相同的方法制備以下化合物
1，3-二氫-1-(2-二甲基氨基乙基)-6-甲基-2H-苯并咪唑-2-酮質(zhì)譜(m/z)220(MH+)核磁共振(CDCl3)δ2.34(6H，s)，2.38(3H，s)，2.64(2H，t，J＝7Hz)，3.97(2H，t，J＝7Hz)，6.80-700(3H，m)，9.56(1H，br s)
(4)通常，以與實施例2(4)相同的方法制備以下化合物
1，3-二氫-1-(2-二甲基氨基乙基)-6-甲基-2H-苯并咪唑-2-酮鹽酸化物熔點238-241℃分析(C12H18N3OCl)C(%) H(%) N(%) Cl(%)計算值56.36 7.09 16.43 13.86實際值56.23 7.04 16.33 13.75實施例18(1)通常，以與實施例1(1)相同的方法制備以下化合物
1-[2-(5-氯代-2-硝基苯基氨基)乙基]哌啶起始化合物4-氯代-2-氟代硝基苯和1-(2-氨基乙基)哌啶熔點105-106℃質(zhì)譜(m/z)283，285(M+)核磁共振(CDCl3)δ1.30-1.70(6H，m)，2.35-2.6(4H，m)，2.65(2H，t，J＝6Hz)，3.31(2H，q，J＝2Hz)，
6.57(1H，dd，J＝2，9Hz)，6.82(1H，d，J＝2Hz)，8.11(1H，d，J＝9Hz)，8.6(1H，br)(2)
使1-[2-(2-氨基-5-氯苯基氨基)乙基]哌啶(2.73g)溶于乙酸乙酯(120ml)接著添加阮內(nèi)鎳(0.5g)，阮內(nèi)鎳事先用乙酸乙酯及乙醇(0.5ml)洗滌?；旌衔镌跉錃夥罩写髿鈮合聰嚢柚钡?50ml氫被呼吸。濾除不溶物質(zhì)，在減壓下餾出溶劑，獲得2.43g半固體狀1-[2-(2-氨基-5-氯苯基氨基)乙基]哌啶。
質(zhì)譜(m/z)253，255(M+)核磁共振(CDCl3)δ1.30-1.70(6H，m)，2.30-2.50(4H，m)，2.59(2H，t，J＝6Hz)，3.10(2H，q，J＝6Hz)，3.34(2H，br s)，4.14(1H，br s)，6.58(3H，br s)(3)
在15分鐘內(nèi)，將N，N'-二琥珀酰亞胺碳酸酯(2.68g)加入到N，N-二甲基甲酰胺(20ml)與1-[2-(2-氨基-5-氯苯基氨基)乙基]哌啶(2.41g)的溶液中?；旌衔镌谑覝叵聰嚢柽^夜，用5%鹽酸(150ml)稀釋。水溶液用乙酸乙酯洗滌，用10%氫氧化鈉水溶液堿化，用乙酸乙酯提取。有機層連續(xù)依次用水(三次)和氯化鈉飽和水溶液洗滌，用無水硫酸鈉干燥。在減壓下餾出溶劑，獲得粗結(jié)晶產(chǎn)物(2.50g)。自乙酸乙酯中重結(jié)晶，獲得2.12g無色晶體產(chǎn)物(2-二氫-1-(2-哌啶乙基)-2H-苯并咪唑-2-酮。
熔點156-158.5℃分析(C14H18N3OCl)C(%) H(%) N(%) Cl(%)計算值60.10 6.48 15.02 12.67實際值59.98 6.43 15.00 12.72(4)
將濃鹽酸(330μl)加入到6-氯代-1，3-二氫-1-(2-哌啶乙基)-2H-苯并咪唑-2-酮的乙醇(30ml)溶液中，混合物靜置4小時。用抽濾收集分離析出的結(jié)晶，在減壓中60℃下干燥，獲得1.05g 6-氯代-1，3-二氫-1-(2-哌啶乙基)-2H-苯并咪唑-2-酮鹽酸化物熔點278-282℃分析(C14H19N3OCl2)C(%) H(%) N(%) Cl(%)計算值53.17 6.06 13.29 22.42實際值52.92 6.23 13.19 22.23實施例19(1)通常，以與實施例18(1)相同的方法制備以下化合物
1-[2-(5-氯代-2-硝基苯基氨基)乙基]吡咯烷起始化合物4-氯代-2-氟代硝基苯和1-(2-氨基乙基)吡咯烷熔點77-77.5℃質(zhì)譜(m/z)269，271(M+)核磁共振(CDCl3)δ1.70-1.90(4H，m)，2.45-2.70(4H，m)，2.82(2H，t，J＝6Hz)，3.36(2H，q，J＝6Hz)，6.58(1H，dd，J＝2和9Hz)，6.83(1H，d，J＝2Hz)，8.11(1H，d，J＝9Hz)，8.43(1H，br s)(2)通常，以與實施例18(2)相同的方法制備以下化合物
