芐基苯鈉依賴性葡糖糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2(sglt2)抑制劑的制備方法
【專利摘要】本發(fā)明提供制備對(duì)鈉依賴性葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(SGLT)具有抑制作用的化合物的方法，以及用于制備該類化合物的合成中間體。
【專利說明】芐基苯鈉依賴性葡糖糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2(SGLT2)抑制劑的 制備方法
[0001] 相關(guān)申請(qǐng)的交叉引用
[0002] 本申請(qǐng)要求2012年4月10日提交的PCT申請(qǐng)?zhí)枮镻CT/CN2012/073697的優(yōu)先權(quán)， 出于所有目的該申請(qǐng)以全部?jī)?nèi)容并入本文。

【背景技術(shù)】
[0003] 鈉依賴性（"活性的"）葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（SGLTs)，包括SGLTl (主要在腸刷 狀緣發(fā)現(xiàn)）和SGLT2 (位于腎近曲小管），已經(jīng)被大量評(píng)估。特別地，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)SGLT2負(fù)責(zé) 大部分腎臟對(duì)葡萄糖的再吸收。目前，腎臟SGLT的抑制被認(rèn)為是通過提高尿中排泄的葡 萄糖的量來治療高血糖的有用方法（Arakawa K等，Br J Pharmacoll32:578_86,2001 ;0ku A等，Diabetes48:1794-1800,1999)。這種治療方法的潛力通過最近的發(fā)現(xiàn)得到進(jìn)一步的 支持，即在家族性腎性葡萄糖尿癥情況下發(fā)生SGLT2基因的突變，該癥是一種明顯良性的 綜合征，其特征是在正常血清葡萄糖水平和不存在一般腎功能障礙或者其他疾病下的尿糖 排泄（3&拉611?等，141115〇〇恥口111'〇114:2873-82,2003)。因此，抑制561^、尤其是561^2 的化合物，是用作抗糖尿病藥的非常有希望的候選者（在Washburn WN，Expert Opin Ther Patentsl9 :1485-99, 2009中綜述）。此外，由于癌細(xì)胞相對(duì)于其正常相對(duì)物顯示出增強(qiáng)的 葡萄糖吸收，因此已提出將SGLT抑制作為通過餓死癌細(xì)胞治療癌癥的方法。例如，研究表 明SGLT2在肺癌轉(zhuǎn)移灶葡萄糖吸收中起作用（Ishikawa N等，Jpn J Cancer Res92:874_9, 2001)。因此，SGLT2抑制劑作為抗癌劑同樣是有用的。
[0004] 除了藥理活性，藥物的成功開發(fā)還需要考慮與活性物質(zhì)本身的物理性質(zhì)相關(guān)的參 數(shù)。這些參數(shù)中的一些為在各種不同的環(huán)境條件下活性物質(zhì)的穩(wěn)定性，在藥物制劑的生產(chǎn) 過程中活性物質(zhì)的穩(wěn)定性，以及在最終藥物組合物中活性物質(zhì)的穩(wěn)定性。為了提供必要的 穩(wěn)定性，在藥物中使用的藥學(xué)活性物質(zhì)應(yīng)盡可能純，以使其在各種不同的環(huán)境條件下在長(zhǎng) 期存儲(chǔ)過程中具有穩(wěn)定性。
[0005] 根據(jù)本發(fā)明制備的化合物先前已根據(jù)W02001/027128、US2004/0230045、 US2005/0124555、US2006/0122126、US2007/0238866、US2007/0275907、US2008/0242596、 US2008/0132563、US2008/0318874、W02008/034859、US2009/0030006、US2009/0030198、 US2009/0118201、US2009/0156516、US2010/0056618、US2010/0063141和 W02010/147430 中 描述的方法制備。本發(fā)明的目的在于提供制備該類化合物的改進(jìn)方法。 發(fā)明概要
[0006] 在一實(shí)施方式中，本發(fā)明提供制備式I化合物的方法：
[0007]

【權(quán)利要求】
1. 一種制備式I化合物的方法：
所述方法包括： (a)形成包含式II化合物、烷基鎂復(fù)合物和第一有機(jī)溶劑的第一反應(yīng)混合物，從而得 到中間體化合物；
