新的ep2受體激動(dòng)劑的制作方法
【專(zhuān)利摘要】式(1)化合物，其中R1、R4、A和X具有在說(shuō)明書(shū)中給出的含義，為新的有效的EP2拮抗劑?！?1)。
【專(zhuān)利說(shuō)明】新的EP2受體激動(dòng)劑
[0001] 本發(fā)明的應(yīng)用領(lǐng)域 本發(fā)明涉及依據(jù)式（1)的新的EP2受體激動(dòng)劑，其用于制備藥物組合物的制藥工業(yè)。
[0002] 已知技術(shù)背景 前列腺素（PG)為前列腺素類(lèi)家族的部分，它們的受體基于其分別對(duì)5種天然存在的前 列腺素類(lèi)P(?2、PGE2、PGF2a、PGI# TxA2的敏感性而分成5種不同的類(lèi)型：DP、EP、FP、IP和 TP (Coleman, R.A.，前列腺素類(lèi)受體、受體特征鑒定和分類(lèi)的IUPHAR綱要（Prostanoid Receptors, IUPHAR compendium of receptor characterization and classification), 第2版，338-353，ISBN 0-9533510-3-3，2000)。EP受體（對(duì)該受體內(nèi)源性配體是PGE2) 再細(xì)分為4種類(lèi)型，稱(chēng)為EP1、EP2、EP3和EP4。
[0003] 國(guó)際專(zhuān)利申請(qǐng)W02005080367和WO 2007017687描述各種EP2受體激動(dòng)劑及其治 療病況像炎性病況、哮喘和慢性阻塞性肺病的用途。
[0004] 發(fā)明描述 現(xiàn)在已發(fā)現(xiàn)，依據(jù)式（1)的化合物，其在下文更詳細(xì)地描述，具有令人驚奇的和特別有 利的特性。
[0005] 本發(fā)明涉及式（1)化合物
【權(quán)利要求】
1. 一種式（1)化合物，或所述化合物的鹽、溶劑合物或所述化合物的鹽的溶劑合物
其中 A是 _0_CH2_、_C=C_ 或 _CH2_CH2_， X是氧或1-4C-燒基， Rl是未取代的苯基、由R2取代的苯基或由R2和R3取代的苯基，其中R2 是-(CH2)n-0H、- (CH2)qNH2、鹵素、-CH2-NH(CO)R21、-O- (CO)-N(R22) (R23) 或
其中 n是0-4的整數(shù)，q是1-4的整數(shù)， R21是1-4C-烷基， R22是氧或1-2C-燒基， R23是氧或1-2C-燒基， R24 是NR25、CH2、0 或S其中 R25是氧或1-2C-燒基， R3 是-(CH2)p-OH, 其中 P是0-2的整數(shù)， R4是氫或鹵素。
2. 權(quán)利要求1的式（1)化合物，或所述化合物的鹽、溶劑合物或所述化合物的鹽的溶劑 合物 其中 A是 _0_CH2_、_C=C_ 或 _CH2_CH2_， X是氧或1-2C-燒基， Rl是未取代的苯基、由R2取代的苯基或由R2和R3取代的苯基，其中R2 是-(CH2)n-0H、- (CH2)qNH2、鹵素、-CH2-NH(CO)R21、-O- (CO)-N(R22) (R23) 或
其中 n是0-2的整數(shù)，q是1或2， R21是1-2C-燒基， R22是氧或1-2C-燒基， R23是氧或1-2C-燒基， R24 是NR25、CH2、0 或S， 其中 R25是氫， R3 是-(CH2)p-OH, 其中 P是〇或1， R4是氫或鹵素。
3.權(quán)利要求1或2的式（1)化合物，或所述化合物的鹽、溶劑合物或所述化合物的鹽的 溶劑合物 其中 A是 _0_CH2_、_C=C_ 或 _CH2_CH2_， X是氧或1-2C-燒基， Rl是未取代的苯基、由R2取代的苯基或由R2和R3取代的苯基，其中R2 是-(CH2)n-0H、- (CH2)qNH2、鹵素、-CH2-NH(CO)R21、-0- (CO)-N(R22) (R23) 或
