一種2-鹵代-5-三氟甲基芐醇化合物的制備方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及醫(yī)藥中間體領(lǐng)域，特別是公開(kāi)了一種新型降膽固醇類藥物—膽固醇酯轉(zhuǎn)移蛋白（CETP）抑制劑的中間體2-鹵代-5-三氟甲基芐醇的制備方法。包括如下步驟：以4-鹵代三氟甲苯為原料，經(jīng)過(guò)氯甲基化反應(yīng)、酯化反應(yīng)，再進(jìn)行水解反應(yīng)，得到產(chǎn)物2-鹵代-5-三氟甲基芐醇化合物。本發(fā)明原料易得、成本低，環(huán)保節(jié)能，工藝簡(jiǎn)單易于實(shí)現(xiàn)工業(yè)化，并且產(chǎn)品收率高、純度好，質(zhì)量穩(wěn)定，完全符合作為醫(yī)藥中間體的使用要求。
【專利說(shuō)明】—種2-鹵代-5-三氟甲基韋醇化合物的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及新型CETP抑制劑醫(yī)藥中間體【技術(shù)領(lǐng)域】，具體涉及2-鹵代-5-三氟甲基芐醇化合物的制備方法領(lǐng)域。
【背景技術(shù)】
[0002]根據(jù)世界衛(wèi)生組織發(fā)表的《2002年世界衛(wèi)生報(bào)告》，心腦血管疾病已成為人類健康的第一大敵人。全世界每年有1600萬(wàn)人死于心腦血管疾病，占總死亡人數(shù)的50%以上。由于人口平均年齡的增加以及肥胖癥和糖尿病的流行，死亡人數(shù)將會(huì)逐年增加。目前，治療心血管疾病的他汀類降膽固醇類藥物(statin)，雖然能通過(guò)降低LDL-膽固醇降低冠心病的發(fā)病率，但是對(duì)增加HDL-膽固醇幾乎不起作用。而CEPT抑制劑不但能夠增加HDL-膽固醇，并且可以有效降低冠心病(CHD)和動(dòng)脈粥樣硬化等情況的發(fā)生。
[0003]2-鹵代-5-三氟甲基芐醇化合物是CEPT抑制劑藥物的重要中間體，在德國(guó)默克公司的專利CN101212966A中報(bào)道的一類新型CEPT抑制劑藥物的制備方法中有著顯著應(yīng)用。目前，關(guān)于合成2-鹵代-5-三氟甲基芐醇的專利報(bào)道很少，有專利W02007081570A2中由2-鹵代-4-三氟甲基苯胺與氰化物反應(yīng)得到2-氨基-5-三氟甲基芐腈，再由鹵代反應(yīng)得到2-鹵代-5-三氟甲基芐腈，然后水解得到2-鹵代-5-三氟甲基苯甲酸，最后還原得到2-鹵代-5-三氟甲基芐醇。該方法反應(yīng)步驟較長(zhǎng)，反應(yīng)難度大收率低，原子經(jīng)濟(jì)性差，且氰化物的使用給生產(chǎn)帶來(lái)了安全隱患。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004]本發(fā)明的目的是提供一種高收率，低污染、工藝路線簡(jiǎn)單的2-鹵代-5-三氟甲基芐醇化合物的制備方法。為此，本發(fā)明采用以下技術(shù)方案，它通過(guò)以下反應(yīng)步驟實(shí)現(xiàn):`[0005](I)、式(II)的4-鹵代三氟甲苯與多聚甲醛、氯化劑進(jìn)行氯甲基化反應(yīng)，得到式(III)的2-鹵代-5-三氟甲基芐氯；
[0006](2)、式(III)的2-鹵代-5-三氟甲基芐氯與有機(jī)酸在縛酸劑和溶劑存在下進(jìn)行酯化反應(yīng)，得到式(IV)的2-鹵代-5-三氟甲基有機(jī)酸芐酯；
[0007](3)、式(IV)的2-鹵代-5-三氟甲基有機(jī)酸芐酯與酸性或堿性的水溶液進(jìn)行水解反應(yīng)，得到式(I )的2-鹵代-5-三氟甲基芐醇；
[0008]其中式(I)、式(II)、式(III)和式(IV)的結(jié)構(gòu)式如下所示:
[0009]式(I)的結(jié)構(gòu)式:
[0010]



CH2OH
χτ