1-[2-(2-氨基-5-氯苯基氨基)乙基]吡咯烷起始化合物1-[2-(5-氯代-2-硝基苯基氨基)乙基]吡咯烷質(zhì)譜(m/z)239，241(M+)
核磁共振(CDCl3)δ1.60-2.00(4H，m)，2.40-2.60(4H，m)，2.60-2.80(2H，m)，3.05-3.25(2H，m)，3.35(2H，br s)，4.05(1H，br)6.60(3H，br s)(3)通常，以與實施例18(3)相同的方法制備以下化合物
6-氯代-1，3-二氫-1-[2-(1-吡咯烷基)乙基]-2H-苯并咪唑-2-酮起始化合物1-[2-(2-氨基-5-氯苯基氨基)乙基]吡咯烷熔點146-148℃分析(C13H16N3OCl)C(%) H(%) N(%) Cl(%)計算值58.76 6.07 15.81 13.34實際值58.87 6.09 15.90 13.44(4)通常，以與實施例18(4)相同的方法制備以下化合物
6-氯代-1，3-二氯-1-[2-(1-吡咯烷基)乙基]-2H-苯并咪唑-2-酮鹽酸化物起始化合物6-氯代-1，3-二氫-1-[2-(1-吡咯烷基)乙基]-2H-苯并咪唑-2-酮熔點261-265℃分析(C13H17N3OCl2)C(%) H(%) N(%) Cl(%)計算值51.67 5.67 13.90 23.46實際值51.62 5.66 13.92 23.42實施例20(1)通常，以與實施例1(1)相同的方法制備以下化合物
1-[2-(5-氯代-2-硝基苯基氨基)乙基]嗎啉起始化合物4-氯代-2-氟代硝基苯和1-(2-氨基乙基)嗎啉熔點125-126℃質(zhì)譜(m/z)285，287(M+)核磁共振(CDCl3)δ2.45-2.25(4H，m)2.75-2.90(2H，m)，3.24-3.40(2H，m)，3.70-3.80(4H，m)，6.59(1H，dd，J＝2，9Hz)，6.81(1H，d，J＝2Hz)，8.12(1H，J＝9Hz)，8.56(1H，br s)(2)通常，以與實施例18(2)相同的方法制備以下化合物
1-[2-(2-氨基-5-氯苯基氨基)乙基]嗎啉起始化合物，1-[2-(5-氯代-2-硝基苯基氨基)乙基]嗎啉質(zhì)譜(m/z)255，257(M+)核磁共振(CDCl3)δ2.40-2.55(4H，m)，2.55-2.70(2H，m)，3.05-3.20(2H，m)，3.25(2H，br s)，3.60-3.80(4H，m)，4.10(1H，br s)，6.59(3H，br s)(3)通常，以與實施例18(3)相同的方法制備以下化合物
6-氯代-1，3-二氫-1-(2-嗎啉乙基)-2H-苯并咪唑-2-酮起始化合物1-[2-(2-氨基-5-氯苯基氨基)乙基]嗎啉熔點159-161℃分析(C13H16N3O2Cl)C(%) H(%) N(%) Cl(%)計算值55.42 5.72 14.91 12.59實際值55.34 5.63 14.86 12.71(4)通常，以與實施例18(4)相同的方法制備以下化合物
6-氯代-1，3-二氫-1-(2-嗎啉乙基)-2H-苯并咪唑-2-酮鹽酸化物起始化合物6-氯代-1，3-二氫-1-(2-嗎啉乙基)-2H-苯并咪唑-2-酮熔點252-256℃分析(C13H17N3O2Cl2)C(%) H(%) N(%) Cl(%)計算值49.07 5.38 13.21 22.28實際值49.18 5.39 13.13 22.24實施例21(1)
將乙酐(20ml)加入到4-氨基芐腈(7.26g)中，混合物在室溫下攪拌30分鐘。反應(yīng)混合物用水稀釋，用抽濾收集分離析出的結(jié)晶，用水洗滌，在減壓下干燥，獲得9.40g 4-乙酰氨基芐腈。
質(zhì)譜(m/z)160(M+)核磁共振(CDCl3)
δ1.89(2H，br s)，2.22(3H，s)，7.40-7.70(4H，m)(2)
在溫度下超過10℃下，將硝酸鉀分成幾小份加入到濃硫酸(80ml)與4-乙酰氨基芐腈(9.40g)的溶液中。反應(yīng)混合物在5-10℃下攪拌2小時，倒入冰水中，由抽濾收集分離析出的結(jié)晶。將4N鹽酸(100ml)加入到結(jié)晶中，混合物加流加熱2小時。冷卻到室溫之后，由過濾回收所析出的結(jié)晶，用水洗滌，在減壓下干燥，獲得7.22g 4-氨基-3-硝基芐腈質(zhì)譜(m/z)163(M+)核磁共振(DMSO-d6)δ7.00-7.14(1H，m)，7.60-8.10(3H，m)，8.40-8.60(1H，m)(3)通常，以與實施例9(2)相同的方法制備以下化合物
