專利名稱：7-/D(-)-α-氨基-α-(P-羥苯基)乙酰氨基/-3-(1，2，3-三唑-4(5)-硫甲基-3-頭孢烯-4-羧 ...的制作方法
專利說明 本發(fā)明是關(guān)于7-/D(-)-α-氨基-α-(P-羥苯基)乙酰氨基/-3-(1，2，3-三唑-4(5)-硫甲基-3-頭孢烯-4-羧酸1，2丙二醇酯的制備方法以及所述合成中的新的有用的中間體。
化合物7-/D(-)-α-氨基-α-(P-羥苯基)乙酰氨基/-3-(1，2，3-三唑-4(5)-基)硫甲基-3-頭孢烯-4-羧酸是一種通過口服途徑產(chǎn)生作用的合成地頭孢菌素，通用國際命名(DCI)將該化合物命名為“頭孢曲秦”，在本說明書和權(quán)利要求中使用該命名。
頭孢曲秦，用式(A)表示
它有穩(wěn)定性差的缺點(diǎn)，因此在其制備中及對含有它的藥劑需要特別的措施。
德國專利申請DENo.2500386公開了1，2-丙二醇的頭孢曲秦的加合物，在下文中稱為“頭孢曲秦丙二醇酯”，用式(Ⅰ)表示
此衍生物解決了與頭孢曲秦不穩(wěn)定性有關(guān)的制藥工藝問題并且還表現(xiàn)出有關(guān)頭孢曲秦的改進(jìn)的藥理動(dòng)力學(xué)。
根據(jù)上述德國申請，頭孢曲秦丙二醇酯直接由頭孢曲秦制備或者由它的甲醇酯與1，2-丙二醇反應(yīng)制得，它包括由7-氨基-3-(1，2，3-三唑-4(5)-基)硫甲基-3-頭孢烯-4-羧酸，用式(B)表示
與D(-)-P-羥苯基甘氨酸的活性衍生物反應(yīng)的頭孢曲秦的予先合成，只要化合物(B)在操作前被甲硅烷基化，正如德國專利申請NO.2364192所描述的那樣。
在頭孢曲秦丙二醇酯的工業(yè)制備中進(jìn)行雙溶劑化作用首先與甲醇然后與1，2-丙二醇。
而且按照此方法在產(chǎn)物分離之前pH必須調(diào)整，直至大約為4。
現(xiàn)在已經(jīng)發(fā)現(xiàn)頭孢曲秦丙二醇酯容易直接合成得到從7-氨基-3-碘甲基-3-頭孢烯-4-羧酸開始，使該化合物與D(-)-P-羥苯基-甘氨酰氯鹽酸化物反應(yīng)，分離所得的新的中間體化合物即7-/D(-)-α-氨基-α-(P-羥苯基)乙酰氨基/-3-碘甲基-3-頭孢烯-4-羧酸，通過與1，2，3-三唑-4(5)-硫醇鈉鹽反應(yīng)將后者轉(zhuǎn)變成頭孢曲秦丙二醇酯。
并且發(fā)現(xiàn)按照此方法通過用水簡單稀釋最終的反應(yīng)混合物能將頭孢曲秦丙二醇酯分離出來而不需要調(diào)節(jié)它的pH值，因?yàn)榛旌衔锏膒H值已經(jīng)為3.8-4.0與抗菌素的等電位點(diǎn)一致。
因此根據(jù)上述特點(diǎn)之一，本發(fā)明是關(guān)于式(Ⅰ)的頭孢曲秦丙二醇酯的制備方法，其特征在于
(a)式Ⅱ的7-氨基-3-鹵甲基-3-頭孢烯-4-羧酸
式中X為氯或碘，與式Ⅲ的D(-)-P-羥苯基甘氨酰氯鹽酸化物
反應(yīng)，得到式Ⅳ的7-/D(-)-α-氨基-α-(P-羥苯基)乙酰氨基/-3-鹵甲基-3-頭孢烯-4-羧酸
式中X為氯或碘;
-在式Ⅳ的化合物中，當(dāng)X為氯時(shí)，所得到的產(chǎn)物用碘供體化合物處理;
(b)分離所得的式Ⅳ化合物，其中X為碘;
(c)上述化合物與式Ⅴ的1，2，3-三唑-4(5)-硫醇鈉鹽
在1，2-丙二醇中反應(yīng);然后
(d)加水至反應(yīng)混合物中，然后將由此沉淀的產(chǎn)物分離。
本發(fā)明方法的步驟(a)優(yōu)選在甲硅烷基化試劑存在下進(jìn)行，這些試劑如三甲基氯硅烷，單-三甲基甲硅烷基乙酰胺、雙-三甲基甲硅烷基乙酰胺、六甲基二硅氮烷、雙-三甲基甲硅烷基脲或它們在有機(jī)溶劑(如二氯甲烷)中的混合物。
這樣，式Ⅱ的起始化合物被甲硅烷基化試劑加溶和活化。
與D(-)-P-羥苯基甘氨酰氯鹽酸化物的縮合是在N，N-二甲基苯胺或4-(N，N-二甲基氨基)吡啶存在下，于低溫(優(yōu)選為-15℃至-20℃)下進(jìn)行。
當(dāng)式Ⅱ起始化合物中的X為氯時(shí)，所得X為氯的式Ⅳ化合物用碘供體處理，從而轉(zhuǎn)變?yōu)槭舰?其中X為碘)的關(guān)鍵的中間體。
