一種制備醋酸加尼瑞克的方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種制備醋酸加尼瑞克的方法。本發(fā)明的具體步驟為：A）以氨基樹脂為起始樹脂，通過Fmoc固相合成法，按照醋酸加尼瑞克肽序依次偶聯(lián)具有側(cè)鏈保護(hù)的氨基酸，其中肽序6,8位氨基酸偶聯(lián)分別采用Fmoc-D-Lys(Dde)-OH和Fmoc-Lys(Dde)-OH；B）偶聯(lián)完成后，脫除Fmoc保護(hù)基，然后N端進(jìn)行乙?；磻?yīng)；C）采用體積比為3∶97的水合肼和DMF組成的混合溶液脫除Dde保護(hù)基；D）在樹脂中加入N,N'-二乙基碳二亞胺和三氟甲磺酸鐿進(jìn)行側(cè)鏈修飾反應(yīng)，形成Et保護(hù)的胍基；E)裂解、純化，凍干得到醋酸加尼瑞克。本發(fā)明提供了一種合成簡便、成本低、收率較高的制備工藝，該工藝直接在載體上合成修飾有效的構(gòu)件，避免了直接購買或者液相合成昂貴的非天然氨基酸，有效地提高了收率、降低生產(chǎn)成本。
【專利說明】一種制備醋酸加尼瑞克的方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及一種多肽類藥物的制備方法，是一種合成的十肽GnRH (內(nèi)源性促性腺素釋放素)模擬肽醋酸加尼瑞克的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002]醋酸加尼瑞克,英名為:Ganirelix,結(jié)構(gòu)式如下:
【權(quán)利要求】
1.一種醋酸加尼瑞克的合成方法，提供了一種制備醋酸加尼瑞克的方法，提供了本發(fā)明提供了一種合成簡便、成本低、收率較高的制備工藝，該工藝直接在載體上合成修飾有效的構(gòu)件，避免了直接購買或者液相合成昂貴的非天然氨基酸，有效地提高了收率、降低生產(chǎn)成本，其特征在于，所述方法包括以下步驟: 步驟1，以氨基樹脂為起始樹脂，通過Fmoc固相合成法，按照醋酸加尼瑞克肽序依次偶聯(lián)具有側(cè)鏈保護(hù)的氨基酸，其中肽序6，8位氨基酸偶聯(lián)分別采用Fm0c-D-Lys(Dde)-OH和Fmoc-Lys(Dde)-OH ； 步驟2，偶聯(lián)完成后，脫除Fmoc保護(hù)基，然后N端進(jìn)行乙?；磻?yīng)； 步驟3，采用體積比為3:97的水合肼和DMF組成的混合溶液脫除Dde保護(hù)基； 步驟4，在樹脂中加入N，N’-二乙基碳二亞胺和三氟甲磺酸鐿進(jìn)行側(cè)鏈修飾反應(yīng)，形成Et保護(hù)的胍基； 步驟5，裂解，純化，凍干，得到醋酸加尼瑞克。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征是: 其中，步驟I所述的固相合成方法，I)采用0.5(Tl.0 mmol/g的Fmoc-氨基樹脂；2)采用由體積比為1:4的哌啶 和DMF組成的去保護(hù)液脫除氨基樹脂上的Fmoc保護(hù)基；3)在偶聯(lián)劑系統(tǒng)的存在下，NH2-樹脂和Fmoc- D-Ala-OH偶聯(lián)得到Fmoc- D-Ala-NH-樹脂；4)重復(fù)步驟2)、3)，按照醋酸加尼瑞克主鏈肽序依次偶聯(lián)具有N端Fmoc保護(hù)且側(cè)鏈保護(hù)的氨基酸，其中6，8位氨基酸偶聯(lián)分別米用Fmoc-D-Lys (Dde) -OH和Fmoc-Lys (Dde) -OH。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征是: 其中，步驟2所述的乙酰化反應(yīng)為:采用體積比為1:1:8的醋酐、N-甲基嗎啡啉和DMF組合的混合溶液反應(yīng)廣2h。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征是: 其中，步驟4所述的樹脂、N，N’-二乙基碳二亞胺與三氟甲磺酸鐿摩爾比為1:2:0.2%~1:2:5%，反應(yīng)溫度為25~35。。;反應(yīng)時(shí)間2~3小時(shí)，更優(yōu)選，Ac-D-Nal-4-Chloro-D-Phe-3-(3-Pyridyl)-D-alanine-Ser(tBu)-Tyr(tBu)-D-Lys-Leu-Lys-Pro-D-Ala-NH-樹月旨、N，N’-二乙基碳二亞胺與三氟甲磺酸鐿摩爾比為1:2:1%，反應(yīng)溫度:25°C，反應(yīng)時(shí)間為3小時(shí)。
5.根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其特征是: 其中，所述的氨基樹脂為:Rink Amide-MBHA Resin樹脂，Rink Amide-BHA Resin樹脂，Rink Amide-AM Resin 樹脂，Sieber Resin 樹脂，Sieber-AM Resin 樹脂中的一種。
6.根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其特征是: 其中，所述的偶聯(lián)劑系統(tǒng)包括縮合劑和反應(yīng)溶劑，所述縮合劑選自DIC/HOBt、PyBOP/HOBt/DIEA或HATU/HOBt/DIEA ;所述反應(yīng)溶劑選自DMF、DCM、NMP或他們之間的組合。
【文檔編號】C07K7/23GK104017058SQ201410265365
【公開日】2014年9月3日 申請日期:2014年6月16日 優(yōu)先權(quán)日:2014年6月16日
【發(fā)明者】方晨, 路楊, 楊東暉, 周亮 申請人:杭州諾泰制藥技術(shù)有限公司