N-(4-氰基-2-硝基苯基-N′，N′-二甲基1，2乙二胺起始化合物4-氨基-3-硝基芐腈質(zhì)譜(m/z)235(MH+)核磁共振(CDCl3)
δ2.31(6H，s)，2.65(2H，t，J＝6Hz)，3.28-3.46(2H，m)，6.87(1H，d，J＝9Hz)，7.60(1H，dd，J＝1，9Hz)，8.51(1H，d，J＝1Hz)，8.78(1H，br s)(4)通常，以與實施例16(3)相同的方法制備以下化合物
5-氰基-1，3-二氫-1-(2-二甲基氨基乙基)-2H-苯并咪唑-2-酮起始化合物N-(4-氰基-2-硝基苯基)-N′，N′-二甲基1，2乙二胺質(zhì)譜(m/z)231(MH+)核磁共振(CDCl3)δ2.37(6H，s)，2.72(2H，d，J＝7Hz)，4.04(2H，t，J＝7Hz)，7.01-7.45(3H，m)，10.65(1H，br s)(5)通常，以與實施例1(6)相同的方法制備以下化合物
5-氰基-1，3-二氫-1-(2-二甲基氨基乙基)-2H-苯并咪唑-2-酮鹽酸化物起始化合物5-氰基-1，3-二氫-1-(2-二甲基氨基乙基)-2H-苯并咪唑-2-酮熔點246-249℃分析(C12H15N4OCl·1.8H2O)C(%) N(%) Cl(%) 計算值48.18 18.73 11.85 實際值48.03 18.61 12.18實施例22(1)通常，以與實施例21(1)相同的方法制備以下化合物
4-乙酰氨基苯甲酸甲酯起始化合物4-氨基苯甲酸甲酯質(zhì)譜(m/z)193(M+)核磁共振(CDCl3)δ2.21(3H，s)，3.90(3H，s)，7.41(1H，br s)，7.58(2H，d，J＝9Hz)，8.01(2H，d，J＝9Hz)(2)通常，以與實施例21(2)相同的方法制備以下化合物
4-氨基-2-硝基苯甲酸甲酯起始化合物4-乙酰氨基苯甲酸甲酯質(zhì)譜(m/z)196(M+)核磁共振(DMSO-d6)δ3.82(3H，s)，7.06(1H，d，J＝9Hz)，7.80-7.98(3H，m)，8.55(1H，d，J＝2Hz)(3)通常，以與實施例9(2)相同的方法制備以下化合物
N，N-二甲基-N′-(4-甲氧羰基-2-硝基苯基)乙二胺起始化合物4-氨基-2-硝基苯甲酸甲酯質(zhì)譜(m/z)268(MH+)核磁共振(CDCl3)δ2.34(6H，s)，2.67(2H，t，J＝6Hz)，3.37-3.73(2H，m)，3.91(3H，s)，6.90(1H，d，J＝9Hz)，8.06(1H，dd，J＝2和9Hz)，8.69(1H，br s)，8.88(1H，d，J＝2Hz)(4)通常，以與實施例16(3)相同的方法制備以下化合物
1，3-二氫-1-(2-二甲基氨基乙基)-5-甲氧羰基-2H-苯并咪唑-2-酮起始化合物N，N-二甲基-N′-(4-甲氧羰基-2-硝基苯基)乙二胺質(zhì)譜(m/z)264(MH+)核磁共振(CDCl3)δ2.37(6H，s)，2.73(2H，t，J＝7Hz)，3.90(3H，s)，4.04(2H，t，J＝7Hz)，7.00(1H，d，J＝8Hz)，7.55(1H，d，J＝1Hz)，7.80(1H，dd，J＝1和8Hz)，10.10(1H，br s)(5)通常，以與實施例1(6)相同的方法制備以下化合物
1，3-二氫-1-(2-二甲基氨基乙基)-5-甲氧羰基-2H-苯并咪唑-2-酮鹽酸化物起始化合物1，3-二氫-1-(2-二甲基氨基乙基)-5-甲氧羰基-2H-苯并咪唑-2-酮熔點229-231℃分析(C13H18N3O3Cl)C(%) H(%) N(%) Cl(%)計算值52.09 6.05 14.02 11.83實際值51.93 6.01 13.97 11.92實施例23
將0.10g氫化鋁鋰加入到15ml四氫呋喃與0.37g1，3-二氫-1-(2-二甲基氨基乙基)-5-甲氧羰基-2H-苯并咪唑-2-酮的溶液中。在室溫下攪拌1小時之后，添加3.0g水合硫酸鈉以終止反應(yīng)。過濾去除固體，在真空中蒸發(fā)溶劑。殘留物用氯仿-甲醇-氫氧化銨(40∶10∶1)經(jīng)硅膠色譜層析，得到0.20g 1，3-二氫-1-(2-二甲基氨基乙基)-5-羥甲基-2H-苯并咪唑-2-酮。