任何能夠用碘原子交換氯原子的碘化物都能作為碘供體，例如堿金屬碘化物，優(yōu)選的是碘化的。
然后根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)方法在本發(fā)明方法的步驟(b)分離所得的式Ⅳ化合物(式中X為碘)，例如在室溫下加水至反應(yīng)混合物中，然后過濾所得的沉淀，無需進(jìn)一步提純。
在步驟(c)中，式Ⅳ化合物(式中X為碘)溶解在可含多達(dá)20%水的1，2-丙二醇中，并用稍過量的溶解在水中的化合物Ⅴ處理，反應(yīng)在室溫(大約20至25℃)下進(jìn)行，反應(yīng)時(shí)間可在30分鐘至2小時(shí)內(nèi)變化。
其后在步驟(d)中，加水至反應(yīng)混合物中，通過簡單的過濾分離沉淀的頭孢曲秦丙二醇酯。
本發(fā)明允許使用新的有用的中間體制備頭孢曲秦丙二醇酯而有最佳產(chǎn)率。
因此本發(fā)明的另一個(gè)特點(diǎn)在于新的中間體式Ⅳ化合物，其中碘化的衍生物(X為碘)為最佳。
式Ⅱ和式Ⅲ起始化合物已在文獻(xiàn)中公開。
下面實(shí)施例說明本發(fā)明而不局限于它。
實(shí)施例1 (a)于0.03摩爾7-氨基-3-碘甲基-3-頭孢烯-4羧酸在120毫升二氯甲烷中的懸浮液中加入0.062摩爾的六甲基二氮硅烷和0.55克三甲基氯硅烷。
將混合物回流三小時(shí)，得到透明的溶液。在冷卻到-20℃之后，加入0.09摩爾N，N-二甲基苯胺，然后以半二噁烷溶劑化物的形式加入0.033摩爾D(-)-P-羥苯基甘氨酰氯鹽酸化物。
將混合物在-15至-20℃下攪拌2小時(shí)。
(b)在反應(yīng)的終點(diǎn)使溫度上升至20℃，將混合物用60毫升水處理固體產(chǎn)物被分離，將其過濾，用水洗滌，然后用丙酮洗滌，在30℃下真空干燥。
從而得到式Ⅳ(X＝碘)的7-/D(-)-α-氨基-α-(P-羥苯基)乙酰氨基/-3-碘甲基-3-頭孢烯-4-羧酸，產(chǎn)率為理論值的88%;熔點(diǎn)180-183℃(分解)。
IR(在KBr中)和1H-NMR(在DMSO-d6中)光譜與所述結(jié)構(gòu)一致。
分析C16H16N3IO5S(分子量489.289)。
計(jì)算值%C39.28-H3.30-N8.59-I25.93-S6.55 實(shí)測值%C39.34-H3.33-N9.57-I25.97-S6.55 (c)將0.015摩爾化合物Ⅳ(X＝碘)溶在80毫升1，2-丙二醇和10毫升水的混合物中，然后向上述溶液中加入含0.018摩爾1，2，3-三唑-4(5)-硫醇鈉鹽的12毫升水溶液，在20至25℃下將反應(yīng)混合物持續(xù)攪拌1小時(shí)。
(d)反應(yīng)混合物用55毫升水稀釋，將所沉淀的產(chǎn)物過濾分離，用1，2-丙二醇和水(5/1V/V)的混合物洗滌，然后在35℃下真空干燥。從而得到與真實(shí)樣品一樣的頭孢曲秦丙二醇酯，產(chǎn)率為95%。
實(shí)施例2 (a)于0.03摩爾7氨基-3-碘甲基-3-頭孢烯-4-羧酸在100毫升二噁烷中的懸浮液中加入0.062摩爾六甲基二硅氮烷和0.55克三甲基氯硅烷，然后將所得混合物在35℃下加熱2個(gè)半小時(shí)。
將所得的透明溶液在大約10℃冷卻，然后用二噁烷作為半溶劑化物將0.09摩爾D-(-)-P-羥苯基甘氨酰氯鹽酸化物加入，將混合物在-15℃至-20℃下攪拌2小時(shí)。
(b)通過進(jìn)行實(shí)施例1(b)所述的操作，得到與實(shí)施例1(b)的化合物一樣的7-/D(-)-α-氨基-α-(P-羥苯基)乙酰氨基/-3-碘甲基-3-頭孢烯-4-羧酸，產(chǎn)率為90%。
其后通過進(jìn)行實(shí)施例1(c)和(d)所述的操作得到頭孢曲秦丙丙二醇酯，產(chǎn)率為95%。
