作為ccr9拮抗劑的吡唑-1-基苯磺酰胺的制作方法
【專利摘要】提供起CCR(9)受體的有效拮抗劑作用的式(I)化合物。動(dòng)物試驗(yàn)表明這些化合物可用于治療炎癥，一種CCR(9)的標(biāo)志疾病。所述化合物總的來講是芳基磺酰胺衍生物，可用于治療CCR(9)介導(dǎo)的疾病的藥物組合物、方法中，并在用于鑒定CCR(9)拮抗劑的測(cè)定法中作為對(duì)照。
【專利說明】作為CCR9拮抗劑的吡唑-1-基苯磺酰胺
[0001] 早期提交申請(qǐng)的引用 本申請(qǐng)根據(jù)35U.S.C. § 119(e)，要求2012年2月29日提交的題名為"氮雜-芳基IH-吡唑-1-基苯磺酰胺"的美國(guó)臨時(shí)專利申請(qǐng)?zhí)?1/604, 998的權(quán)益，其通過該引用以其 整體予以結(jié)合。
[0002] 發(fā)明背景 本發(fā)明提供化合物和含有一種或多種所述化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的藥物組合 物，其有效抑制各種趨化因子對(duì)趨化因子受體的結(jié)合或功能。作為趨化因子受體的拮抗劑 或調(diào)節(jié)劑，所述化合物和組合物在治療各種免疫病癥、病況和疾病中具有效用。
[0003] 趨化因子，亦稱趨化性細(xì)胞因子，是一組由多種細(xì)胞釋放的小分子量蛋白質(zhì)，并具 有多種生物活性。趨化因子吸引免疫系統(tǒng)的各種類型的細(xì)胞例如巨噬細(xì)胞、T細(xì)胞、嗜酸 性粒細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞和嗜中性粒細(xì)胞，并使它們從血液遷移到各種淋巴和非淋巴組織。 它們介導(dǎo)炎性細(xì)胞浸潤(rùn)到炎癥部位，并且是造成許多炎癥疾病發(fā)生和永久存在的原因（有 關(guān)綜述見Schall, 3:165-183 (1991);Schall等，Ci/rr.φΥ/?· 7遞《//?〇乂， 6:865-873 (1994))〇
[0004] 除了刺激趨化性以外，趨化因子還可誘導(dǎo)反應(yīng)性細(xì)胞的其它變化，包括細(xì)胞形狀 的改變、顆粒胞吐作用、整聯(lián)蛋白增量調(diào)節(jié)、生物活性脂質(zhì)（例如白三烯）的形成、與白細(xì)胞 激活有關(guān)的呼吸爆發(fā)、細(xì)胞增殖、對(duì)細(xì)胞凋亡和血管生成的誘導(dǎo)的抗性。因此，趨化因子是 炎性反應(yīng)的早期引發(fā)劑，引起炎性介質(zhì)釋放、趨化性和滲出到感染或炎癥部位。它們還是承 擔(dān)重大生理功能和病理后果的眾多細(xì)胞過程的刺激物。
[0005] 趨化因子通過激活由反應(yīng)性細(xì)胞表達(dá)的趨化因子受體而發(fā)揮其作用。趨化因子受 體是一類G蛋白偶聯(lián)受體，亦稱7次跨膜受體，存在于各種各樣細(xì)胞類型（例如白細(xì)胞、內(nèi) 皮細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞）的表面。
[0006] 趨化因子和趨化因子受體在腎炎期間由固有的腎細(xì)胞和浸潤(rùn)性細(xì)胞表達(dá) (Segerer等，J.J?· 5bc. 7·，11:152-76 (2000);Morii等，J.AfaAeie1S 17:11-5 (2003);Lloyd等J.萬(wàn)耶·ifei/·，185:1371-80 (1997);Gonzalez-Cuadrado等 /--.J遞κ//?ο7·，106:518-22 (1996);Eddy和Giachelli， Jit//?# 7/--.，47:1546-57 (1995)!Diamond等，As. /. 266:F926-33 (1994))。
