專利名稱：：一種阿戈美拉汀晶形a制備方法
技術領域：
：本發(fā)明涉及抗抑郁藥物阿戈美拉汀的一種晶形A制備方法。
背景技術：
：阿戈美拉汀，結構式如式(I)所示，化學名稱為N-[2-(7-甲氧基-l-萘基)乙基]乙酰胺。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>阿戈美拉汀是褪黑色素1，2(MT1，MT2)受體激動劑，同時也是5_羥色胺2c(5HT2C)受體拮抗劑，可直接與神經突觸后膜的5-HT2C受體結合，從而發(fā)揮其抗抑郁療效，且不增加突觸間的5-HT濃度，因而沒有5-羥色胺再攝取抑制劑類藥物和5-羥色胺去甲腎上腺素再攝取抑制劑類藥物的常見副作用。該藥的另一獨特作用靶點在MT受體，通過對MT1和MT2受體的激動作用，可調整患者的24小時節(jié)律、改善患者的睡眠質量，從而促進抑郁癥患者整體臨床狀況的改善。阿戈美拉汀的制備方法在歐洲專利說明書EP0447285A和中國專利說明書CN101041629A中已有描述。歐洲專利EP0447285A說明書中提到了使用異丙醚進行重結晶，但我們通過實驗室研究表明，使用異丙醚結晶可以得到晶形A、晶形VI或者它們的混晶，制備單一晶形A的實驗條件難以控制，重現性不好。中國專利說明書CN101041629A中描述了阿戈美拉汀通過乙醇和水混合溶劑制備晶形II的方法。中國專利說明書CN1907959A中描述了將阿戈美拉汀加熱熔化，然后緩慢冷卻制備晶形III的方法。中國專利說明書CN1907957A中描述了將阿戈美拉汀加熱熔化，然后在50至70°C之間迅速冷卻，并在7(TC維持約5小時制備晶形IV的方法。中國專利說明書CN1907958A中描述了將阿戈美拉汀進行所謂的"高能"機械研磨得到晶型V。該專利中還描述了另一種晶型V的制備方法，即將阿戈美拉加熱直至完全熔化，然后立即放置于室溫下并同時加入少量新制備的晶型V，冷卻直到結晶完成。中國專利說明書CN101429134A中描述了將阿戈美拉汀的異丙醚溶液在沸騰下加熱，然后快速冷卻至ot:，真空過濾得到晶形vi的方法。該專利中還描述了另一種晶型VI的制備方法，即在環(huán)境溫度下、在高壓下將阿戈美拉汀在水/乙醇混合物(50/50體積/體積)中結晶24小時。上述阿戈美拉汀晶形制備方法有些較為繁瑣，例如將阿戈美拉汀加熱熔化，然后冷卻得到相應形態(tài)的晶體產物，需要使用特定的設備裝置；有些重現性不好，存在不確定因素，例如使用異丙醚結晶可以得到晶形A、晶形VI以及它們的混晶；有些使用溶劑重結晶方法會造成阿戈美拉汀產品損失，大大增大了工業(yè)化大規(guī)模生產的難度和成本。
發(fā)明內容本發(fā)明人現開發(fā)了一種阿戈美拉汀晶型的新的制備方法，該方法可以很確定地、重現性極好的獲得阿戈美拉汀晶型A。更具體而言，本發(fā)明涉及提供一種差示掃描熱分析在IO(TC附近有單一吸熱峰的阿戈美拉汀晶形A制備方法，該方法包括如下步驟(a)將阿戈美拉汀加熱溶解于甲醇中；(b)將阿戈美拉汀甲醇溶液冷卻至1020°C;(c)控制溫度1020°C，向阿戈美拉汀甲醇溶液中滴加水，析出阿戈美拉汀晶型A。本發(fā)明使用溶解性好的良性溶劑甲醇溶解阿戈美拉汀，然后使用溶解性很差的不良溶劑水滴加溶入阿戈美拉汀甲醇溶液中，水和甲醇是相互混溶的，水溶入甲醇中降低了甲醇對阿戈美拉汀的溶解能力，使阿戈美拉汀形成過飽和而沉淀析出。由于在向阿戈美拉汀甲醇溶液加水使阿戈美拉汀結晶析出過程中，阿戈美拉汀溶液體系會放出大量的熱量，溫度會急劇升高，而當溫度維持在較高時，加水結晶析出的阿戈美拉汀晶型出現混晶現象。而當溫度維持在較低時，甲醇對阿戈美拉汀溶解度急劇降低，阿戈美拉汀會過飽和析出生成別的晶形。因此在上述的阿戈美拉汀晶型A的結晶過程中，控溫在102(TC中是必要的。上述制備過程中，其中甲醇用量相對于lg阿戈美拉汀所需用量優(yōu)選為35ml。實驗研究發(fā)現，當甲醇用量相對于lg阿戈美拉汀所需用量為35ml時，阿戈美拉汀甲醇溶液在102(TC能形成飽和溶液。上述制備過程中，其中水用量相對于lml甲醇所需用量優(yōu)選為810ml。實驗研究發(fā)現，當水用量相對于lml甲醇所需用量為810ml時，甲醇水混合溶液對阿戈美拉汀已經幾乎沒有溶解度。