一種芐基取代的1,2,3-三唑類抗真菌化合物及其制備方法和應(yīng)用的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及芐基取代的1,2,3-三唑類抗真菌藥物及其藥學(xué)上可以接受的鹽，所述的芐基取代的1,2,3-三唑類抗真菌化合物結(jié)構(gòu)通式為：其中的R選自烷基、硝基、鹵素、氫或腈基，可以位于苯環(huán)的鄰、間、對位。本發(fā)明還提供了一種1,2,3-三唑類抗真菌化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽的制備方法和用途。本發(fā)明的化合物對深部真菌的抑制活性比較強(qiáng)，和臨床現(xiàn)在使用的抗真菌藥物相比較，具有低毒、高效、制備方法簡便、產(chǎn)率比較高的優(yōu)點(diǎn)，所以適合制備高效的抗真菌藥物。
【專利說明】—種芐基取代的1, 2, 3-三唑類抗真菌化合物及其制備方
法和應(yīng)用
[0001] 【【技術(shù)領(lǐng)域】】
本發(fā)明涉及一種藥物化合物，具體地說，是關(guān)于一種芐基取代的1，2，3-三唑類抗真菌化合物及其制備方法和應(yīng)用。
[0002]【【背景技術(shù)】】
近幾十年來，隨著植入性治療方法、廣譜抗生素以及免疫抑制劑的廣泛應(yīng)用，伴隨惡性腫瘤放療、AIDs及器官移植人群的增長，導(dǎo)致全球范圍內(nèi)的真菌感染發(fā)病率呈逐年上升的趨勢，深部真菌感染現(xiàn)已成為腫瘤和艾滋病等重大疾病死亡的主要原因。雖然研發(fā)抗真菌藥物具有很長的歷史并取得了很大的成就，但是目前來說臨床應(yīng)用的抗真菌藥物種類依然較少，其缺陷是不良反應(yīng)大，而且多數(shù)僅具抑菌作用，臨床治療的需要得不到滿足。因此，我們迫切的任務(wù)是開發(fā)新一代高效、低毒、廣譜的抗真菌藥物。現(xiàn)有抗真菌藥物主要為作用于羊毛甾14a-去甲基化酶的氮唑類、作用于角鯊烯環(huán)氧化酶的烯丙胺類和作用于細(xì)胞壁和-1，3-β葡聚糖合成酶的脂肽類等，其中氮唑類抗真菌藥物是目前臨床應(yīng)用最廣泛、研究最熱門的一類藥物。但至今還未見關(guān)于1-(1"_1，2，4-三唑-1-基)-2-(2，4- 二氟苯基)-3-{N-芐基tV- [H 2，3-三唑-4-基-1- (2-氟芐基)甲基氨基]} _2_醇類化合物抗真菌活性的報(bào)道。
[0003]【
【發(fā)明內(nèi)容】
】
本發(fā)明的目的是針對現(xiàn)有技術(shù)中的不足，提供一種芐基取代的1，2，3-三唑類抗真菌化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽。
[0004]本發(fā)明的第二個(gè)目的是，提供一種藥物組合物。
[0005]本發(fā)明的第三個(gè)目的是，提供芐基取代的1，2，3-三唑類抗真菌化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽的制備方法。
[0006]本發(fā)明的第四個(gè)目的是，提供芐基取代的1，2，3-三唑類抗真菌化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽的用途。
[0007]本發(fā)明的第五個(gè)目的是，提供藥物組合物的用途 為實(shí)現(xiàn)上述第一個(gè)目的，本發(fā)明采取的技術(shù)方案是:
一種1，2，3-三唑類抗真菌化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽，所述的1，2，3-三唑類抗真菌化合物結(jié)構(gòu)通式為:
【權(quán)利要求】
1.一種芐基取代的1，2，3-三唑類抗真菌藥物及其藥學(xué)上可以接受的鹽，其特征在于，所述的芐基取代的1，2，3-三唑類抗真菌藥物及其藥學(xué)上可以接受的鹽具有以下所示的化學(xué)結(jié)構(gòu):
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的1，2，3-三唑類抗真菌化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于，所述的R選自Br、C1、F或甲基。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的1，2，3-三唑類抗真菌化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于，所述的化合物是消旋體、S型異構(gòu)體或R型異構(gòu)體。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的1，2，3-三唑類抗真菌化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于，所述的藥學(xué)上可接受的鹽類是醋酸鹽、草酸鹽、硫酸氫鹽、檸檬酸鹽、鹽酸鹽、硫酸鹽、氫溴酸鹽或甲磺酸鹽。
5.一類藥物組合物，其特征在于，含有權(quán)利要求1-4任一所述的1，2，3-三唑類抗真菌化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽，并含有常規(guī)藥用載體。
6.權(quán)利要求1-4任一所述的1，2，3-三唑類抗真菌化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽的制備方法，其特征在于，包括以下步驟: 1-[2-(2，4-二氟苯基)-2，3-環(huán)氧丙基]-L7-1，2，4-三唑甲烷磺酸鹽、芐胺與三乙胺在乙醇溶液中回流，生成第一中間體； 步驟a)制備的第一中間體用乙腈溶解，加入碳酸鉀，碘化鉀催化，與3-溴丙炔常溫下反應(yīng)，生成第二中間體； 取代溴芐與疊氮化鈉在二甲基亞砜中生成第三中間體； 步驟b)制備的第二中間體與步驟c)制備的第三中間體、五水合硫酸銅、抗壞血酸鈉在二甲基亞砜中室溫反應(yīng)，生成目標(biāo)化合物。
7.權(quán)利要求1-4任一所述的1，2，3-三唑類抗真菌化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽在制備抗真菌感染性疾病藥物中的應(yīng)用。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的應(yīng)用，所述的真菌為白假絲酵母菌、近平滑假絲酵母菌、光滑假絲酵母菌、新生隱球菌、犬小孢子菌、紅色毛癬菌或煙曲霉菌。
9.權(quán)利要求5所述的藥物組合物在制備抗真菌感染性疾病藥物中的應(yīng)用。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的應(yīng)用，所述的真菌為白假絲酵母菌、近平滑假絲酵母菌、光滑假絲酵母菌、新生隱球菌、犬小孢子菌、紅色毛癬菌或煙曲霉菌 。
【文檔編號】C07D249/08GK103951626SQ201410185148
【公開日】2014年7月30日 申請日期:2014年5月5日 優(yōu)先權(quán)日:2014年5月5日
【發(fā)明者】俞世沖, 許克寒, 王艷威, 白國靜, 姚闊, 邊曉杰, 柴曉云, 潘煒華, 廖萬清, 吳秋業(yè) 申請人:中國人民解放軍第二軍醫(yī)大學(xué)