[0007] T淋巴細(xì)胞（T細(xì)胞）浸潤(rùn)至小腸和結(jié)腸與乳糜泄、食物變態(tài)反應(yīng)、類風(fēng)濕性關(guān) 節(jié)炎、包括克羅恩?。–rohn'sdisease)和潰瘍性結(jié)腸炎在內(nèi)的人炎性腸疾病（IBD)的 發(fā)病機(jī)制有關(guān)。阻斷相關(guān)T細(xì)胞群向腸的運(yùn)輸可產(chǎn)生治療人IBD的有效方法。最近， 注意到趨化因子受體-9 (CCR(9))在外周血的腸歸巢T細(xì)胞中表達(dá)，在患有小腸炎癥 (例如克羅恩病和乳糜瀉）的患者中升高。迄今己鑒定的唯一CCR(9)配體TECK(胸 腺表達(dá)的趨化因子）在小腸和大腸兩者中表達(dá)，且配體受體對(duì)目前被認(rèn)為在IBD的 發(fā)生中起關(guān)鍵作用。具體地講，該對(duì)介導(dǎo)引起疾病的炎性細(xì)胞遷移到腸。參見例如 Zaballos等，J.J遞162(10):5671-5675 (1999);Kunkel等，J. /--.ifet/·， 192(5):761-768 (2000);Papadakis等，J. 165(9):5069-5076 (2000); Papadakis等，fesiroefliero/ogT'，121(2):246-254 (2001);Campbell等，J. /--.ifei/·, 195(1):135-141 (2002);Wurbel等，財(cái)ο〇?/，98(9):2626-2632 (2001);和Uehara 等，J.J遞168(6):2811-2819 (2002) ;Rivera_Nieves等， 2006 年 11 月；131(5):1518-29;以及Kontoyiannis等，J. ifed，第196 卷，第12 期，2002年12月16日。此外，攜帶CCR(9)的淋巴細(xì)胞顯示介導(dǎo)絲蟲?。馨拖到y(tǒng)絲蟲 病）病理，并且CCR(9)的抑制與這種病況相關(guān)病理的減輕有關(guān)。參見例如Babu等，Journal ofInfectiousDiseases，191: 1018-26,2005。
[0008] 調(diào)節(jié)CCR(9)的功能的化合物的鑒定代表了用于治療與CCR(9)活化有關(guān)的炎性和 其它病況和疾?。ɡ缪仔阅c疾?。┑囊蛔逵形Φ男轮委焺?。
[0009] US2011/0130426公開了下式I的化合物及其在醫(yī)學(xué)治療（例如調(diào)節(jié)溫血?jiǎng)游锏?糖皮質(zhì)激素受體）中的用途：
【權(quán)利要求】
1. 一種下式（I)的化合物或鹽： 其中
R1選自取代或未取代的C 2_8烷基、取代或未取代的C i_8烷氧基、取代或未取代的C i_8烷 基氣基和取代或未取代的C3_1(l雜環(huán)基，和； R2為H、F、Cl或取代或未取代的C u烷氧基；或 R1和R 2與它們所連接的碳原子一起形成非芳族碳環(huán)或雜環(huán)； R3為H、取代或未取代的C μ烷基、取代或未取代的C i_8烷氧基或鹵素； R4為H或F ; R5為 H、F、Cl 或-CH3; 礦為1鹵素、-0隊(duì)-(：0，、-〇)順2、-順2、取代或未取代的(：1_ 8烷基、取代或未取代的(：1_8 烷氧基或取代或未取代的Cp8氨基烷基； RaS H或取代或未取代的C u烷基； 其中R5和R6可一起形成碳環(huán)； L 為鍵，-CH2-或-CH(CH3)-; A1、A2、A3、A4、A5、A 6、A7和 A 8各自獨(dú)立選自 N、N-O 和-CR 8_ ;其中 A1、A2、A3、A4、A5、A 6、A7 和A8的至少一個(gè)且不超過2個(gè)為N或N-O ; R8各自獨(dú)立選自H、鹵素、-CN、-0H、氧代、取代或未取代的C u烷基、取代或未取代的 CV8烷氧基、和-NR 2°R21、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜芳基和取代或未取代的雜 環(huán)基；和 R2tl和R21各自獨(dú)立地為H或取代或未取代的C u烷基。
