阿戈美拉汀中間體的制備方法
【專(zhuān)利摘要】本發(fā)明涉及阿戈美拉汀中間體的制備方法。具體而言，所述方法以7-甲氧基四氫萘-1-酮和二乙氧基磷酰乙酸乙酯為起始物料，經(jīng)縮合、脫氫、氨解、脫水制得阿戈美拉汀中間體通式（IV）化合物。本發(fā)明制備工藝經(jīng)濟(jì)，適合大規(guī)模、高產(chǎn)率制備阿戈美拉汀中間體。
【專(zhuān)利說(shuō)明】阿戈美拉汀中間體的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及化學(xué)合成領(lǐng)域，具體涉及一種阿戈美拉汀關(guān)鍵中間體的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 阿戈美拉汀（agomelatine)，化學(xué)名為N-[2-(7-甲氧基-1-萘基）乙基]乙酰胺， 商品名Valdoxan,是法國(guó)Servier公司研發(fā)的褪黑激素激動(dòng)劑，兼有拮抗5HT2c受體作用， 它是第一個(gè)褪黑激素類(lèi)抗抑郁藥，能有效治療抑郁癥，改善睡眠參數(shù)和保持性功能。
[0003] US5318994中有關(guān)式（I)化合物的合成采用7-甲氧基四氫萘-1-酮與溴乙酸乙酯 縮合，溴乙酸乙酯刺激性太大，不適合放大生產(chǎn)。US5318994中有關(guān)式（II)化合物的合成需 要在215°C條件下反應(yīng)10h，條件比較苛刻，難以實(shí)現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)。US5318994中有關(guān)式（IV) 化合物的合成的缺點(diǎn)是使用價(jià)格比較昂貴的三氟乙酸酐，成本較高，難以實(shí)現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)。
[0004] CN1680284中記載了阿戈美拉汀的新合成方法，其中中間體2-(7-甲氧基-1-萘 基）乙胺的制備在30Bar的氫氣壓下進(jìn)行，條件不易控制，不如在常壓下進(jìn)行反應(yīng)更適合于 工業(yè)應(yīng)用。
[0005] 申請(qǐng)人:通過(guò)研究，建立了一種由7-甲氧基四氫萘-1-酮為起始原料合成阿戈美拉 汀中間體式（IV)化合物的新方法。
【發(fā)明內(nèi)容】
[0006] 本發(fā)明的目的在于解決上述技術(shù)問(wèn)題，提供一種經(jīng)濟(jì)的、適合大規(guī)模、高產(chǎn)率制備 阿戈美拉汀中間體的方法。
[0007] 本發(fā)明所提供的阿戈美拉汀中間體式（IV)化合物的制備方法包括如下步驟：
[0008] a) 7-甲氧基四氫萘-1-酮與二乙氧基磷酰乙酸乙酯經(jīng)縮合、脫氫得式（I)化合 物；
[0009]
【權(quán)利要求】
1. 一種如式（IV)所示的阿戈美拉汀中間體的制備方法，其包括如下步驟： a) 7-甲氧基四氫萘-1-酮與二乙氧基磷酰乙酸乙酯經(jīng)縮合、脫氫得式（I)化合物
s 9 b) 式（I)化合物經(jīng)脫氫得式（II)化合物
C)式（II)化合物經(jīng)氨解、脫水制得式（IV)化合物
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2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的如式（IV)所示的阿戈美拉汀中間體的制備方法，其特征在 于，所述步驟a)在DDQ/二氯甲烷體系下完成。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的如式（IV)所示的阿戈美拉汀中間體的制備方法，其特征在 于，所述步驟a)的縮合反應(yīng)在堿性條件下進(jìn)行，所述堿選自三乙胺、二異丙基乙基胺、乙醇 鈉、叔丁醇鈉或甲醇鈉，優(yōu)選甲醇鈉。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的如式（IV)所示的阿戈美拉汀中間體的制備方法，其特征在 于，所述步驟a)的縮合反應(yīng)在回流條件下進(jìn)行，所述回流的反應(yīng)時(shí)間為6?14h，優(yōu)選10? 12h。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的如式（IV)所示的阿戈美拉汀中間體的制備方法，其特征在 于，所述步驟b)的脫氫反應(yīng)溫度為0?30°C，優(yōu)選10?15°C。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的如式（IV)所示的阿戈美拉汀中間體的制備方法，其特征在 于，所述步驟b)的脫氫反應(yīng)時(shí)間為2?8h，優(yōu)選4?5h。
7. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的如式（IV)所示的阿戈美拉汀中間體的制備方法，其特征在 于，所述步驟c)的脫水反應(yīng)在五氧化二磷/甲苯體系中進(jìn)行，所述脫水反應(yīng)的時(shí)間為5? 12h，優(yōu)選9?10h。
【文檔編號(hào)】C07C255/37GK104276979SQ201310288975
【公開(kāi)日】2015年1月14日 申請(qǐng)日期:2013年7月10日 優(yōu)先權(quán)日:2013年7月10日
【發(fā)明者】潘必高, 張?zhí)沓? 李巍, 李孝壁 申請(qǐng)人:江蘇豪森藥業(yè)股份有限公司, 江蘇豪森醫(yī)藥集團(tuán)連云港宏創(chuàng)醫(yī)藥有限公司