質(zhì)譜(m/z)235(M+)核磁共振(DMSO-d6)δ2.23(6H，s)，2.55(2H，t，J＝7Hz)，3.87(2H，t，J＝7Hz)，4.51(2H，d，J＝6Hz)，4.95(1H，t，J＝6Hz)，6.90-7.10(3H，m)，10，65(1H，s)(2)通常，以與實施例1(6)相同的方法制備以下化合物
1，3-二氫-1-(2-二甲基氨基乙基)-5-羥甲基-2H-苯并咪唑-2-酮鹽酸化物起始化合物1，3-二氫-1-(2-二甲基氨基乙基)-5-羥甲基-2H-苯并咪唑-2-酮熔點222-225℃分析(C12H18N3O2Cl·0.15H2O)C(%) H(%) N(%) Cl(%)計算值52.52 6.72 15.31 12.92 實際值52.58 6.56 15.23 13.03實施例24(1)
將1.10g硝酸鉀分成幾小份加入到2.03g 1，3-二氫-1-(2-二甲基氨基乙基)-2H-苯并咪唑-2-酮的冷到0℃的15ml硫酸溶液中。反應(yīng)混合物在15℃下攪拌2小時，倒入冰水中，用碳酸氫鈉中和。用乙酸乙酯提取之后，用無水硫酸鈉干燥，在真空中濃縮，粗制物質(zhì)經(jīng)硅膠色譜層析。用氯仿-甲醇-氫氧化銨(100∶10∶1)洗脫，得到1.76g 1∶1 1，3-二氫-1-(2-二甲基氨基乙基)-5-硝基-2H-苯并咪唑-2-酮和1，3-二氫-1-(2-二甲基氨基乙基)-6-硝基-2H-苯并咪唑-2-酮的混合物。
質(zhì)譜(m/z)251(MH+)
核磁共振(DMSO-d6)δ2.17，2.18(6H，s)，2.47-2.61(2H，m)3.89-4.06(2H，m)，7.10-7.41(1H，m)，7.75-8.07(2H，m)，11.51(1H，br s)(2)通常，以與實施例1(6)相同的方法制備以下化合物
1∶1 1，3-二氫-1-(2-二甲基氨基乙基)-5-硝基-2H-苯并咪唑-2-酮鹽酸化物和1，3-二氫-1-(2-二甲基氨基乙基)-6-硝基-2H-苯并咪唑-2-酮鹽酸化物的混合物起始化合物1，3-二氫-1-(2-二甲基氨基乙基)-5-硝基-2H-苯并咪唑-2-酮和1，3-二氫-1-(2-二甲基氨基乙基)-6-硝基-2H-苯并咪唑-2-酮的混合物。
分析(C11H15N4O3Cl·0.7H2O)C(%) H(%) N(%) Cl(%)計算值44.14 5.52 18.72 11.84實際值44.19 5.12 18.65 12.09混合物比率證實為1∶1，因為6-硝基苯并咪唑酮的4-H所給定的δ7.20(d，J＝8.6Hz)上的核磁共振集成值和5-硝基苯并咪唑酮的7-H所給定的7.53(d，J＝8.8Hz)上的核磁共振(CDCl3)集成值的比率精確地為1∶1。
實施例25(1)通常，以與實施例9(2)相同的方法制備以下化合物
N，N-二甲基-N'-[5-(1-咪唑基)-2-硝基苯基]1，2，乙二胺起始化合物5-(1-咪唑基)-2-硝基苯胺質(zhì)譜(m/z)275(M+)核磁共振(CDCl3)δ2.33(6H，s)，2.66(2H，t，J＝6Hz)，3.28-3.50(2H，m)，6.61-6.80(2H，m)，7.24-7.35(2H，m)，7.94(1H，s)，8.31(1H，d，J＝9Hz)，8.55(1H，br s)(2)通常，以與實施例16(3)相同的方法制備以下化合物
1，3-二氫-1-(2-二甲基氨基乙基)-6-(1-咪唑基)-2H-苯并咪唑-2-酮起始化合物N，N-二甲基-N'-[5-(1-咪唑基-2-硝基苯基]1，2乙二胺質(zhì)譜(m/z)271(M+)核磁共振(CDCl3)δ2.35(6H，s)，2.69(2H，t，J＝7Hz)，4.03(2H，t，J＝7Hz)，7.08-7.26(5H，m)，7.82(1H，m)，10.06(1H，br s)(3)通常，以與實施例2(4)相同的方法制備以下化合物