2. 權(quán)利要求1的化合物或其鹽，其中A1或A 2之一為N或N-0,并且A A7和A 8中余下的為-CR 8_，其中每個(gè)R8獨(dú)立地選擇。
3. 權(quán)利要求1的化合物或其鹽，其中A2、A3、A4、A5的2個(gè)為N或N-0,并且A \ A2、A3、 A4、A5、A6、A7和A 8中余下的為-CR 8_，其中每個(gè)R8獨(dú)立地選擇。
4. 權(quán)利要求1的化合物或其鹽，所述化合物具有式（II): 其中
R1選自取代或未取代的C 2_8烷基、取代或未取代的C u烷氧基、取代或未取代的C u烷 基氣基和取代或未取代的C3_i(!雜環(huán)基； R2為H、F、Cl或取代或未取代的C u烷氧基；或 R1和R 2與它們所連接的碳原子一起形成非芳族碳環(huán)或雜環(huán)； R3為H、取代或未取代的C μ烷基、取代或未取代的C i_8烷氧基或鹵素； R4為H或F ; R5為 H、F、Cl 或-CH3; R6為H、鹵素、-CN、-CO2Ra、-CONH2、-NH 2、取代或未取代的CV8氨基烷基、取代或未取代 的Cp8燒基或取代或未取代的C i_8燒氧基； RaS H或取代或未取代的C u烷基； 其中R5和R6可一起形成碳環(huán)； L 為鍵、-CH2-或-CH (CH3)-;和 Z選自
及其N-氧化物； 其中Z基團(tuán)可以是未取代的或被1-3個(gè)獨(dú)立選擇的R8取代基取代； 每個(gè)R8獨(dú)立選自H、鹵素、-CN、-0H、氧代、取代或未取代的C u烷基、取代或未取代的 Cp8烷氧基、和-NR 2°R21、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜芳基和取代或未取代的雜 環(huán)基；和 R2tl和R21各自獨(dú)立地為Η、取代或未取代的C i_8烷基。
5. 權(quán)利要求4的化合物或其鹽，所述化合物具有式（IIIa)或（IIIb):
其中 R1選自取代或未取代的C 2_8烷基、取代或未取代的C i_8烷氧基、取代或未取代的C i_8烷 基氣基和取代或未取代的C3_i(!雜環(huán)基； R2為H、F、Cl或取代或未取代的C u烷氧基；或 R1和R 2與它們所連接的碳原子一起形成非芳族碳環(huán)或雜環(huán)； R3為H、取代或未取代的C μ烷基、取代或未取代的C i_8烷氧基或鹵素； R4為H或F ; R5為 H、F、Cl 或-CH3; R6為H、鹵素、-CN、-CO2Ra、-CONH2、-NH 2、取代或未取代的CV8氨基烷基、取代或未取代 的Cp8燒基或取代或未取代的C i_8燒氧基； RaS H或取代或未取代的C u烷基； 或者其中R5和R6與它們所連接的碳原子一起形成碳環(huán)； 每個(gè)R8獨(dú)立選自H、鹵素、-CN、-0H、氧代、取代或未取代的C u烷基、取代或未取代的 CV8烷氧基、和-NR 2°R21、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜芳基和取代或未取代的雜 環(huán)基； R2tl和R21各自獨(dú)立地為H或取代或未取代的C u烷基；和 η 為 0、1、2 或 3。