所述烷基鎂復(fù)合物選自下組=C1-C4烷基氯化鎂、C1-C4烷基溴化鎂、二（C 1-C4烷基）鎂、 C3-C7環(huán)烷基氯化鎂、C3-C7環(huán)烷基溴化鎂和二（C 3-C7環(huán)烷基）鎂； 其中，所述烷基鎂復(fù)合物與所述式II化合物的比例小于或等于I. O (摩爾/摩爾），和 其中，所述第一反應(yīng)混合物的溫度為低于約-50°c， 和（b)形成包含所述中間體、第二有機(jī)溶劑和式III化合物的第二反應(yīng)混合物：
從而制備式I化合物， 其中， X是溴或碘； Y選自下組：CHRe、C( = 0)、0和 S ; Z 選自下組：CH2ORa' 0Ra、SRa 和 S (O) ^-Ra ; R1是氯， 各個(gè)R2和R3獨(dú)立地選自下組：氫、鹵素、羥基、C1-C3烷基、-CH 20Ra、C2-C4烯基、C1-C 3烷 氧基、C3-C6環(huán)烷基、（C1-C3烷氧基）C 1-C3烷基、（C1-C3鹵烷氧基）C1-C 3烷基、（C2-C4烯氧基） C1-C3燒基、（C2-C4塊氧基W1-C 3燒基、（C3-C6環(huán)燒氧基W1-C3燒基、C 1-C3輕基燒氧基、C3-C6環(huán)烷氧基、C3-C6雜環(huán)烷氧基、（C1-C3烷氧基）C 1-C3烷氧基、（C1-C3鹵烷氧基）C1-C 3烷氧基、 (C2-C4烯氧基）C1-C3燒氧基、（C 2-C4塊氧基）C1-C3燒氧基、（C3-C 6環(huán)燒氧基）C1-C3燒氧基、 (C3-C6雜環(huán)氧烷基）C1-C3烷氧基、（C 3-C6環(huán)烷基）C1-C3烷氧基、（C3-C 6環(huán)烷基）C2-C4烯氧基 和（C3-C6環(huán)烷基）C2-C4炔氧基； 其中，R2和R3中至少一個(gè)選自下組：氫、鹵素、羥基X1-C3烷基、C 1-C3烷氧基和C3-C6環(huán) 燒基； 其中，R2和R3中至少一個(gè)選自下組A-C3烷基、C1-C 3烷氧基、C3-C6環(huán)烷基、（C1-C3烷 氧基）C1-C3烷基、（C1-C3鹵烷氧基）C 1-C3烷基、（C2-C4烯氧基）C1-C 3烷基、（C2-C4炔氧基） C1-C3烷基、（C3-C6環(huán)烷氧基）C 1-C3烷基、C1-C3羥基烷氧基、C3-C 6環(huán)烷氧基、C3-C6雜環(huán)烷氧 基、（C1-C3燒氧基）C1-C3燒氧基、（C 1-C3齒燒氧基）C1-C3燒氧基、（C2-C 4稀氧基）C1-C3燒氧 基、（C2-C4炔氧基）C1-C3烷氧基、（C 3-C6環(huán)烷氧基）C1-C3烷氧基、（C3-C 6雜環(huán)烷氧基）C1-C3烷氧基、（C3-C6環(huán)烷基）C1-C3烷氧基、（C 3-C6環(huán)烷基）C2-C4烯氧基和（C3-C 6環(huán)烷基）C2-C4炔 氧基； R4選自下組：H和OR4a，其中R4a選自下組：H和C1-C 3烷基； 或者，R2和R4與其各自連接的原子組合形成5到6元環(huán)烷基或雜環(huán)烷基； R5選自下組：H和-CH2ORa, 或者，R4和R5與其各自連接的原子組合形成5到6元雜環(huán)烷基； 各Ra獨(dú)立地選自下組：H、C1-C3烷基和Rb ; Rb是保護(hù)基團(tuán)； Re選自下組：H、OH和C1-C3烷氧基； 或者，IT與或者R4或者R5結(jié)合成鍵； 環(huán)C是芳基或雜芳基； 環(huán)D不存在或?yàn)殡s芳基； 下標(biāo)m是1-2的整數(shù)； 下標(biāo)n是1_4的整數(shù)； 其中，所述燒基、燒氧基、環(huán)燒基、稀氧基、塊氧基、環(huán)燒氧基、輕基燒氧基和雜環(huán)燒氧基 基團(tuán)或者它們的部分任選地部分或者完全氟化，和 一個(gè)或多個(gè)氫原子任選地可以被氘代。
2.如權(quán)利要求1所述的方法，制備式Ia化合物：
所述方法包括： (a) 形成包含式IIa化合物的第一反應(yīng)混合物：
從而獲得中間體化合物；和 (b) 形成包含式IIIa化合物的第二反應(yīng)混合物：
從而制備式Ia化合物， 其中， R2選自下組：氫、鹵素、羥基、C1-C3烷基、C1-C 3烷氧基、C3-C6環(huán)烷基、（C1-C3烷氧基）c「c 3烷基、（C1-C3鹵烷氧基）C1-C3烷基、（C 2-C4烯氧基）C1-C3烷基、（C2-C 4炔氧基）C1-C3烷基、 (C3-C6環(huán)烷氧基）c「c3烷基、c「c3羥基烷氧基、C 3-C6環(huán)烷氧基、C3-C6雜環(huán)烷氧基、(c「c 3烷 氧基）C1-C3燒氧基、（C1-C3齒燒氧基）C 1-C3燒氧基、（C2-C4烯氧基）C1-C 3燒氧基、（C2-C4塊 氧基）C1-C3烷氧基、（C3-C6環(huán)烷氧基）C 1-C3烷氧基、（C3-C6雜環(huán)烷氧基）C1-C 3烷氧基、（C3-C6環(huán)烷基）C1-C3烷氧基、（C3-C6環(huán)烷基）C 2-C4烯氧基和（C3-C6環(huán)烷基）C2-C 4炔氧基，和 R4選自下組：H、OH和C1-C3烷氧基。