實(shí)施例3 (a)于0.03摩爾7-氨基-3-氯甲基-3-頭孢烯-4-羧酸在100毫升二噁烷中的懸浮液中加入0.062摩爾六甲基二硅氮烷，將所得混合物在35℃下加熱3小時(shí)。得到的透明溶液冷卻至大約10℃，其后用二噁烷作為半溶劑化物將0.09摩爾D-(-)-P-羥苯基甘氨酰氯鹽酸化物加入，將混合物在-15℃至-20℃下攪拌2小時(shí)。
使反應(yīng)混合物的溫度升高至20-25℃，然后用60毫升水處理。
將分離的固體產(chǎn)物過濾，用水洗滌，然后用丙酮洗滌，在30℃下真空干燥。
得到7-/D(-)-α-氨基-α-(P-羥苯基)乙酰氨基/-3-氯甲基-3-頭孢烯-4-羧酸(式Ⅳ，X＝氯)，產(chǎn)率為理論值的89%，熔點(diǎn)161-164℃(分解)。
IR(在KBr中)和1H-NMR(在DMSO-d6中)光譜與所述結(jié)構(gòu)一致。
于0.3摩爾碘化鈉在450毫升乙腈中的溶液中加入0.3摩爾所得到的化合物(式Ⅳ，X＝氯)并將反應(yīng)混合物在室溫下(20/25℃)攪拌2小時(shí)。
(b)在反應(yīng)的終點(diǎn)將混合物傾入450毫升水中。過濾沉淀物，用水洗滌并在30℃下減壓干燥。得到與實(shí)施例1(b)的化合物一樣的7-/D(-)-α-氨基-α-(P-羥苯基)乙酰氨基/-3-碘甲基-3-頭孢烯-4-羧酸，產(chǎn)率理論值的80%。
通過進(jìn)行實(shí)施例1(c)和(d)所述的操作而得到頭孢曲秦丙二醇酯，產(chǎn)率為理論值的90%。
權(quán)利要求
1、一種制備式Ⅰ頭孢曲秦丙二醇酯的方法
其特征在于
(a)式Ⅱ的7-氨基-3-鹵甲基-3-頭孢烯-4-羧酸
式中X為氯或碘，與式Ⅲ的D(-)-P-羥苯基甘氨酰氯鹽酸化物
反應(yīng)，得到式Ⅳ的7-/D(-)-α-氨基-α-(P-羥苯基)乙酰氨基/-3-鹵甲基-3-頭孢烯-4-羧酸
式中X為氯或碘；
-在式Ⅳ的化合物中，當(dāng)X為氯時(shí)，所得到的產(chǎn)物用碘供體化合物處理；
(b)分離所得的式Ⅳ化合物，其中X為碘；
(c)上述化合物與式Ⅴ的1，2，3-三唑-4(5)-硫醇鈉鹽
在1，2-丙二醇中反應(yīng)；然后
(d)加水至反應(yīng)混合物中，然后將由此沉淀的產(chǎn)物分離。
2、根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其特征在于在步驟(a)中D(-)-P-羥苯基甘氨酰氯鹽酸化物被用作它的半二噁烷溶劑化物的加合物。
3、根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其特征在于在步驟(a)中使用7-氨基-3-碘甲基-3-頭孢烯-4-羧酸作為原料。
4、根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其特征在于使用7-氨基-3-氯甲基-3-頭孢烯-4-羧酸作為原料，然后所得產(chǎn)物用碘供體化合物處理。
5、根據(jù)權(quán)利要求4的方法，其特征在于將碘化鈉用作碘供體。
6、根據(jù)權(quán)利要求1至5之一的方法，其特征在于在步驟(c)中反應(yīng)是在含多達(dá)20%水的1，2-丙二醇中進(jìn)行。
7、下式化合物
式中X為氯或碘。
8、根據(jù)權(quán)利要求7的7-/D(-)-α-氨基-α-(P-羥苯基)乙酰氨基/-3-碘甲基-3-頭孢烯-4-羧酸。
全文摘要
頭孢曲秦1，2-丙二醇酯的制備方法，其特征在于P-羥苯基甘氨酰氯鹽酸化物與7-氨基-3-碘甲基-3-頭孢烯-4-羧酸反應(yīng)，得到的新的中間體7-/D(-)-α-氨基-α-(P-羥苯基)乙酰氨基/-3-碘甲基-3-頭孢烯-4-羧酸用1，2，3-三唑-4(5)-硫醇鈉鹽在1，2-丙二醇中處理，然后加水至反應(yīng)混合物中，再分離沉淀出的產(chǎn)物。
文檔編號C07C235/46GK1038092SQ89102318
公開日1989年12月20日 申請日期1989年4月11日 優(yōu)先權(quán)日1988年4月11日
發(fā)明者拉蒂·盧金, 萊昂·多爾·阿斯泰 申請人:歐帕斯生物化學(xué)公司