1，3-二氫-1-(2-二甲基氨基乙基)-6-(1-咪唑基)-2H-苯并咪唑-2-酮鹽酸化物起始化合物1，3-二氫-1-(2-二甲基氨基乙基)-6-(1-咪唑基)-2H-苯并咪唑-2-酮熔點220-226℃分析(C14H19N5OCl2·H2O)C(%) H(%) N(%) Cl(%)計算值46.42 5.84 19.33 19.57實際值46.35 5.80 19.41 19.86實施例26
(1)
在室溫下，將0.40g 60%氫化鈉在礦物油中的分散液加入到25mlN，N-二甲基甲酰胺與2.20g4-氨基-3-硝基二苯酮和1.57g4-甲氧芐基氯的溶液中，混合物攪拌過夜。在加畢氯化銨飽和水溶液之后，反應(yīng)混合物用乙酸乙酯稀釋，用鹽水洗滌。在減壓下去除溶劑，得到粗制產(chǎn)物，其再經(jīng)硅膠色譜層析，用己烷-乙酸乙酯(3∶1)洗脫，獲得1.95g 4-(4-甲氧芐基氨基)-3-硝基二苯酮。
質(zhì)譜(m/z)362(M+)核磁共振(CDCl3)δ3.81(3H，s)，4.55(2H，d，J＝5.5Hz)，6.91(2H，d，J＝8.7Hz)，6.95(1H，d，J＝9.0Hz)，7.28(2H，d，J＝8.7Hz)，7.5-7.8(5H，m)，8.00(1H，ddd，J＝9.0，1.8和0.3Hz)，8.69(1H，d，J＝2.0Hz)，8.8(1H，br s)(2)通常，以與實施例18(2)相同的方法制備以下化合物
3-氨基-4-(4-甲氧芐基氨基)二苯酮起始化合物4-(4-甲氧芐基氨基)-3-硝基二苯酮質(zhì)譜(m/z)332(M+)核磁共振(CDCl3)δ3.3(2H，br s)，3.78(3H，s)，4.30(2H，d，J＝3.9Hz)，4.5(1H，br s)，6.58(1H，d，J＝8.3Hz)，7.27(2H，d，J＝8.3Hz)，7.2-7.5(5H，m)，7.70(2H，d，J＝7.3Hz)(3)通常，以與實施例18(3)相同的方法制備以下化合物
5-苯甲?；?1，3-二氫-1-(4-甲氧芐基)-2H-苯并咪唑-2-酮起始化合物3-氨基-4-(4-甲氧芐基氨基)二苯酮質(zhì)譜(m/z)358(M+)核磁共振(CDCl3)δ3.79(3H，s)，5.07(2H，s)，6.86(2H，d，J＝8Hz)，6.94(1H，d，J＝8Hz)，7.31(2H，d，J＝8Hz)，7.4-7.8(7H，m)，10.3(1H，br s)
在室溫下，將0.27g 60%氫化鈉在礦物油中的分散液加入到1.09g5-苯甲酰基-1-(4-甲氧芐基)-2H-苯并咪唑-2-酮的二甲基亞砜10ml溶液中。攪拌30分鐘之后，在室溫下，反應(yīng)混合物用0.48g氯乙基二甲胺鹽酸化物處理2小時，在55℃下處理3小時，用水稀釋，用乙酸乙酯提取。乙酸乙酯層用10%鹽酸提取。水層用20%氫氧化鈉堿化，用乙酸乙酯提取。乙酸乙酯層依次用水和鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥。在真空中去除溶劑之后，在殘留物用氯仿-甲醇(15∶1)經(jīng)硅膠色譜層析，獲得1.14g 5-苯甲?；?1，3-二氫-3-(2-二甲基氨基乙基)-1-(4-甲氧芐基)-2H-苯并咪唑-2-酮質(zhì)譜(m/z)429(M+)核磁共振(CDCl3)δ2.31(6H，s)，2.68(2H，t，J＝6.8Hz)，3.77(2H，s)，4.05(2H，t，J＝6.8Hz)，5.04(2H，s)，6.85(2H，d，J＝8.9Hz)，6.91(1H，d，J＝8.2Hz)，7.28(2H，d，J＝8.9Hz)，7.4-7.8(7H，m)
將6.43g硝酸高鈰銨加入到20ml乙腈和7ml水與1.11g5-苯甲酰基-1，3-二氫-3-(2-二甲基氨基乙基)-1-(4-甲氧芐基)-2H-苯并咪唑-2-酮的溶液中。反應(yīng)混合物在60℃下攪拌4小時，用水稀釋，用乙酸乙酯洗滌，在用10%氫氧化鈉堿化到pH9之后，用氯仿提取堿性物質(zhì)，用無水硫酸鈉干燥。在真空中去除溶劑，獲得粗制物質(zhì)，其經(jīng)硅膠色譜，用氯仿-甲醇(10∶1)洗脫，獲得40mg6-苯甲?；?1，3-二氫-1-(2-二甲基氨基乙基)-2H-苯并咪唑-2-酮。
質(zhì)譜(m/z)309(M+)核磁共振(CDCl3)δ2.36(6H，s)，2.74(2H，t，J＝7Hz)，4.05(2H，t，J＝7Hz)，6.98(1H，t，J＝10Hz)，7.4-7.6(5H，m)，7.76(2H，m)，11.0(1H，br s)(6)通常，以與實施例1(6)相同的方法制備以下化合物