其中 n是0-2的整數(shù)， Q是1， R21是1-2C-燒基， R22是1_2C_燒基， R23是1_2C_燒基， R24 是-NR25、CH2、0 或S其中 R25是氫， R3 是-(CH2)p-OH, 其中P是〇， R4是氫、氟、氯或溴。
4. 權(quán)利要求3的式（1)化合物，或所述化合物的鹽、溶劑合物或所述化合物的鹽的溶劑 合物 其中 A是 _0_CH2_、_C=C_ 或 _CH2_CH2_， X是氧或1-2C-燒基， Rl是未取代的苯基、由R2取代的苯基或由R2和R3取代的苯基，其中R2 是-(CH2)n-0H、- (CH2)qNH2、鹵素、-CH2-NH(CO)R21、-0- (CO)-N(R22) (R23)或
其中 n是0-2的整數(shù)， Q是1， R21是1-2C-燒基， R22是1_2C_燒基， R23是1_2C_燒基， R24 是NR25、CH2、0 或S其中 R25是氫， R3 是-(CH2)p-OH, 其中P是〇， R4是氫、氟、氯或溴。
5. 權(quán)利要求4的式（1)化合物，或所述化合物的鹽、溶劑合物或所述化合物的鹽的溶劑 合物 其中 A是 _0_CH2_、_C=C_ 或 _CH2_CH2_， X是氧或1-2C-燒基， Rl是未取代的苯基、由R2取代的苯基或由R2和R3取代的苯基，其中R2 是-(CH2)n-0H、氟、-CH2-NH(CO)R21、-0- (CO)-N(R22) (R23)或
其中 n是0或1， R21是甲基， R22是甲基， R23是甲基， R24 是順25、〇12或0， 其中 R25是氫， R3 是-(CH2)p-OH, 其中p是0， R4是氫、氟或氯。
6.權(quán)利要求5的式（1)化合物，其選自 (2E) -3- (3- {[ (3-苯基萘-1-基）羰基]氨基}苯基）丙-2-烯酸， (2E) -3- (4-氟-3- {[ (3-苯基萘-1-基）羰基]氨基}苯基）丙-2-烯酸， (2E) -3- (4-氯-3- {[ (3-苯基萘-1-基）羰基]氨基}苯基）丙-2-烯酸， (3-{[(3-苯基萘-1-基）撰基]氨基}苯氧基）乙酸， (4-氟_3_ {[ (3-苯基萘-1-基）撰基]氨基}苯氧基）乙酸， (4-氯_3_ {[ (3-苯基萘-1-基）撰基]氨基}苯氧基）乙酸， 3-(3-{[(3_苯基萘-1-基）羰基]氨基}苯基）丙酸， 3- (4-氟-3- {[ (3-苯基萘-1-基）羰基]氨基}苯基）丙酸， (2E) -3- {3- [({3- [2-氟苯基]萘-1-基}羰基）氨基]-4氟苯基}丙-2-烯酸， (2E) -3- {3- [({3- [3-氟苯基]萘-1-基}羰基）氨基]-4氟苯基}丙-2-烯酸， (2E) -3- {3- [({3- [4-氟苯基]萘-1-基}羰基）氨基]-4氟苯基}丙-2-烯酸， (2E)-3-{3-[({3-[3-(氨基甲基）苯基]萘_1_基}羰基）氨基]-4氟苯基}丙-2-烯 酸， (2E)-3_{4-氟_3-[({3-[2-(輕基甲基）苯基]萘_1_基}羰基）氨基]苯基}丙-2_烯 酸， (2E)-3_{4-氟_3-[({3-[3-(輕基甲基）苯基]萘_1_基}羰基）氨基]苯基}丙-2_烯 酸， (2E) -3- [4-氟-3- ({[3- (3-氟-5-輕基苯基）萘-1-基]羰基}氨基）苯基]丙-2-烯 酸， 3-[4_氟-3-({[3-(2_氟苯基）萘-1-基]羰基}氨基）苯基]丙酸， 3-[4_氟-3-({[3-(3_氟苯基）萘-1-基]羰基}氨基）苯基]丙酸， (2E) -3-(3-{[ (3-{3-[(乙?；被┘谆鵠苯基}萘-1-基）羰基]氨基} -4-氟苯 基）丙-2-烯酸， (2E)-3-[3-({[3-(3-輕基苯基）萘-1-基]羰基}氨基）苯基]丙-2-烯酸， (2E) -3- {3- [ ({3- [3-(哌嗪-1-基）苯基]萘-1-基}羰基）氨基]苯基}丙-2-烯 酸， (2E)-3-[3-({[3-(嗎啉-4-基）萘-1-基]羰基}氨基）苯基]丙-2-烯酸， (2E) -3- [4-氟-3- ({[3-(哌陡-1-基）萘-1-基]羰基}氨基）苯基]丙-2-烯酸和 (2￡)-3-(3-{[(3-{3-[(二甲基氨基甲?；┭趸鵠苯基}萘-1_基）羰基]氨基}苯 基）丙-2-烯酸。
