一種阿戈美拉汀復(fù)方緩釋片及制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體的講是一種阿戈美拉汀復(fù)方緩釋片及制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 阿戈美拉汀屬于褪黑激素類藥，是精神疾病類又一個(gè)"重鎊炸彈"級的藥物。褪 黑素類似物阿戈美拉汀（agomelatine)，既是首個(gè)褪黑素受體激動劑，也是5-羥色胺 2C(S-HTx)受體拮抗劑。動物試驗(yàn)與臨床研究表明該藥有抗抑郁、抗焦慮、調(diào)整睡眠節(jié)律 及調(diào)節(jié)生物鐘作用，且起效較快，對抑郁以及伴隨的焦慮癥狀均有較好的療效。同時(shí)其 不良反應(yīng)少，安全性高，對性功能無不良影響，也未見撤藥反應(yīng)。首個(gè)褪黑素受體激動劑 agomelatine(Valdoxan)為褪黑素類似物，它同時(shí)也是5-輕色胺2C(S_HTx)受體詰抗劑。 褪黑素與其受體MT1和MT2的親和力Ki分別為8. 85X10 11及2. 63X10 n，阿戈美拉汀與 其相似，對克隆的人褪黑素受體MT1和MT2也有高度的親和力（Ki分別為6. 15X10 11及 2. 68X10 n) 0
[0003] 阿戈美拉汀抗抑郁的確切機(jī)制目前尚未明確。單純的5-HT2C受體阻斷劑并無抗 抑郁作用。阿戈美拉汀能阻斷5-HT2C受體，然而動物試驗(yàn)顯示褪黑素也有少量的抗抑郁作 用，并有研究發(fā)現(xiàn)應(yīng)激與褪黑素分泌有關(guān)，但人體服用褪黑素并未見明顯的抗抑郁作用。抑 郁癥患者經(jīng)常存在入睡困難、早醒或睡眠節(jié)律的改變，多導(dǎo)睡眠圖常表現(xiàn)為慢波睡眠（SWS) 減少、快速眼動睡眠（REM)密度增加或潛伏期減少、S睡眠比例下降等。多數(shù)抗抑郁藥物如 三環(huán)類抗抑郁藥（TCA)、選擇性5-HT再攝取抑制劑（SSRI)等對REM有調(diào)節(jié)作用，但對非REM 睡眠尤其是SWS效果較差。具有5-HT2受體阻斷作用的某些藥物如米安舍林mianserine)、 米氮平等有促進(jìn)睡眠與改善睡眠持續(xù)性的作用，但其，阻斷作用可造成宿睡、白天困倦等。 阿戈美拉汀具有獨(dú)特的藥理機(jī)制即調(diào)節(jié)睡眠覺醒周期，因而可在晚間調(diào)節(jié)患者的睡眠結(jié)構(gòu) 增進(jìn)睡眠。
[0004] 阿戈美拉汀不良反應(yīng)較少，常見的有頭痛、惡心和乏力等，不管是短期治療還是長 期維持治療，其不良反應(yīng)發(fā)生率與安慰劑相似，并且長期治療的不良反應(yīng)較短期更少一些， 這也與安慰劑相似。阿戈美拉汀不引起體重的改變，也很少有胃腸道不良反應(yīng)。阿戈美拉 汀對肝臟功能、腎臟功能、心電圖等均無影響。對停藥反應(yīng)試驗(yàn)結(jié)果發(fā)現(xiàn)，繼用阿戈美拉汀 和停用阿戈美拉汀的兩組間DESS評分無顯著差異，表明阿戈美拉汀幾無停藥反應(yīng)，而帕羅 西汀組在停藥后第1周即出現(xiàn)明顯的失眠、頭暈、惡心和肌痛等反應(yīng)，這些反應(yīng)在第2周時(shí) 消失。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 為了克服阿戈美拉汀頭痛、惡心和乏力等不良反應(yīng)，提高病人的依從性，本發(fā)明提 供了一種阿戈美拉汀復(fù)方緩釋片及制備方法。
[0006] 本發(fā)明目的是由以下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)的：
[0007] -種阿戈美拉汀復(fù)方緩釋片，該緩釋片的組分及重量份數(shù)包括：阿戈美拉汀5~ 10份、海決明60~65份、松花30~35份、荷葉40~45份、鉤藤20~25份、茯神45~50 份、山黃瓜40~45份、草果15~20份、青木香35~40份、大熟地25~30份、人參10~ 15份、黃柏30~40份、海藻酸鈉20~25份、海藻酸鉀5~10份、脫乙酰殼多糖10~15 份、乳糖25~30份、聚山梨酯3~5份、滑石粉6~8份。
[0008] 本發(fā)明目的還可以由以下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)：
