一種合成甲腈化合物的方法及其在伊伐布雷定合成中的應用的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種合成甲腈化合物的方法及其在伊伐布雷定合成中的應用，更具體而言，本發(fā)明涉及下式(I)的化合物在伊伐布雷定、其與可藥用的酸形成的加成鹽及其水合物的合成中的應用。
【專利說明】一種合成甲腈化合物的方法及其在伊伐布雷定合成中的應用

【技術領域】
[0001]本發(fā)明涉及藥物合成領域。更具體而言，本發(fā)明涉及式(I)的3，4-二甲氧基雙環(huán)并[4.2.0]辛-1, 3，5-三烯-7-甲腈的合成方法:
[0002]

【權利要求】
1.合成式(I)化合物的方法:
該方法的特征在于使得式(VII)化合物:
在堿存在下、在有機溶劑中經過1-(異氰基甲基磺酰基)-4-甲基苯(TosMIC)的作用，獲得式(I)化合物。
2.權利要求1的方法，其特征在于用于將式(VII)化合物轉化形成式(I)化合物的1-(異氰基甲基磺酰基)-4_甲基苯的量為2 - 5個當量。
3.權利要求1或權利要求2的方法，其特征在于用于將式(VII)化合物轉化形成式(I)化合物的堿選自叔丁醇鉀、叔丁醇鈉、乙醇鉀、乙醇鈉、甲醇鉀和甲醇鈉。
4.權利要求3的方法，其特征在于用于將式(VII)化合物轉化形成式(I)化合物的堿為叔丁醇鉀。
5.權利要求1一 4中任一項的方法，其特征在于用于將式(VII)化合物轉化形成式(I)化合物的有機溶劑選自甲醇、乙醇、異丙醇、叔-丁醇、四氫呋喃、乙二醇和二甲基亞砜以及兩種上述溶劑的混合物。
6.權利要求5的方法，其特征在于用于將式(VII)化合物轉化形成式(I)化合物的有機溶劑為四氫呋喃和甲醇的混合物。
7.權利要求1一 6中任一項的方法，其特征在于將式(VII)化合物轉化形成式(I)化合物的反應于_20°C至50°C的溫度下進行。
8.權利要求1的方法，其特征在于式(VII)化合物采用式(VIII)化合物作為起始原料制備:
在有機溶劑中，在1，1-二烷氧基乙烯和有機金屬化合物存在下，其中所述烷氧基具有I 一 4個碳原子，將式(VIII)化合物轉化為式(IX)化合物:
其中R代表(C1-C4)烷基， 將式(IX)化合物在兩親性(organoaqueous)酸性介質中水解,形成式(VII)化合物:
9.權利要求8的方法，其特征在于用于將式(VIII)化合物轉化形成式(IX)化合物的I, 1-二烷氧基乙烯為1，1-二乙氧基乙烯。
10.權利要求9的方法，其特征在于用于將式(VIII)化合物轉化形成式(IX)化合物的I, 1- 二乙氧基乙烯的量為0.8 — 5個當量。
11.權利要求8— 10中任一項的方法，其特征在于用于將式(VIII)化合物轉化形成式(IX)化合物的有機金屬化合物選自正丁基鋰、仲丁基鋰、叔丁基鋰、苯基鋰和異丙基氯化鎂。
12.權利要求11的方法，其特征在于用于將式(VIII)化合物轉化形成式(IX)化合物的有機金屬化合物為正丁 基鋰。
13.權利要求12的方法，其特征在于用于將式(VIII)化合物轉化形成式(IX)化合物的正丁基鋰的量為I一3個當量。
14.權利要求8— 13中任一項的方法，其特征在于用于將式(VIII)化合物轉化形成式(IX)化合物的有機溶劑選自甲苯、四氫呋喃、二氯甲烷和氯代苯。
15.權利要求14的方法，其特征在于用于將式(VIII)化合物轉化形成式(IX)化合物的有機溶劑為甲苯。
16.權利要求1一 15中任一項的方法，其特征在于將式(VIII)化合物轉化形成式(IX)化合物的反應于_20°C至30°C的溫度下進行。
17.合成伊伐布雷定、其可藥用的鹽及其水合物的方法，其中根據(jù)權利要求1的方法將所述式(VII)化合物轉化為式(I)中間體，然后將式(I)中間體轉化為伊伐布雷定。
【文檔編號】C07D223/16GK104163777SQ201410185124
【公開日】2014年11月26日 申請日期:2014年5月5日 優(yōu)先權日:2013年5月17日
【發(fā)明者】L·韋斯-呂多, A·勒弗洛伊克, M·沃迪爾, M·普朔特, T·凱明斯基 申請人:瑟維爾實驗室