用于制備二肽基肽酶-iv抑制劑的中間體的改進(jìn)方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種用于制備二肽基肽酶-IV抑制劑的中間體的改進(jìn)方法。本發(fā)明通過(guò)采用低成本反應(yīng)試劑能夠降低制備成本，并通過(guò)提高產(chǎn)量而能夠用于大量生產(chǎn)。
【專利說(shuō)明】用于制備二肽基肽酶-1V抑制劑的中間體的改進(jìn)方法
[0001]本申請(qǐng)為2010年03月30日提交的申請(qǐng)?zhí)枮?01080015010.2的發(fā)明名稱為“用于制備二肽基肽酶-1V抑制劑和中間體的改進(jìn)方法”的專利申請(qǐng)的分案申請(qǐng)。
[0002]相關(guān)申請(qǐng)的交叉引用
[0003]本專利申請(qǐng)要求提交于2009年3月30日的韓國(guó)專利申請(qǐng)N0.10-2009-0027105的利益，所述專利申請(qǐng)的內(nèi)容通過(guò)引用并入本文。
_4] 發(fā)明背景
[0005]1.發(fā)明領(lǐng)域
[0006]本發(fā)明涉及一種用于生產(chǎn)二肽基肽酶-1V抑制劑和中間體的改進(jìn)方法。2.相關(guān)領(lǐng)域的描述
[0007]DPP-1V，又被稱為DP-1V、DP-4、或DAP-1V，是一種能切割肽的N-末端二肽的酶，所述肽具有H-Xaa-Pro-Y (或H_Xaa_Ala_Y，其中Xaa是任意的親脂性氨基酸，Pro是脯氨酸，而Ala是丙氨酸)的末端序列(Heins J等人.Biophys Actal988; 161 )。自從發(fā)現(xiàn)DPP-1V能降解胰高血糖素類蛋白-1 (下文中稱為GLP-1)，而已知GLP-1顯著影響胰島素對(duì)餐后血糖含量的控制作用(Mentlein R等人.Eur J Biocheml993:829-35)，人們就提出DPP-1V作為2型糖尿病的強(qiáng)效治療劑的可能性，DPP-1V抑制劑的開(kāi)發(fā)研究也已加快。
[0008]默克(Merck)公司在DPP-1V抑制劑的研究中，開(kāi)發(fā)出具有β-氨基酸結(jié)構(gòu)的三唑并哌嗪化合物西他列汀(sitagliptin)。該化合物是首個(gè)用于2型糖尿病治療的DPP-1V抑制劑，在2006年獲得美國(guó)食品及藥物管理局的新藥批準(zhǔn)后，以Januvia?商標(biāo)在世界范圍內(nèi)出售至今。對(duì)此，韓國(guó)專利公開(kāi)N0.2008-0094604公開(kāi)了，當(dāng)西他列汀中的三唑并哌嗪部分被含有雜原子的哌嗪酮取代時(shí)，其具有極好的DPP-1V抑制活性，并且較之傳統(tǒng)DPP-1V抑制劑，其生物利用度被顯著改善；所述韓國(guó)專利公開(kāi)N0.2008-0094604還提供了一種含有下述化學(xué)式I所示新β_氨基基團(tuán)的雜環(huán)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，一種用于生產(chǎn)其的方法，以及一種藥物組合物，所述藥物組合物含有相同有效成分以用于糖尿病或肥胖癥的預(yù)防和治療。
[0009]【化學(xué)式I】
[0010]
【權(quán)利要求】
1.一種用于制備化學(xué)式2所示二肽基肽酶-1V抑制劑的中間體的方法，如下述反應(yīng)式I所示，所述方法包括: (步驟a)通過(guò)使用格氏試劑使化學(xué)式5所示化合物中的環(huán)氧環(huán)開(kāi)環(huán)，制備化學(xué)式6所示化合物； (步驟b)通過(guò)使化學(xué)式6所示化合物與疊氮化鈉反應(yīng)，制備化學(xué)式7所示化合物；(步驟c)通過(guò)使化學(xué)式7所示化合物與三苯基膦反應(yīng)，制備化學(xué)式8所示化合物；(步驟d)通過(guò)使用氰基試劑使化學(xué)式8所示化合物中的氮雜環(huán)丙烷開(kāi)環(huán)，制備化學(xué)式9所示化合物；以及 (步驟e)通過(guò)使用堿水解化學(xué)式9所示化合物，制備化學(xué)式2所示化合物； 【反應(yīng)式1】
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述氨基保護(hù)基團(tuán)選自丁氧羰基(Boc)、芐氧羰基(Cbz)、9-芴甲氧羰基(Fmoc)、乙酰基、苯甲酰基、和甲苯磺?；?br> 3.一種下述化學(xué)式8所示的衍生物，其中所述衍生物是在生成根據(jù)權(quán)利要求1所述的化學(xué)式2所示化合物時(shí)而生成的: 【化學(xué)式8】
4.一種下述化學(xué)式9所示的衍生物，其中所述衍生物是在生成根據(jù)權(quán)利要求1所述的化學(xué)式2所示化合物時(shí)而生成的: 【化學(xué)式9】
【文檔編號(hào)】C07D203/20GK103922971SQ201410104035
【公開(kāi)日】2014年7月16日 申請(qǐng)日期:2010年3月30日 優(yōu)先權(quán)日:2009年3月30日
【發(fā)明者】郭祐寧, 金興載, 閔鐘弼, 尹泰鉉, 劉武姬, 林根兆, 張淳基 申請(qǐng)人:東亞制藥株式會(huì)社