3. 如權(quán)利要求1-2中任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于， R2 是 H; R3選自下組=C1-C6烷基、C1-C 3烷氧基、（C1-C3烷氧基）C1-C3烷氧基、C 3-C6環(huán)烷基和 (C3-C6環(huán)燒氧基）C1-C3燒氧基；和 R4選自下組：H、OH和C1-C3烷氧基。
4. 如權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于，R3選自下組=C1-C3烷氧基X 3-C6環(huán)燒基和（C3-C6環(huán)燒氧基）C1-C3燒氧基。
5. 如權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于，R3選自下組：乙氧基、環(huán)丙基和 2_環(huán)丙氧基乙氧基。
6. 如權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于，R4是0H。
7. 如權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于， R2 是 H; R3選自下組：乙氧基、環(huán)丙基和2-環(huán)丙氧基乙氧基；和 R4 是 0H。
8. 如權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于，步驟（a)中所述烷基鎂復(fù)合物與 所述式II化合物的比例為從約0. 95到I. 0 (摩爾/摩爾）。
9. 如權(quán)利要求1-8中任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于，所述第一反應(yīng)混合物還包括選 自下組的促進(jìn)劑：LiCUZnCl2、二異丁基氫化鋁、二（2-甲氧基乙氧基）氫化鋁鈉、三甲基氯 硅烷和2, 2' -氧代二（N，N-二甲基乙胺）。
10. 如權(quán)利要求9所述的方法，其特征在于，所述第一反應(yīng)混合物還包括LiCl。
11. 如權(quán)利要求9-10中任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于，所述促進(jìn)劑與所述烷基鎂復(fù) 合物的比例為約1. 〇(摩爾/摩爾）。
12. 如權(quán)利要求1-11中任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于，所述第一反應(yīng)混合物的溫度 為約-60至約-50°C。
13. 如權(quán)利要求1-12中任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于，所述第二反應(yīng)混合物還包括 額外的烷基鎂復(fù)合物。
14. 如權(quán)利要求13所述的方法，其特征在于，所述第二反應(yīng)混合物中額外的烷基鎂復(fù) 合物與所述式II化合物的比例為約0. 01至約0. 1 (摩爾/摩爾）。
15. 如權(quán)利要求1-14中任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于，所述第二反應(yīng)混合物的溫度 為約-60至約25 °C。
16. 如權(quán)利要求1-15中任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于，所述第二反應(yīng)混合物的溫度 為約-60至約-KTC。
17. 如權(quán)利要求1-16中任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于，所述式I化合物具有如下結(jié) 構(gòu)：
所述方法包括： (a) 形成第一反應(yīng)混合物以得到中間體，所述第一反應(yīng)混合物包含具有如下結(jié)構(gòu)的式 II化合物、異丙基氯化鎂、氯化鋰、四氫呋喃和庚烷，
其中，所述異丙基氯化鎂與所述式II化合物的比例為約〇. 95至I. O (摩爾/摩爾），所 述異丙基氯化鎂與所述氯化鋰的比例為約1. 〇 (摩爾/摩爾），其中，所述第一反應(yīng)混合物的 溫度為低于約_50°C ;和 (b) 形成包含所述中間體、第二有機(jī)溶劑和具有如下結(jié)構(gòu)的式III化合物的第二反應(yīng) 混合物：