[0011]式(II)的結(jié)構(gòu)式:[0012]
【權(quán)利要求】
1.一種式(I )的2-鹵代-5-三氟甲基芐醇化合物的制備方法，其特征在于，它通過(guò)以下反應(yīng)步驟實(shí)現(xiàn): (1)、式(II)的4-鹵代三氟甲苯與多聚甲醛、氯化劑進(jìn)行氯甲基化反應(yīng)，得到式皿)的2-鹵代-5-三氟甲基芐氯； (2)、式(III)的2-鹵代-5-三氟甲基芐氯與有機(jī)酸在縛酸劑和溶劑存在下進(jìn)行酯化反應(yīng)，得到式(IV)的2-鹵代-5-三氟甲基有機(jī)酸芐酯； (3)、式(IV)的2-鹵代-5-三氟甲基有機(jī)酸芐酯與酸性或堿性的水溶液進(jìn)行水解反應(yīng)，得到式(I )的2-鹵代-5-三氟甲基芐醇； 其中式(I)、式(II)、式(III)和式(IV)的結(jié)構(gòu)式如下所示: 式(I)的結(jié)構(gòu)式:
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于步驟(1)中所述的氯化劑為氯化氫。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于步驟(1)中4-鹵代三氟甲苯與多聚甲醛、氯化劑的摩爾比為1:(0.5~5.0):(0.5~6.0)，優(yōu)選1:(1.0~2.5):(1.0~3.0),多聚甲醛以單體甲醛的摩爾數(shù)計(jì)；反應(yīng)溫度為O~100°C，優(yōu)選10~50°C。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于步驟(2)中所用的有機(jī)酸為乙酸。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于步驟(2)中所述的敷酸劑為堿金屬有機(jī)酸鹽。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于步驟(2)中所述的溶劑為有機(jī)酸、乙腈、四氫呋喃的一種或者兩種以上的混合物，優(yōu)選有機(jī)酸。
7.根據(jù)權(quán)利要求1、4、5或6所述的制備方法，其特征在于2-鹵代-5-三氟甲基芐氯與有機(jī)酸、溶劑、縛酸劑的摩爾比為1:(1.0~3.0):(1.0~10.0):(0.5~5.0)，優(yōu)選1:(1.5 ~2.0): (3.0 ~5.0):(1.0 ~2.0);反應(yīng)溫度為 50 ~200 °C，優(yōu)選 80 ~160。。。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于步驟(3)中水解反應(yīng)是在酸性條件下進(jìn)行，所述的酸選自硫酸、、鹽酸、醋酸，優(yōu)選硫酸；2-鹵代-5-三氟甲基有機(jī)酸芐酯與酸的摩爾比為 1: (0.1 ~5.0)，優(yōu)選 1:(1.0 ~1.5)。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于步驟(3)中水解反應(yīng)是在堿性條件下進(jìn)行，所述的堿選自氫氧化鈉、氫氧化鉀，優(yōu)選氫氧化鈉溶液；2-鹵代-5-三氟甲基有機(jī)酸芐酯與堿的摩爾比為1:(0.1~5.0)，優(yōu)選1:(1.0~1.5)。
10.如權(quán)利要求1、8或9所述的制備方法，其特征在于步驟(3)中水解反應(yīng)是在加熱條件下進(jìn)行，反應(yīng)溫度為40~200°C，優(yōu)選70~150°C。
【文檔編號(hào)】C07C33/46GK103570499SQ201310556435
【公開(kāi)日】2014年2月12日 申請(qǐng)日期:2011年8月2日 優(yōu)先權(quán)日:2011年8月2日
【發(fā)明者】邵鴻鳴, 俞傳明, 李乙軍, 林嬌華, 施湘君, 馬光波, 戴會(huì)彬, 舒祝金, 羅軍輝 申請(qǐng)人:浙江永太科技股份有限公司