一種制備西曲瑞克的方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種西曲瑞克的制備方法。本發(fā)明的具體步驟為：A）以AM樹脂為起始樹脂，按照西曲瑞克主鏈肽序依次偶聯具有N端Fmoc保護且側鏈保護的氨基酸，其中肽序6位氨基酸偶聯采用Fmoc-D-Orn(Dde)-OH；B)偶聯完成后，脫除Fmoc保護基，然后N端進行乙?；磻?；C)采用體積比3:97的水合肼和DMF組成的混合溶液脫除D-鳥氨酸側鏈Dde保護基,然后加入異氰酸叔丁酯，使十肽樹脂中的D-鳥氨酸側鏈修飾反應得到全保護西曲瑞克肽樹脂；D)肽樹脂裂解、純化、脫鹽、凍干后可以得到西曲瑞克，其工藝雜質[D-Cit(Ac)6]-西曲瑞克含量小于0.1%。本發(fā)明提供了一種純度高、成本低，適合規(guī)?；a的西曲瑞克的制備工藝，此工藝既能有效控制雜質[D-Cit(Ac)6]-西曲瑞克的含量又不影響西曲瑞克的收率。
【專利說明】一種制備西曲瑞克的方法

【技術領域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種多肽類藥物的制備方法，特別涉及一種制備西曲瑞克的方法。

【背景技術】
[0002] 西曲瑞克，英名為：Cetrorelix，為一種直鏈多肽，結構式如下：

【權利要求】
1. 一種西曲瑞克的制備方法，提供了一種純度高、成本低，適合規(guī)?；a的西曲瑞克 的制備工藝，此工藝既能有效控制雜質[D-Cit (Ac)6]-西曲瑞克的含量又不影響西曲瑞克 的收率，其特征在于，所述方法包括以下步驟： 步驟1，采用固相合成法，以AM樹脂為起始樹脂，按照西曲瑞克主鏈肽序依次偶聯具有 N端Fmoc保護且側鏈保護的氨基酸，其中序列中D-瓜氨酸位置采用Fmoc-D-〇rn (Dde) -0H 偶聯； 步驟2,偶聯完成后，脫除肽鏈N端的Fmoc保護基，采用醋酐、N-甲基嗎啡啉和DMF的 混合溶液進行乙?；磻? 步驟3,采用體積比3:97的水合肼和DMF組成的混合溶液脫除D-鳥氨酸側鏈Dde保護 基，然后加入異氰酸叔丁酯，使十肽樹脂中的D-鳥氨酸側鏈修飾反應得到全保護西曲瑞 克肽樹脂； 步驟4,肽樹脂裂解、純化、脫鹽、凍干后可以得到西曲瑞克，其工藝雜質 [D-Cit (Ac)6]-西曲瑞克含量小于0. 1%。
2. 根據權利要求1所述的方法，其特征是： 其中，步驟1所述的固相合成方法，1)采用Fmoc-NH-AM樹脂為起始樹脂，采用由體積 比為4: 1的DMF和哌啶組成的去保護液脫除氨基樹脂上的Fmoc保護基；2)在偶聯劑系統(tǒng) 的存在下，NH2-AM樹脂和Fmoc-D-Ala-〇H偶聯得到Fmoc-D-Ala-AM樹脂；4)重復步驟2)、 3)，按照西曲瑞克主鏈肽序依次偶聯具有N端Fmoc保護且側鏈保護的氨基酸，其中序列中 D-瓜氨酸位置米用Fmoc-D-〇rn (Dde) -0H偶聯。
3. 根據權利要求1所述的方法，其特征是： 其中，步驟2所述的乙?；綉獮椋涸诿撊moc保護的十肽樹脂中加入體積比為 1:1:8的醋酐、N-甲基嗎啡啉和DMF組合的混合溶液反應l~2h。
4. 根據權利要求1所述的方法，其特征是： 其中，步驟3所述的D-鳥氨酸側鏈氨基修飾反應的步驟為：采用體積比3:97的水合肼 和DMF組成的混合溶液下脫除D-鳥氨酸側鏈的Dde保護基，然后在十肽樹脂中加入的異氰 酸叔丁酯，Ac-D-2Nal-D_Phe (4C1) -D-3Pal-Ser (tBu) -Tyr (tBu) -D-Orn-Leu-Arg (Pbf) _Pr o-D-Ala-AM樹脂和異氰酸叔丁酯的摩爾比優(yōu)選1:2(Tl: 40,反應溫度：25~35°C，反應時間 為 12?18 小時；更優(yōu)選，六。-〇-2恥1-〇-卩1^(4(：1)-〇-3?&1-561'(七811)-丁71'(七811)-〇-〇111-1^11-Arg (Pbf) -Pro-D-Ala-AM樹脂和異氰酸叔丁酯的摩爾比優(yōu)選1:20,反應溫度：25°C，反應時 間為12小時。
5. 根據權利要求2所述的方法，其特征是： 所述偶聯劑系統(tǒng)包括縮合劑和反應溶劑，所述縮合劑選自DIC/HOBt、PyBOP/HOBt/DIEA 或HATU/HOBt/DIEA ;所述反應溶劑選自DMF、DCM、NMP或他們之間的組合。
【文檔編號】C07K1/107GK104086632SQ201410265578
【公開日】2014年10月8日 申請日期:2014年8月5日 優(yōu)先權日:2014年8月5日
【發(fā)明者】周俊, 路楊, 楊東暉, 周亮 申請人:杭州諾泰制藥技術有限公司