6. 權(quán)利要求5的化合物或其鹽，其中 R1 選自：_CH 2CH3、-CH (CH3) 2、-C (CH3) 3、-C (CH3) 2CH2CH3、-C (CH2CH2) CN、-C (OH) (CH3) 2、-OC H3、-〇CH2CH3、-OCH(CH3) 2、-OC (CH3) 3、-OCH2CH(CH3) 2、-OCF3和嗎啉代； R2為H、F或Cl ;或 R1 和 R 2可一起形成-OC (CH 3) 2CH2-或-C (CH3) 2CH2CH2-; R3為 H、-CH 3或-OCH 3; R4為H或F ; R5SH; R6 為 H、-CH 3、-CH2CH3、-CH (CH3) 2、-C3H7、-CH2F、-CHF2、-CF 2CH3、-CF3、-CH2OCH3、-CH 2OH、-CH 2CN、-CN 或-CONH2 ;和 每個(gè) R8獨(dú)立選自 H、F、Cl、Br、-CH 3、-OH、-〇CH3、-〇CH2CH3、-NH 2、-N (CH3) 2和-CN。
7. 權(quán)利要求6的化合物或其鹽，其中R1為-C(CH3) 3。
8. 權(quán)利要求7的化合物或其鹽，其中 R2為H或F ; R3SH; R4為H ;和 R6 為-CH 3、-CH2F、_(：冊(cè)2或-CF 3。
9. 權(quán)利要求8的化合物或其鹽，其選自：

10.權(quán)利要求1的化合物或其鹽，其選自




及其N-氧化物。
11. 一種組合物，其包含藥學(xué)上可接受的載體和權(quán)利要求1-10中任一項(xiàng)的化合物。
12. -種調(diào)節(jié)細(xì)胞的CCR (9)功能的方法，所述方法包括使細(xì)胞與CCR (9)調(diào)節(jié)量的權(quán)利 要求1-10中任一項(xiàng)的化合物或權(quán)利要求11的組合物接觸。
13. -種用于治療CCR(9)介導(dǎo)的病況或疾病的方法，所述方法包括給予受試者有效量 的權(quán)利要求1-10中任一項(xiàng)的化合物或權(quán)利要求11的組合物。
14. 權(quán)利要求13的方法，其中所述受試者是人。
15. 權(quán)利要求13-14中任一項(xiàng)的方法，其中所述給藥是口服、胃腸外、直腸、經(jīng)皮、舌下、 經(jīng)鼻或局部。
16. 權(quán)利要求13的方法，其中所述CCR(9)介導(dǎo)的疾病或病況是炎性腸疾病、變應(yīng)性疾 病、銀屑病、特應(yīng)性皮炎、哮喘、纖維化疾病、移植排斥、免疫介導(dǎo)的食物變態(tài)反應(yīng)、自身免疫 性疾病、乳糜瀉、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、胸腺瘤、胸腺癌、白血病、實(shí)體瘤、急性淋巴細(xì)胞白血病、 黑素瘤、原發(fā)性硬化性膽管炎、肝炎、炎性肝病或術(shù)后腸梗阻。
17. 權(quán)利要求13的方法，其中所述CCR(9)介導(dǎo)的疾病或病況是選自克羅恩病或潰瘍性 結(jié)腸炎的炎性腸疾病。
18. 權(quán)利要求13的方法，其中所述CCR(9)介導(dǎo)的疾病或病況是哮喘。
19. 權(quán)利要求13-18中任一項(xiàng)的方法，所述方法還包括給予抗炎藥或鎮(zhèn)痛藥。
【文檔編號(hào)】C07D401/04GK104520288SQ201380022592
【公開日】2015年4月15日 申請(qǐng)日期:2013年2月28日 優(yōu)先權(quán)日:2012年2月29日
【發(fā)明者】陳曦, 范俊發(fā), 樊平臣, 克拉辛斯基 A., 李連發(fā), M. 勒伊 R., P. 麥克馬洪 J., P. 鮑威爾斯 J., 曾一斌, 張朋烈 申請(qǐng)人:坎莫森特里克斯公司