7. 權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)的式（1)化合物，其用于治療或預(yù)防人類(lèi)疾病。
8. 藥物組合物，其包含至少一種依據(jù)權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)的式（1)化合物或所述化 合物的鹽或所述化合物的溶劑合物或所述化合物的鹽的溶劑合物以及至少一種藥學(xué)上可 接受的輔助劑。
9. 包含至少一種依據(jù)權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)的式（1)化合物或所述化合物的鹽或所述 化合物的溶劑合物或所述化合物的鹽的溶劑合物、至少一種選自以下的治療劑和至少一種 藥學(xué)上可接受的輔助劑的固定組合、非固定組合或各部分的藥劑盒：皮質(zhì)類(lèi)固醇、抗膽堿能 藥物、3 2腎上腺素受體激動(dòng)劑、Hl受體拮抗劑、白三烯受體拮抗劑、5-脂氧合酶抑制劑、內(nèi) 皮素拮抗劑、4型磷酸二酯酶抑制劑、5型磷酸二酯酶抑制劑、茶堿、PPARY激動(dòng)劑、血管緊 張素1激動(dòng)劑、免疫抑制劑、免疫調(diào)節(jié)劑、細(xì)胞因子抑制劑、維生素D類(lèi)似物、HMG-CoA還原 酶-抑制劑、肺表面活性劑和抗生素以及任何具有抗炎、抗纖維化或支氣管舒張作用的治 療劑。
10. 權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)的式（1)和（2)化合物或所述化合物的鹽或所述化合物的 溶劑合物或其鹽的溶劑合物在制備激動(dòng)EP2受體的藥物組合物中的用途。
11. 權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)的式（1)化合物或所述化合物的鹽或所述化合物的溶劑合 物或其鹽的溶劑合物在制備用于治療或預(yù)防急性或慢性氣道疾病的藥物組合物中的用途。
12. 權(quán)利要求11的用途，其中所述急性或慢性氣道疾病選自支氣管哮喘、具有減少的 肺功能和氣道高反應(yīng)性的慢性哮喘性病癥、支氣管急性惡化、慢性支氣管炎、急性呼吸窘迫 綜合征、慢性阻塞性肺病（COPD)、肺纖維化、囊性纖維化和肺動(dòng)脈高血壓。
13. 權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)的式（1)化合物或所述化合物的鹽或所述化合物的溶劑合 物或其鹽的溶劑合物用于治療或預(yù)防急性或慢性氣道疾病的用途。
14. 權(quán)利要求13的用途，其中所述急性或慢性氣道疾病選自支氣管哮喘、具有減少的 肺功能和氣道高反應(yīng)性的慢性哮喘性疾病、支氣管急性惡化、慢性支氣管炎、急性呼吸窘迫 綜合征、慢性阻塞性肺病（COPD)、肺纖維化、囊性纖維化和肺動(dòng)脈高血壓。
15. 治療或預(yù)防通過(guò)EP2受體的激動(dòng)作用而緩解的疾病的方法，其包括給予有需要的 患者治療有效量的權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)的式（1)化合物或所述化合物的鹽或所述化合物 的溶劑合物或其鹽的溶劑合物。
【文檔編號(hào)】C07C233/75GK104507906SQ201380023227
【公開(kāi)日】2015年4月8日 申請(qǐng)日期:2013年4月30日 優(yōu)先權(quán)日:2012年5月3日
【發(fā)明者】霍夫邁爾 A., 伯爾 R., 赫斯曼 M., 帕爾 A., 鄧克恩 T., 哈通 S., 齊特 C., 福爾茨 J., 普雷希特 C., 馬克希雅 M., 賈因 H., 加瓦德 S., 普拉布 A., 蒂瓦里 M., 克切 A., 帕特爾 S. 申請(qǐng)人:塔科達(dá)有限責(zé)任公司