從而制備式I化合物。
18. 如權(quán)利要求17所述的方法，其特征在于，所述第二反應(yīng)混合物還包括額外的異丙 基氯化鎂和氯化鋰，其中所述額外的異丙基氯化鎂與所述式II化合物的比例為約〇. 01至 約〇. 1 (摩爾/摩爾），并且所述額外的異丙基氯化鎂與額外的氯化鋰的比例為1. 〇 (摩爾/ 摩爾）。
19. 如權(quán)利要求1-18中任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于，所述第一和第二反應(yīng)混合物 在相同的反應(yīng)容器中形成。
20. 如權(quán)利要求1-19中任一項(xiàng)所述的方法，所述方法還包括： (c) 形成包含C1-C3烷基羥基、強(qiáng)酸和其中R4是OH和各Ra是R b的式I化合物的第三反 應(yīng)混合物，從而形成其中R4是C1-C3烷氧基，和各Ra獨(dú)立選自H和R b的式I所示化合物。
21. 如權(quán)利要求20所述的方法，其特征在于，式I化合物的各Rb是酸不穩(wěn)定的保護(hù)基 團(tuán)，從而去除酸不穩(wěn)定的保護(hù)基團(tuán)并且形成式I化合物使得各Ra是11。
22. 如權(quán)利要求20-21中任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于，所述第三反應(yīng)混合物的溫度 為約-10至約25°C。
23. 如權(quán)利要求20-22中任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于，所述第三反應(yīng)混合物的溫度 為約〇°C。
24. 如權(quán)利要求20-23中任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于， R2是H ;和 R3選自下組=C1-C6烷基、C1-C 3烷氧基、（C1-C3烷氧基）C1-C3烷氧基、C 3-C6環(huán)烷基和 (C3-C6環(huán)燒氧基）C1-C3燒氧基。
25. 如權(quán)利要求20-24中任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于， R2 是 H; R3選自下組：乙氧基、環(huán)丙基和2-環(huán)丙氧基乙氧基；和 R4 是 OMe。
26. 如權(quán)利要求20-25中任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于，式Ia化合物具有如下結(jié)構(gòu)：
27. 如權(quán)利要求20-26中任一項(xiàng)所述的方法，所述方法還包括： (d)形成包含還原劑和式Ia化合物的第四反應(yīng)混合物，其中R4是C1-C3烷氧基，和其中 所述反應(yīng)混合物基本上不包含鎂，從而制備R4是H的式Ia化合物。
28. 如權(quán)利要求27所述的方法，其特征在于，所述第四反應(yīng)混合物的溫度為約-40至 約-KTC。
29. 如權(quán)利要求27-28中任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于，所述第四反應(yīng)混合物的溫度 為約-25至-22 °C。
30. 如權(quán)利要求27-29中任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于， R2 是 H; R3選自下組=C1-C6烷基、C1-C 3烷氧基、（C1-C3烷氧基）C1-C3烷氧基、C 3-C6環(huán)烷基和 (C3-C6環(huán)燒氧基）C1-C3燒氧基；和 各Ra是H。
31. 如權(quán)利要求27-30中任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于， R2 是 H; R3選自下組：乙氧基、環(huán)丙基和2-環(huán)丙氧基乙氧基；和 各Ra是H。
32. 如權(quán)利要求27-31中任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于，所述式Ia化合物具有如下結(jié) 構(gòu)：
33. -種制備式IIa化合物的方法，
所述方法包括在適合制備式IIa化合物的條件下形成第一反應(yīng)混合物，所述第一反應(yīng) 混合物包含式IV化合物：