6-苯甲酰基-1，3-二氫-1-(2-二甲基氨基乙基)-2H-苯并咪唑-2-酮鹽酸化物起始化合物6-苯甲酰基-1，3-二氫-1-(2-二甲基氨基乙基)-2H-苯并咪唑-2-酮熔點264-269℃分析(C18H20N3O2Cl·0.8H2O)C(%) H(%) N(%)計算值60.01 6.04 11.66實際值59.84 5.70 12.09實施例27(1)
在150℃下，使1.09g5-氯代-2-硝基苯胺、10g苯酚和2.0g無水碳酸鉀的混合物加熱4天。反應(yīng)混合物用1N氫氧化鈉稀釋，用乙酸乙酯提取。乙酸乙酯層依次用1N氫氧化鈉洗滌、水和鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥。去除溶劑之后，殘留物用氯仿經(jīng)硅膠色譜層析，獲得0.70g2-硝基-5-苯氧基苯胺。
質(zhì)譜(m/z)230(M+)核磁共振(CDCl3)δ5.70-6.40(4H，m)，7.02-7.51(5H，m)，8.11(1H，d，J＝10Hz)(2)通常，以與實施例9(2)相同的方法制備以下化合物
N，N-二甲基-N'-(2-硝基-5-苯氧基苯基)1，2乙二胺起始化合物2-硝基-5-苯氧基苯胺質(zhì)譜(m/z)302(MH+)核磁共振(CDCl3)δ2.26(6H，s)，2.57(2H，t，J＝6Hz)，3.10-3.30(2H，m)，6.15-6.29(2H，m)，7.03-7.53(5H，m)，8.02-8.21(1H，m)，8.43(1H，br s)(3)通常，以與實施例16(3)相同的方法制備以下化合物
1，3-二氫-1-(2-二甲基氨基乙基)-6-苯氧基-2H-苯并咪唑-2-酮起始化合物N，N-二甲基-N'-(2-硝基-5-苯氧基苯基)1，2乙二胺質(zhì)譜(m/z)298(MH+)核磁共振(CDCl3)δ2.30(6H，s)，2.63(2H，t，J＝7Hz)，
3.94(2H，t，J＝7Hz)，6.70-6.78(2H，m)，6.92-7.12(4H，m)，7.24-7.36(2H，m)，9.46(1H，s)(4)通常，以與實施例1(6)相同的方法制備以下化合物
1，3-二氫-1-(2-甲基氨基乙基)-6-苯氧基-2H-苯并咪唑-2-酮鹽酸化物起始化合物1，3-二氫-1-(2-二甲基氨基乙基)-6-苯氧基-2H-苯并咪唑-2-酮熔點185-191℃分析(C17H20N3O2Cl·0.6H2O)C(%) H(%) N(%) Cl(%)計算值59.25 6.20 12.19 10.29實際值59.20 6.04 12.07 10.54實施例28(1)
在室溫下，用3.0ml 20%氫氧化鈉、3.0ml30%過氧化氫和0.25g硫酸氫四正丁銨處理5ml二氯甲烷與0.70gN，N-二甲基-N'-(4-氰基-2-硝基苯基)1.2乙二胺的溶液1小時。分離二氯甲烷層，依次用水和鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥。去除溶劑，獲得0.30gN，N-二甲基-N'-(4-氨基甲酰基-2-硝基苯基)1，2-乙二胺。
質(zhì)譜(m/z)253(MH+)核磁共振(CDCl3)δ2.34(6H，s)，2.66(2H，t，J＝6Hz)3.36-3.45(2H，m)，5.40-5.80(2H，m)，6.90(1H，d，J＝10Hz)，8.00(1H，dd，J＝2和10Hz)，8.60(1H，d，J＝2Hz)8.70(1H，br s)(2)通常，以與實施例16(3)相同的方法制備以下化合物
5-氨基甲酰基-1，3-二氫-1-(2-二甲基氨基乙基)-2H-苯并咪唑-2-酮起始化合物N，N-二甲基-N'-(4-氨基甲?；?2-硝基苯基)1，2乙二胺質(zhì)譜(m/z)249(MH+)核磁共振(DMSO-d)δ2.20(6H，s)，2.52(1H，t，J＝7Hz)，3.88(2H，t，J＝7Hz)，7.12(1H，d，J＝9Hz)，
7.04-7.20(1H，m)，7.50-7.70(2H，m)，7.84(1H，br s)，11.02(1H，br s)(3)通常，以與實施例1(6)相同的方法制備以下化合物