[0009] -種阿戈美拉汀復(fù)方緩釋片，該緩釋片的組分及重量份數(shù)包括：阿戈美拉汀5份、 海決明60份、松花30份、荷葉40份、鉤藤20份、茯神45份、山黃瓜40份、草果15份、青木 香35份、大熟地25份、人參10份、黃柏30份、海藻酸鈉20份、海藻酸鉀5份、脫乙酰殼多 糖10份、乳糖25份、聚山梨酯3份、滑石粉6份。
[0010] -種阿戈美拉汀復(fù)方緩釋片，該緩釋片的組分及重量份數(shù)包括：阿戈美拉汀10 份、海決明65份、松花35份、荷葉45份、鉤藤25份、茯神50份、山黃瓜45份、草果20份、 青木香40份、大熟地30份、人參15份、黃柏40份、海藻酸鈉25份、海藻酸鉀10份、脫乙酰 殼多糖15份、乳糖30份、聚山梨酯5份、滑石粉8份。
[0011] -種阿戈美拉汀復(fù)方緩釋片，該緩釋片的組分及重量份數(shù)包括：阿戈美拉汀8份、 海決明62份、松花33份、荷葉41份、鉤藤24份、茯神48份、山黃瓜41份、草果17份、青木 香28份、大熟地26份、人參12份、黃柏32份、海藻酸鈉21份、海藻酸鉀7份、脫乙酰殼多 糖14份、乳糖28份、聚山梨酯4份、滑石粉7份。
[0012] 本發(fā)明還提供了一種阿戈美拉汀復(fù)方緩釋片的制備方法，包括如下步驟：
[0013] 1)備料，按照所述的一種阿戈美拉汀復(fù)方緩釋片的組分及重量份數(shù)備料，阿戈美 拉汀粉碎過120目篩，人參粉碎過200目篩，海藻酸鈉、海藻酸鉀、脫乙酰殼多糖、乳糖、聚山 梨酯、滑石粉分別粉碎過1〇〇目篩；
[0014] 2)中藥原料藥有效成分的提取，將重量份數(shù)為中藥原料藥10倍的水加入中藥提 取罐中，開啟攪拌，將中藥原料藥海決明、松花、荷葉、鉤藤、茯神、山黃瓜、草果、青木香、大 熟地、黃柏加入中藥提取罐中，將中藥提取罐中的物料溫度加熱至95~100 °C，恒溫30min， 80目過濾，取濾液、濾渣，將重量份數(shù)為中藥原料藥10倍的水加入中藥提取罐中，開啟攪 拌，將濾渣加入中藥提取罐中，將中藥提取罐中的物料溫度加熱至95~100°C，恒溫30min， 80目過濾，取濾液；合并2次所得濾液，真空濃縮至原濾液體積的八分之一得中藥提取物；
[0015] 3)制粒，將阿戈美拉汀、人參、海藻酸鈉、海藻酸鉀、脫乙酰殼多糖、乳糖、聚山梨 酯、滑石粉、步驟2)所得中藥提取物混合均勻，濕法制粒；
[0016] 4)整粒，將步驟3)所得顆粒過30目篩整粒；
[0017] 5)壓片，將步驟4)所得顆粒經(jīng)高速壓片機(jī)壓片，規(guī)格為每片含阿戈美拉汀25~ 50mg〇
[0018] 本發(fā)明的一種阿戈美拉汀復(fù)方緩釋片的制備方法，還可以由以下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)：
[0019] -種阿戈美拉汀復(fù)方緩釋片的制備方法，所述制粒步驟所用干燥設(shè)備為流化床， 工藝參數(shù)為：進(jìn)風(fēng)溫度為50~55°C，物料溫度為40~45°C，出風(fēng)溫度為30~35°C。
[0020] 為了克服阿戈美拉汀頭痛、惡心和乏力等不良反應(yīng)，提高病人的依從性，本發(fā)明經(jīng) 過大量試驗(yàn)對中藥、制備工藝進(jìn)行篩選，所選中藥原料藥有如下作用：海決明，味咸，性寒； 平肝潛陽，主要用于高血壓病、頭暈頭痛、慢性肝炎的治療。松花，味甘，性溫；歸肝，胃經(jīng)； 用于祛風(fēng)、益氣，收濕，止血。荷葉，味苦、性平，歸肝、脾、胃經(jīng)；用于清熱解暑，升發(fā)清陽，涼 血止血。鉤藤，以干燥帶鉤莖枝入藥，具有鎮(zhèn)靜、降壓、清熱平肝、息風(fēng)定驚的功能，用于頭痛 眩暈，感冒夾驚、驚癇抽搐，妊娠子癇，高血壓等癥。茯神，味甘、性平，適用于心悸怔忡、失眠 健忘等癥。山黃瓜，安神除煩，健脾止渴，活血消腫；治口渴虛煩，狂躁不安，勞傷。草果，味 辛、性溫，歸脾、胃經(jīng)。用于寒濕內(nèi)阻，脘腹脹痛，痞滿嘔吐，瘧疾寒熱。青木香，味辛、苦，性 寒；歸肺、胃經(jīng)；平肝止痛，解毒消腫；用于眩暈頭痛，胸腹脹痛，癰腫疔瘡，蛇蟲咬傷。大熟 地，味甘、性微溫，歸肝、腎經(jīng)；具有補(bǔ)血滋陰功效，用于血虛萎黃，眩暈，心悸失眠。人參，味 甘、微苦，性溫、平；歸脾、肺經(jīng)、心、經(jīng)；有補(bǔ)氣，固脫，生津，安神，益智的功效。黃柏，味苦、性 寒，歸腎、膀胱經(jīng)；用于清熱燥濕，瀉火除蒸，解毒療瘡。
[0021 ] 所選中藥原料藥中，海決明味咸、性寒，平肝潛陽，山黃瓜，安神除煩，健脾止渴，鉤 藤