一種去輕肌苷的合成方法
【專利摘要】本發(fā)明屬于有機(jī)合成【技術(shù)領(lǐng)域】，具體涉及一種去羥肌苷的合成方法。該方法在乙腈中，以2-乙酰氧基異丁酰氯和肌苷為起始原料，在金屬鹽催化下進(jìn)行反應(yīng)，回收乙腈后制成氯化物，氯化物在溶劑中，以冰乙酸為催化劑，經(jīng)過(guò)鋅粉消除得到消除物，消除物在質(zhì)子性溶劑中，在堿性條件下水解反應(yīng)，得到2，3-雙脫氧-2，3-雙脫氫肌苷鈉鹽，最后催化劑作用下反應(yīng)，制得去羥肌苷成品。本發(fā)明合成方法原料穩(wěn)定性好，便宜易得，合成路線簡(jiǎn)單，反應(yīng)條件溫和，成本低、收率高，適合工業(yè)化生產(chǎn)。
【專利說(shuō)明】一種去羥肌苷的合成方法
[0001]

【技術(shù)領(lǐng)域】 本發(fā)明屬于有機(jī)合成【技術(shù)領(lǐng)域】，具體涉及一種去羥肌苷的合成方法。
[0002]

【背景技術(shù)】 去羥肌苷的化學(xué)名稱是2'，3' -次黃嘌呤核苷，是一種人工合成的核苷類藥物，與天 然腺苷相比，后者的3' -羥基變?yōu)闅?。去羥肌苷被細(xì)胞激酶磷酸化后形成有活性的代謝物 5'-三磷酸雙脫氧腺苷。5'-三磷酸雙脫氧腺苷抑制HIV逆轉(zhuǎn)錄酶，滲入到病毒DNA中，終 止DNA鏈的延長(zhǎng)。去輕肌苷是由美國(guó)Bristol-Myers Squibb公司開(kāi)發(fā)，并于1991年首 次在美國(guó)上市的一種HIV-I逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑。本品通過(guò)干擾逆轉(zhuǎn)錄酶阻止病毒的復(fù)制而使 艾滋病患者的CD 4細(xì)胞數(shù)目增多，從而延長(zhǎng)患者的生存時(shí)間和減少致病菌感染發(fā)生率。臨 床已用于不能耐受齊多夫定（AZT )、A ZT治療無(wú)效或無(wú)癥狀HIV感染的艾滋病患者。艾 滋病患者需要長(zhǎng)期服藥，因此開(kāi)發(fā)便宜且高效的合成路線顯得非常必要。目前去羥肌苷的 合成主要有化學(xué)合成法及酶催化法。按起始原料不同，去羥肌苷的化學(xué)合成主要有兩大 類： 第一類是以2'-脫氧肌苷為原料，2'-脫氧肌苷的5'-羥基經(jīng)叔丁基二苯基氯硅 烷保護(hù)轉(zhuǎn)化成硅醚，再經(jīng)磺酰氯處理使3'-羥基磺?；?，并同時(shí)裂解為5'-硅醚保護(hù)基 得磺酸酯，再用甲醇鈉或叔丁醇鉀處理，Pd-C催化氫化即得去羥肌苷。該路線2'-脫氧 肌苷價(jià)格昂貴、不易得，反應(yīng)中要使用到有毒危險(xiǎn)的二苯基氯硅烷、磺酰氯和甲醇鈉或叔丁 醇鉀。因此，該方法在工業(yè)合成中受到了一定限制。
[0003] 第二類是以肌苷為起始原料，肌苷使用乙酰溴或乙酰氧基異丁酰溴代，溴化物經(jīng) 過(guò)消除制得5-0-(2-乙醜）-2, 3-雙脫氧-2, 3-雙脫氫-肌苷；在喊性條件下脫保護(hù)得到 D4I鈉鹽；D4I鈉鹽精制后催化氫化得到去羥肌苷成品。該合成路線所使用的溴代試劑不穩(wěn) 定易降解且價(jià)格昂貴，反應(yīng)總收率較低只有23%左右，操作繁瑣如有時(shí)要加入原甲酸三乙 酯進(jìn)行溴代和大量的相轉(zhuǎn)移進(jìn)行消除。
[0004]