5-氨基甲?；?1，3-二氫-1-(2-二甲基氨基乙基)-2H-苯并咪唑-2-酮鹽酸化物起始化合物5-氨基甲?；?1，3-二氫-1-(2-二甲基氨基乙基)-2H-苯并咪唑-2-酮質(zhì)譜(m/z)249(MH+-HCl)核磁共振(DMSO-d6)δ2.60(6H，s)，2.80-2.92(2H，m)，4.12-4.36(2H，m)7.16-7.40(2H，m)，7.52-7.76(2H，m)，7.92(1H，br s)，10.40(1H，br s)，11.26(1H，s)劑型實施例1[吸入劑]粉末吸入劑實施例12(5)的化合物 1mg乳糖 39mg40mg將實施例12(5)的化合物1g與39g乳糖均勻混和，將混合物研細、過篩，用灌膠囊機注入3號膠囊，得到粉末吸入劑劑量單位。
劑型實施例2混懸劑實施例12(5)的化合物 0.15g山梨糖醇三油酸酯 0.21g二氯一氟甲烷 5.16g二氯四氟乙烷 5.16g二氯二氟甲烷 10.32g21.00g將實施例12(5)的化合物150g與210g山梨糖醇三油酸酯均勻混和。將所得的混合物以每份0.36g分裝到20ml鋁罐中。每罐插入一個閥門裝置。然后將鋁罐密封，用一壓縮氣體滴定管將指定量的推進劑加壓注入每一容器，制成氣溶膠。
劑量形式實施例3[吸入劑]溶液實施例12(5)的化合物 0.15g蒸餾水 4.20l氯化苯甲烴銨 0.01g二氯一氟甲烷 5.16g二氯四氟乙烷 5.16g二氯二氟甲烷 10.32g25.0g將實施例12(5)的化合物150g與10g氯化苯甲烴銨和4.2升蒸餾水均勻混和。將所得的混合物以每份4.36g分裝入20ml鋁罐中。在每一罐中插入一個閥門裝置后，將罐密封，然后用一壓縮氣體滴定管將處方量的推進劑注入容器中，制成氣溶膠。
劑型實施例4
實施例12(5)的化合物 100mg[片劑]乳糖 56mg玉米淀粉 37mg羥丙基纖維素 6mg硬脂酸鎂 1mg總量 200mg將實施例12(5)的化合物100g與56g乳糖和37g玉米淀粉均勻混和，再加入60g 10%羥丙基纖維素溶液。所得混合物用濕法制成顆粒。將顆粒過篩并干燥。然后將1g硬脂酸鎂加到干顆粒中，并與之混勻，用8mm和6.4R的沖模和沖頭將混合物壓片，制成片劑。
劑型實施例5膠囊劑實施例12(5)的化合物 50mg結(jié)晶纖維素 40mg結(jié)晶乳糖 109mg硬脂酸鎂 1mg總量 200mg將50g實施例12(5)的化合物、40g結(jié)晶纖維素、109g結(jié)晶乳糖和1g硬脂酸鎂均勻地混和在一起，用裝膠囊機將此混合物以每份100mg裝入3號膠囊。
劑型實施例6[凍干制劑]每小瓶實施例12(5)的化合物 25mg
D-甘露糖醇 33mg總量 58mg向800ml水中加入25g實施例12(5)的化合物和33gD-甘露糖醇，并依次溶解，用水稀釋至1升，將溶液無菌過濾，以2ml一份分裝于小瓶中并冷凍干燥，制成使用前溶解的可注射的劑量單位。
盡管詳盡地并根據(jù)其特殊實施方案地描述了本發(fā)明，但是對于熟練掌握現(xiàn)有技術(shù)的人員來說，顯然可在其中作各種改變和修改而不背離其精神和范疇。
權(quán)利要求
1.通式(Ⅰ)的一種苯并咪唑啉酮衍生物或其在藥學(xué)上可接受的鹽
(Ⅰ)其特征在于，其中R1、R2和R3可以是相同或不同地各自為一氫原子、鹵素原子、一低級烷基、鹵代-低級烷基、羥基-低級烷基、羥基、低級烷氧基、芳氧基、氰基、羧基、低級烷氧羰基、氨基甲?；⑾趸蚝奈逶蛄s環(huán)基團；A為可任意選擇地具有至少一個支鏈的1，2亞乙基；R4和R5可相同或不同地各為一低級烷基，或R4和R5可與鄰近的氮原子連接在一起，形成吡咯烷基、哌啶子基或嗎啉代基團，假如當(dāng)
為哌啶子基、嗎啉代基或二乙胺基時，至少R1、R2和R3中有一個是氫原子之外的原子或基團。
2.如權(quán)利要求1所要求保護的化合物，其特征在于其中R1、R2和R3可以是相同或不同的，各自為一氫原子、鹵原子或低級烷氧基。
3.如權(quán)利要求2所要求保護的化合物，其特征在于其中R1、R2和R3可以是相同或不同的，各自為一鹵原子或低級烷氧基，
為二甲胺基或吡咯烷基。
