氟立特胺的制備方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及氟立特胺的制備方法，包括有以下步驟：按摩爾比為氰基乙酰氯：對(duì)三氟甲基苯胺：縛酸劑=1：1～3：8～11混合，進(jìn)行反應(yīng)得到2-氰基-N-(4-三氟甲基-苯基)-乙酰胺；按反應(yīng)原料的摩爾比為2-氰基-N-(4-三氟甲基-苯基)-乙酰胺：乙酰氯：縛酸劑=1：1～5：1～5混合，進(jìn)行反應(yīng)，得到氟立特胺。本發(fā)明的工藝優(yōu)點(diǎn)：本發(fā)明原料易得，反應(yīng)條件溫和，收率高，適應(yīng)于工業(yè)化生產(chǎn)。
【專利說明】氟立特胺的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及氟立特胺(Teriflunomide)的制備方法。
技術(shù)背景
[0002]氟立特胺(Teriflunomide)，化學(xué)名稱:(Z)_2_氰基_3_羥基-N_[4_(三氟甲基)-苯基]-2- 丁烯酰胺。是由法國賽諾菲-安萬特公司(Sanof1-Aventis)開發(fā)的二氫乳清酸脫氫酶(DHODH)抑制劑,是類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎治療藥來氟米特(Leflunomide)的一種活性代謝產(chǎn)物，氟立特胺可以口服能夠阻止T細(xì)胞和B細(xì)胞繁殖的抗炎藥物，可用于治療多發(fā)性硬化癥。目前，本品已知的作用機(jī)制包括通過抑制二氫乳清酸脫氫酶(DHODH)來阻止淋巴細(xì)胞中的嘧啶的從頭合成，以及對(duì)酪氨酸激酶活性的干擾。該藥具有廣闊的發(fā)展前景。
[0003]目前工業(yè)生產(chǎn)氟立特胺主要有乙酰乙酸乙酯與原甲酸三乙酯縮合，生成乙氧次甲基乙酰乙酸乙酯，其與羥胺環(huán)合生成5-甲基異惡唑-4-甲酸，然后與氯化亞砜反應(yīng)生成相應(yīng)酰氯，再與對(duì)三氟甲基苯胺縮合得來氟米特，最后在堿性條件下異惡唑開環(huán)得到特立氟胺。該條路線長，收率低，不利于實(shí)際生產(chǎn)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是針對(duì)上述現(xiàn)有技術(shù)而提出一種新的氟立特胺的制備方法，其總收率可達(dá)49%，降低了生產(chǎn)成本。
[0005]本發(fā)明解決上述技術(shù)問題所采用的技術(shù)方案是:氟立特胺的制備方法，包括有以下步驟:
[0006]1)2-氰基-N-(4_ 二氟甲基-苯基)-乙酰胺的制備:按摩爾比為氰基乙酰氯:對(duì)三氟甲基苯胺:縛酸劑=1:1~3:8~11混合，進(jìn)行反應(yīng)，反應(yīng)溫度為25~35°C，反應(yīng)時(shí)間為I~3小時(shí)得到2-氰基-N- (4-三氟甲基-苯基)-乙酰胺，其中，反應(yīng)溶劑為二氯甲烷，三氯甲烷，乙醚或四氫呋喃，縛酸劑為吡啶，三乙胺或碳酸鉀；
[0007]2) (Z) -2-氰基-3-羥基-N- [4_ (三氟甲基)-苯基]_2_ 丁烯酰胺的制備:按反應(yīng)原料的摩爾比為2-氰基-N- (4-三氟甲基-苯基)-乙酰胺:乙酰氯:縛酸劑=1:1~5:1~5混合，進(jìn)行反應(yīng)，反應(yīng)溫度為-5~_15°C，反應(yīng)時(shí)間為3~8小時(shí)得到氟立特胺，其中，反應(yīng)溶劑為二氯甲烷，三氯甲烷，乙醚或四氫呋喃，縛酸劑為氫化鈉、吡啶、三乙胺或碳酸鉀。
[0008]按上述方案，所述的氰基乙酰氯的制備方法是:按摩爾比為氰基乙酸:?；瘎?1:I~5混合，進(jìn)行反應(yīng)，反應(yīng)溫度為-5~10°C，反應(yīng)時(shí)間為I~5小時(shí)，得到氰基乙酰氯，其中酰化劑為五氯化磷、三氯氧磷或二氯亞砜，反應(yīng)溶劑為二氯甲烷，三氯甲烷，乙醚或四氫呋喃。
[0009]本發(fā)明以工業(yè)生產(chǎn)上常用的原料氰基乙酸為起始原料經(jīng)?；瘎┻M(jìn)行酰化為氰基乙酰氯，然后與對(duì)三氟甲基苯胺反應(yīng)生成2-氰基-N- (4-三氟甲基-苯基)-乙酰胺，最終與乙酰氯反應(yīng)生成目標(biāo)產(chǎn)物(Z) -2-氰基-3-羥基-N-[4-(三氟甲基)-苯基]-2- 丁烯酰胺(氟立特胺)，合成工藝如下式:[0010]
【權(quán)利要求】
1.氟立特胺的制備方法，包括有以下步驟: 1)2-氰基-N-(4-三氟甲基-苯基)-乙酰胺的制備:按摩爾比為氰基乙酰氯:對(duì)二氟甲基苯胺:縛酸劑=1:1~3:8~11混合，進(jìn)行反應(yīng)，反應(yīng)溫度為25~35°C，反應(yīng)時(shí)間為1~3小時(shí)得到2-氰基-N-(4-三氟甲基-苯基)-乙酰胺； 2)(Z) -2-氰基-3-羥基-N- [4-(三氟甲基)-苯基]-2- 丁烯酰胺的制備:按反應(yīng)原料的摩爾比為2-氰基-N-(4-三氟甲基-苯基)_乙酰胺:乙酰氯:縛酸劑=1:1~5:1~5混合，進(jìn)行反應(yīng)，反應(yīng)溫度為-5~_15°C，反應(yīng)時(shí)間為3~8小時(shí)得到氟立特胺。
2.按權(quán)利要求1所述的氟立特胺的制備方法，其特征在于所述的氰基乙酰氯的制備方法是:按摩爾比為氰基乙酸:?；瘎?1:1~5混合，進(jìn)行反應(yīng)，反應(yīng)溫度為-5~10°C，反應(yīng)時(shí)間為1~5小時(shí)，得到氰基乙酰氯。
3.按權(quán)利要求2所述的氟立特胺的制備方法，其特征在于所述的?；瘎槲迓然?、三氯氧磷或二氯亞砜，其反應(yīng)溶劑為二氯甲烷，三氯甲烷，乙醚或四氫呋喃。
4.按權(quán)利要求2或3所述的氟立特胺的制備方法，其特征在于步驟1)的反應(yīng)溶劑為二氯甲烷，三氯甲烷，乙醚或四氫呋喃，所述的縛酸劑為吡啶，三乙胺或碳酸鉀。
5.按權(quán)利要求2或3所述的氟立特胺的制備方法，其特征在于步驟2)的反應(yīng)溶劑為二氯甲烷，三氯甲烷，乙醚或四氫呋喃，所述的縛酸劑為氫化鈉、吡啶、三乙胺或碳酸鉀。
【文檔編號(hào)】C07C253/30GK103709068SQ201310728862
【公開日】2014年4月9日 申請日期:2013年12月26日 優(yōu)先權(quán)日:2013年12月26日
【發(fā)明者】巨修練, 杜嘉文, 鄧艷麗 申請人:武漢工程大學(xué)