【發(fā)明內(nèi)容】
本發(fā)明的目的在于提供一種反應(yīng)條件溫和、適合工業(yè)生產(chǎn)的去羥肌苷的合成方法。
[0005] 為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用以下技術(shù)方案： 一種去羥肌苷的合成方法，包括以下步驟： 1) 在乙腈中，以2-乙酰氧基異丁酰氯和肌苷為起始原料，在金屬鹽催化下進(jìn)行反應(yīng)， 回收乙臆后制成氯化物，氯化物為5-乙醜氧基異丁醜基_2_氯-3-乙醜氧基肌苷和5-乙 酰氧基異丁?；?3-氯-2-乙酰氧基肌苷； 2) 步驟1)得到的氯化物在溶劑中，以冰乙酸為催化劑，經(jīng)過(guò)鋅粉消除得到消除物，消除 物為5-〇_ (2-乙醜氧基異丁醜基）-2, 3-雙脫氧-2, 3-雙脫氫-肌苷； 3) 將步驟2)得到的消除物在質(zhì)子性溶劑中，在堿性條件下水解反應(yīng)，得到2, 3-雙脫 氧_2, 3_雙脫氧肌昔納鹽； 4) 2, 3-雙脫氧-2, 3-雙脫氫肌苷鈉鹽在溶劑中，催化劑作用下反應(yīng)，制得去羥肌苷成 品。
[0006] 步驟1)中，2-乙酰氧基異丁酰氯和肌苷的摩爾比為1-3:1，金屬鹽為溴化鋰、溴 化鐵、硫酸鐵、硫酸銅或醋酸銅。
[0007] 步驟2)中，溶劑為二氯甲烷、甲醇、乙醇、水中的至少一種；氯化物、鋅粉、冰乙酸 的摩爾比為1: 1-3:0.05-0.1。
[0008] 步驟3)中，質(zhì)子性溶劑為水、甲醇或乙醇。
[0009] 步驟4)中，溶劑為二氯甲烷、甲醇、乙醇、水中的至少一種，催化劑為Pd-c、 PdCl2-C、Pd-CaC03、PdCl2-CaCO3。
[0010] 具體步驟如下： 1) 2-乙酰氧基異丁酰氯溶于乙腈中，降溫至-5、°c，加入金屬鹽和肌苷，20-25°C下反 應(yīng)至少4h，回收乙腈，加入二氯甲烷和水，攪拌后靜置分層為水相和有機(jī)相，水相繼續(xù)用二 氯甲烷提取，最后合并有機(jī)相，有機(jī)相去除二氯甲烷后即為氯化物，氯化物為5-乙酰氧基 異丁醜基 _2_氯-3-乙醜氧基肌苷和5-乙醜氧基異丁醜基_3_氯-2-乙醜氧基肌苷； 2) 將步驟1)得到的氯化物溶于溶劑中，降溫至10°C，加入鋅粉和冰乙酸，30°C反應(yīng)至 少40min，過(guò)濾，濾液用EDTA絡(luò)合，靜置分層為水相和有機(jī)相，水相繼續(xù)用二氯甲烷提取，最 后合并有機(jī)相，有機(jī)相去除二氯甲烷后得油狀物，油狀物重結(jié)晶，過(guò)濾，得消除物，消除物為 5_0_ (2_乙醜氧基異丁醜基）_2, 3_雙脫氧_2, 3_雙脫氧-肌昔； 3) 將堿性物質(zhì)加入質(zhì)子性溶劑中形成pH為12-14的堿性溶液，降溫至0-5°C，加入步驟 2)的消除物，0_5°C攪拌反應(yīng)至少4h，5-10°C靜置，過(guò)濾得濾餅，濾餅洗滌，過(guò)濾，得2, 3-雙 脫氧-2, 3-雙脫氫肌苷鈉鹽； 4) 2, 3-雙脫氧-2, 3-雙脫氫肌苷鈉鹽溶于溶劑中，加入催化劑，20-25°C下氫化至少 l〇h，濃縮，過(guò)濾，得去羥肌苷。
[0011] 合成路線如下所示：

【權(quán)利要求】