其中， R1選自下組：氫、鹵素、羥基、C1-C3烷基和C1-C 3烷氧基； R2和R3各自獨(dú)立地選自下組：氫、鹵素、羥基、C1-C3烷基、C 1-C3烷氧基、C3-C6環(huán)烷基、 (C「C3燒氧基）C「C3燒基、（C「C3齒燒氧基）C「C3燒基、（C 2-C4稀氧基）C「C3燒基、（C2-C4炔氧基）C1-C3烷基、（C3-C6環(huán)烷氧基）C 1-C3烷基、C1-C3羥基烷氧基、C3-C 6環(huán)烷氧基、C3-C6雜環(huán)烷氧基、（C1-C3烷氧基）C1-C3烷氧基、（C 1-C3鹵烷氧基）C1-C3烷氧基、（C2-C 4烯氧基） C1-C3燒氧基、（C2-C4塊氧基）C 1-C3燒氧基、（C3-C6環(huán)燒氧基）C1-C 3燒氧基、（C3-C6雜環(huán)燒氧 基）C1-C3烷氧基、（C3-C6環(huán)烷基）C 1-C3烷氧基、（C3-C6環(huán)烷基）C2-C 4烯氧基和（C3-C6環(huán)烷 基）C2-C4炔氧基； R3a 是 OH ; R6選自下組：OH和Br ; X是溴或碘， 其中所述燒基、燒氧基、環(huán)燒基、稀氧基、塊氧基、環(huán)燒氧基、輕基燒氧基和雜環(huán)燒氧基 基團(tuán)或它們的部分可以任選地部分或完全氟化，和 一個(gè)或多個(gè)氫原子可以任選地被氘代。
34. 如權(quán)利要求33所述的方法，其特征在于，所述第一反應(yīng)混合物還包括路易斯酸。
35. 如權(quán)利要求34所述的方法，其特征在于，所述路易斯酸選自下組：BF3 ? Et20、BC13、 BBr3>B (C6F5) 3> SnCl4,12,FeCl3>FeBr3^TMSOTf-AgClO 4,AgOTf ,Cu (OTf) 2,Bi (OTf) 3> In (OTf) 3> Zn (NTf2) 2、AuC13、HgCl2、HgS04、Hg (OCOCF3) 2、PdCl2、Pd (OAc) 2、ZnCl2、ZnBr2、ZnI2、三甲基硅 多磷酸酯、A1C13、Alfc3、A1I3、Al (OiPr) 3、Al (OPh) 3、TiCl4、TiCl2 (OiPr) 2、Ti (OiPr) 4、PBr3、 BeCl2、CdCl2、CeCl3、DyCl3、EuC1 3、Eu (OTf) 3、ErCl3、Er (OTf) 3、GaCl3、GdCl3、Gd (OTf) 3、HoC13、 LaCl3、La(0Tf)3、LuCl3、Lu(0Tf)3、Mg(C10 4)2、MgCl2、MgBr2、MgI2、NdCl 3、Nd(0Tf)3、PCl3、PBr3、 PrCl3、Pr (OTf) 3、PmCl3、Pm (OTf) 3、Sc (OTf) 3、SnCl4、SbCl5、SmCl3、Sm (OTf) 3、Tf20、TbCl3、 Tb (OTf) 3、TmCl3' Tm (OTf) 3、YbCl3' Yb (OTf) 3、ZrCl4 和 Cp2ZrCl2。
36. 如權(quán)利要求34-35中任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于，所述路易斯酸是ZnCl2。
37. 如權(quán)利要求33-36中任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于， R1是氯； R2是H ;和 X是碘。
38. 如權(quán)利要求33-37中任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于，R3是羥基。
39. 如權(quán)利要求33-38中任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于，式IIa化合物具有如下結(jié) 構(gòu)：
40. 如權(quán)利要求33-39中任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于，所述方法包括形成包括式IV 化合物、式V化合物、氣態(tài)氫溴酸和ZnCl2的第一反應(yīng)混合物，以制備式IIa化合物，
41. 如權(quán)利要求33-40中任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于，所述方法還包括形成具有如 下結(jié)構(gòu)的式IIa化合物和式VI化合物的第二反應(yīng)混合物： 其中，
R3b選自下組=C1-C3烷基、C3-C 6環(huán)烷基X3-C6雜環(huán)烷基、（C1-C3烷氧基W 1-C3烷基、（C1-C3鹵烷氧基）C1-C3烷基、（C2-C4烯氧基）C 1-C3烷基、（C2-C4炔氧基）C1-C 3烷基、（C3-C6環(huán)烷氧 基）C1-C3烷基、C1-C3羥基烷基、（C 3-C6雜環(huán)烷氧基）C1-C3烷基、（C3-C 6環(huán)烷基）C3-C4烯基和 (C3-C6環(huán)烷基）C3-C4炔基，和 LG是尚去基團(tuán)， 從而提供式IIa化合物：