根據本發(fā)明制備得到的阿戈美拉汀晶形A，使用D/max-rA轉靶X射線衍射儀(銅對陰極)測定其x-射線粉末衍射值，以布拉格2e角、晶面間距d和相對強度(以相對于最強射線的百分數表示)表征如下6<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>本發(fā)明提供的阿戈美拉汀晶形A制備方法，采用甲醇溶解阿戈美拉汀，再加水反滴析出晶體，相較于已知的阿戈美拉汀結晶方法，收率大大提高，達98%以上，且不需要特別的設備裝置，方法操作簡單易行，工業(yè)生產的難度和成本大大降低，更適合于工業(yè)化生產。具體實施例方式以下實施例僅用于進一步說明本發(fā)明，但不限制本發(fā)明。實施例1向反應瓶中加入100g阿戈美拉汀、300ml甲醇，加熱升溫攪拌溶解。將所得的阿戈美拉汀甲醇溶液冷卻至102(TC，緩慢滴加2400ml飲用水，保持溫度1020°C;滴加完畢，過濾析出的晶體，真空干燥后得到阿戈美拉汀晶型A99.lg，收率99.1%。所得阿戈美拉汀晶型A產品經D/max-rA轉靶X射線衍射儀(銅對陰極)測定，并以晶面間距d、布拉格2e角和相對強度(以相對于最強射線的百分數表示)表示如下<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>21.2404.17966.621.8014.073415.722.5593.938114.723.0583.853912.323.9793.70815.124.6203.61298.124.8813.57563.225.4393.498515.026.0813.41382.826.3623.37802.927.0803.29008,527.7393.21343.828.9193.08492.730.1392.96275.131.5812.83079.731.9612.79797.233.0592.70742.533.3802.68212,0實施列2向反應瓶中加入100g阿戈美拉汀、500ml甲醇，加熱升溫攪拌溶解。將所得的阿戈美拉汀甲醇溶液冷卻至102(TC，緩慢滴加5000ml飲用水，保持溫度1020°C;滴加完畢，過濾析出的晶體，真空干燥后得到阿戈美拉汀晶型A98.7g，收率98.7%。實施列3向反應瓶中加入100g阿戈美拉汀、400ml甲醇，加熱升溫攪拌溶解。將所得的阿戈美拉汀甲醇溶液冷卻至102(TC，緩慢緩慢滴加3200ml飲用水，保持溫度1020°C;滴10加完畢，過濾析出的晶體，真空干燥后得到阿戈美拉汀晶型A98.4g，收率98.4X。實施列4向反應瓶中加入100g阿戈美拉汀、300ml甲醇，加熱升溫攪拌溶解。將所得的阿戈美拉汀甲醇溶液冷卻至102(TC，緩慢滴加3000ml飲用水，保持溫度1020°C;滴加完畢，過濾析出的晶體，真空干燥后得到阿戈美拉汀晶型A99.3g，收率99.3%。權利要求一種差示掃描熱分析在100℃附近有單一吸熱峰的阿戈美拉汀晶形A的制備方法，包括如下步驟(a)將阿戈美拉汀加熱溶解于甲醇中；(b)將阿戈美拉汀甲醇溶液冷卻至10～20℃；(c)控制溫度在10～20℃的條件下，向阿戈美拉汀甲醇溶液中滴加水，析出阿戈美拉汀晶型A。2.根據權利要求l的制備方法，其特征在于所述阿戈美拉汀(I)晶形A的X-射線粉末衍射值，以布拉格29角、晶面間距d和相對強度(以相對于最強射線的百分數表示)表征如下<table>tableseeoriginaldocumentpage2</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage3</column></row><table>3.根據權利要求1的制備方法，所述甲醇用量相對于lg阿戈美拉汀所需用量為35ml。4.根據權利要求1的制備方法，所述水用量相對于lml甲醇所需用量為810ml。全文摘要本發(fā)明提供一種差示掃描熱分析在100℃附近有單一吸熱峰的阿戈美拉汀晶形A的制備方法。文檔編號C07C231/00GK101781225SQ200910225969公開日2010年7月21日申請日期2009年11月21日優(yōu)先權日2009年11月21日發(fā)明者周世偉,蹇鋒申請人:浙江華海藥業(yè)股份有限公司