1. 一種去羥肌苷的合成方法，其特征在于，包括以下步驟： 1) 在乙腈中，以2-乙酰氧基異丁酰氯和肌苷為起始原料，在金屬鹽催化下進(jìn)行反應(yīng)， 回收乙臆后制成氯化物，氯化物為5-乙醜氧基異丁醜基_2_氯-3-乙醜氧基肌苷和5-乙 酰氧基異丁?；?3-氯-2-乙酰氧基肌苷； 2) 步驟1)得到的氯化物在溶劑中，以冰乙酸為催化劑，經(jīng)過(guò)鋅粉消除得到消除物，消除 物為5-〇_ (2-乙醜氧基異丁醜基）-2, 3-雙脫氧-2, 3-雙脫氫-肌苷； 3) 將步驟2)得到的消除物在質(zhì)子性溶劑中，在堿性條件下水解反應(yīng)，得到2, 3-雙脫 氧_2, 3_雙脫氧肌昔納鹽； 4) 2, 3-雙脫氧-2,3-雙脫氫肌苷鈉鹽在溶劑中，催化劑作用下反應(yīng)，制得去羥肌苷成 品。
2. 如權(quán)利要求1所述的去羥肌苷的合成方法，其特征在于，步驟1)中，2-乙酰氧基異 丁酰氯和肌苷的摩爾比為1-3:1，金屬鹽為溴化鋰、溴化鐵、硫酸鐵、硫酸銅或醋酸銅。
3. 如權(quán)利要求1或2所述的去羥肌苷的合成方法，其特征在于，步驟2)中，溶劑為二 氯甲烷、甲醇、乙醇、水中的至少一種；氯化物、鋅粉、冰乙酸的摩爾比為1: 1-3:0.05-0. 1。
4. 如權(quán)利要求1或2所述的去羥肌苷的合成方法，其特征在于，步驟3)中，質(zhì)子性溶 劑為水、甲醇或乙醇。
5. 如權(quán)利要求1或2所述的去羥肌苷的合成方法，其特征在于，步驟4)中，溶劑為二 氯甲烷、甲醇、乙醇、水中的至少一種，催化劑為Pd-C、PdCl 2-C、Pd-CaCO3或PdCl2-CaCO3。
6. 如權(quán)利要求1所述的去羥肌苷的合成方法，其特征在于，具體步驟如下： 1) 2-乙酰氧基異丁酰氯溶于乙腈中，降溫至-5、°C，加入金屬鹽和肌苷，20-25°C下反 應(yīng)至少4h，回收乙腈，加入二氯甲烷和水，攪拌后靜置分層為水相和有機(jī)相，水相繼續(xù)用二 氯甲烷提取，最后合并有機(jī)相，有機(jī)相去除二氯甲烷后即為氯化物，氯化物為5-乙酰氧基 異丁醜基 _2_氯-3-乙醜氧基肌苷和5-乙醜氧基異丁醜基_3_氯-2-乙醜氧基肌苷； 2) 將步驟1)得到的氯化物溶于溶劑中，降溫至10-30°C，加入鋅粉和冰乙酸，30-50°C 反應(yīng)至少40min，過(guò)濾，濾液用EDTA絡(luò)合，靜置分層為水相和有機(jī)相，水相繼續(xù)用二氯甲烷 提取，最后合并有機(jī)相，有機(jī)相去除二氯甲烷后得油狀物，油狀物重結(jié)晶，過(guò)濾，得消除物， 消除物為5-〇_ (2-乙醜氧基異丁醜基）-2, 3-雙脫氧-2, 3-雙脫氫-肌苷； 3) 將堿性物質(zhì)加入質(zhì)子性溶劑中形成pH為12-14的堿性溶液，降溫至0-5°C，加入步驟 2)的消除物，0_5°C攪拌反應(yīng)至少4h，5-10°C靜置，過(guò)濾得濾餅，濾餅洗滌，過(guò)濾，得2, 3-雙 脫氧-2, 3-雙脫氫肌苷鈉鹽； 4) 2, 3-雙脫氧-2, 3-雙脫氫肌苷鈉鹽溶于溶劑中，加入催化劑，20-25°C下氫化至少 l〇h，濃縮，過(guò)濾，得去羥肌苷。
【文檔編號(hào)】C07H19/173GK104211746SQ201410459870
【公開(kāi)日】2014年12月17日 申請(qǐng)日期:2014年9月11日 優(yōu)先權(quán)日:2014年9月11日
【發(fā)明者】高明, 朱秋晟, 王九, 劉沛, 王俊臣, 殷恒亮, 馬占波, 李翠萍, 周啟梅, 閆冬成, 王麗, 王學(xué)勤, 安勇, 年蓓蕾, 任真 申請(qǐng)人:天方藥業(yè)有限公司