其中， R3選自下組：C1-C3燒氧基、C3-C 6環(huán)燒氧基、C3-C6雜環(huán)燒氧基、（C1-C3燒氧基）C 1-C3燒 氧基、（C1-C3齒燒氧基）C1-C3燒氧基、（C 2-C4烯氧基）C1-C3燒氧基、（C2-C 4塊氧基）C1-C3燒 氧基、（C3-C6環(huán)烷氧基）C1-C3烷氧基、C 1-C3羥基烷氧基、（C3-C6雜環(huán)烷氧基）C1-C 3烷氧基、 (C3-C6環(huán)烷基）C3-C4烯氧基和（C 3-C6環(huán)烷基）C3-C4炔氧基。
42. 如權(quán)利要求41所述的方法，其特征在于， R1是齒素； R2是H ;和 R3選自下組：C1-C3燒氧基和（C3-C 6環(huán)燒氧基）C1-C3燒氧基。
43. 如權(quán)利要求41-42中任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于， R1是氯； R2是氫；和 R3選自下組：乙氧基和2-環(huán)丙氧基乙氧基。
44. 如權(quán)利要求41-42中任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于， LG選自下組：氯化物、溴化物、碘化物、羥基、甲苯磺酸酯和甲磺酸酯；和 R3選自下組A1-C3烷基和（C3-C 6環(huán)烷氧基W1-C3烷基。
45. 如權(quán)利要求41-42和43-44中任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于， LG選自下組：氯化物，溴化物，和甲苯磺酸酯；和 R3選自下組：乙基和2-環(huán)丙氧基乙基。
46. 如權(quán)利要求41-45中任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于，所述式VI化合物具有如下結(jié) 構(gòu)：
47. 如權(quán)利要求41-46中任一項(xiàng)所述的方法，形成包括具有如下結(jié)構(gòu)的式VI所示化合 物：
和具有如下結(jié)構(gòu)的式IIa化合物的第二反應(yīng)混合物，
從而形成具有如下結(jié)構(gòu)的式IIa化合物：
48. 如權(quán)利要求1-32中任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于，式IIa化合物通過權(quán)利要求 33-47中任一項(xiàng)所述的方法制備。
49. 一種組合物，包括量為組合物的至少95%的具有如下結(jié)構(gòu)的式Ia化合物，
其中所述組合物通過權(quán)利要求1所述的方法制備，和 其中， R3選自下組=C1-C3烷基、C1-C 3烷氧基、C3-C6環(huán)烷基、（C1-C3烷氧基W 1-C3烷基、（C1-C3鹵烷氧基）C1-C3烷基、（C2-C4烯氧基）C 1-C3烷基、（C2-C4炔氧基）C1-C 3烷基、（C3-C6環(huán)烷氧 基）C1-C3烷基、C1-C3羥基烷氧基、C 3-C6環(huán)烷氧基、C3-C6雜環(huán)烷氧基、（C1-C 3烷氧基）C1-C3燒氧基、（C1-C3齒燒氧基）C1-C3燒氧基、（C 2-C4烯氧基）C1-C3燒氧基、（C2-C 4塊氧基）C1-C3燒氧基、（C3-C6環(huán)燒氧基）C1-C3燒氧基、（C 3-C6雜環(huán)燒氧基）C1-C3燒氧基、（C3-C 6環(huán)燒基） C1-C3烷氧基、（C3-C6環(huán)烷基）C 2-C4烯氧基和（C3-C6環(huán)烷基）C2-C 4炔氧基，和 R4選自下組：H和OR4a，其中R4a選自下組：H和C1-C 3烷基。
50.如權(quán)利要求49所述的組合物，包括量為組合物的至少95%的具有如下結(jié)構(gòu)的式Ia 化合物：
和量小于組合物的約3%的具有如下結(jié)構(gòu)的副產(chǎn)物B :
其中所述組合物通過權(quán)利要求32所述的方法制備。
【文檔編號(hào)】A61K31/7034GK104334568SQ201380019471
【公開日】2015年2月4日 申請(qǐng)日期:2013年3月14日 優(yōu)先權(quán)日:2012年4月10日
【發(fā)明者】許百華, 呂彬華, 徐鴿, B·錫德, J·羅伯格 申請(qǐng)人:泰拉科斯有限公司