4.如權(quán)利要求1所要求保護的化合物，其特征在于該化合物為6-氯-1，3-二氫-1-(2-二甲胺基乙基)-2H-苯并咪唑-2-酮或其鹽酸鹽;4，6-二溴-1，3-二氫-1-(2-二甲胺基乙基)-2H-苯并咪唑-2-酮或其鹽酸鹽;6-溴-1，3-二氫-1-(2-二甲胺基乙基)-2H-苯并咪唑-2-酮或其鹽酸鹽;1，3-二氫-1-(2-二甲胺基乙基)-2H-苯并咪唑-2-酮或其鹽酸鹽;或6-氯-1，3-二氫-1-[2-(1-吡咯烷基)乙基]-2H-苯并咪唑-2-酮或其鹽酸鹽。
5.一種藥物組合物，其特征在于包含一種藥理學(xué)有效量的如權(quán)利要求1所要求保護的苯并咪唑啉酮衍生物(Ⅰ)或其藥學(xué)上可接受的鹽，及為此而采用的一種藥學(xué)上可接受的載體。
6.如權(quán)利要求5所要求保護的藥物組合物，其特征在于充當(dāng)肺表面活性劑分泌刺激劑。
7.制備通式(Ⅰ)的苯并咪唑啉酮衍生物和其藥學(xué)上可接受的鹽的一種方法
(Ⅰ)其中R1、R2和R3可相同或不同地各自為一氫原子、鹵素原子、一低級烷基、鹵代-低級烷基、羥基-低級烷基、羥基、低級烷氧基、芳氧基、?；?、氰基、羧基、低級烷氧羰基、氨基甲?；⑾趸蚝奈逶蛄s環(huán)基團;A為可任意選擇地具有至少一個支鏈的1，2-亞乙基;R4和R5可相同各不同地各為一低級烷基，或R4和R5可與鄰近的氮原子連接在一起，形成吡咯烷基、哌啶子基或嗎啉代基團，假如當(dāng)
為哌啶子基或二乙胺基時，至少R1、R2和R3中有一個是氫原子之外的原子或基團，該方法的特征在于(a)在存在或不存在一種堿的情況下，使通式(Ⅱ)的苯二胺衍生物
(Ⅱ)其中R1、R2、R3、R4、R5和A為如上所限定的，與一羰基化試劑起反應(yīng);(b)使通式(Ⅴ)的一種被N-低級烷氧羰基取代的苯二胺衍生物
(Ⅴ)其中R1、R2、R3、R4、R5和A為如上所限定的，R6為一低級烷基，發(fā)生環(huán)合反應(yīng);(c)使通式(Ⅶ)的鹵化物或磺酸酯
(Ⅶ)其中R1、R2、R3、R4和A為如上所限定的，X為一鹵原子或一有機橫酸殘基，與通式(Ⅷ)的一種胺
(Ⅷ)其中R4和R5為如上所限定的，起反應(yīng);(d)使通式(Ⅸ)的被1-(2-丙烯基)取代的苯并咪唑啉酮
(Ⅸ)其中R1、R2和R3為如上所限定的，與通式(Ⅹ)的一種氨基烷基鹵化物
(Ⅹ)其中R4和R5為如上所限定的，Y為一鹵原子，起反應(yīng);(e)使通式(Ⅺ)的氨基被保護的苯并咪唑-2-酮衍生物
(Ⅺ)其中R1、R2和R3為如上所限定的，R13為一氨基保護基團，與通式(Ⅻ)的一種鹵化物或磺酸酯
(Ⅻ)其中X、A、R4和R5為如上所限定的，或其鹽，起反應(yīng);(f)在目的化合物(Ⅰ)的R1、R2和R3中至少有一個是鹵原子的情況下，使通式(Ⅵ)的苯并咪唑啉酮衍生物
(Ⅵ)其中A、R4和R5為如上所限定的，R7、R8和R9中一個是氫原子，剩下的兩個可以是相同或不同的，各自為一氫原子、鹵素原子、低級烷基、鹵代低級烷基、羥基、低級烷氧基、芳氧基、?；?、氰基、羧基、低級烷氧基羰基、硝基、氨基甲?；蚝奈逶蛄s環(huán)基團，與一鹵化劑起反應(yīng);(g)在目的化合物(Ⅰ)的R1、R2和R3中至少有一個是氨基甲?；那闆r下，用氨氣處理通式(Ⅰa)的被烷氧羰基取代的苯并咪唑-2-酮衍生物
(Ⅰa)其中R1、R2、R3、R4、R5和A為如上所限定的，R14為一低級烷基;或水解通式(Ⅰc)的有氰基取代的苯并咪唑-2-酮衍生物
(Ⅰc)其中R2、R3、R4、R5和A為如上所限定的;(h)在目的化合物(Ⅰ)的R1、R2和R3中至少有一個是硝基的情況下，用一硝化劑處理相應(yīng)的通式(Ⅰd)的起始化合物
(Ⅰd)其中R2、R3、R4、R5和A為如上所限定的;或(i)在目的化合物的R1、R2和R3中至少有一個是羥甲基的情況下，還原通式(Ⅰa)的被低級烷氧羰基取代的苯并咪唑-2-酮衍生物
(Ⅰa)其中R2、R3、R4、R5、R14和A為如上所限定的。
全文摘要
通式(I)的苯并咪唑啉酮衍生物
文檔編號C07D235/26GK1060837SQ9110263
公開日1992年5月6日 申請日期1991年4月13日 優(yōu)先權(quán)日1990年4月13日
發(fā)明者原弘, 丸山龍也, 齊滕宗敏, 竹內(nèi)誠, 間瀨年康 申請人:山之內(nèi)制藥株式會社