專利名稱：一種神經(jīng)酸和三七總皂苷復方制劑及其制備方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種由神經(jīng)酸、三七總皂苷組成的復方制劑，用于修復疏通受損大腦神經(jīng)通路神經(jīng)纖維，并促使神經(jīng)細胞再生的有效制劑，尤其是有效防治阿爾茨海默癥神經(jīng)酸和三七總皂苷組成的復方制劑及其制備方法。
背景技術：
神經(jīng)酸(NervonicAcid)，又名 S 魚酸(Selacholeic Acid),分子式 C24H46O2,神經(jīng)酸最早發(fā)現(xiàn)于哺乳動物的神經(jīng)組織，是神經(jīng)組織中生物膜的重要組成成分，是腦甙中髓質的標志性成分。目前主要來源于鯊魚腦及鯊魚油，是國內(nèi)外極受青睞的新一代保健品添加劑。神經(jīng)酸是各國科學家公認的世界上第一個，也是唯一能修復疏通受損大腦神經(jīng)通路神經(jīng)纖維，并促使神經(jīng)細胞再生的雙效神奇物質。神經(jīng)酸是大腦神經(jīng)纖維和神經(jīng)細胞的核心天然成分。神經(jīng)酸的缺乏將會引起腦中風后遺癥、阿爾茨海默癥[老年癡呆]、腦癱、腦萎縮、記憶力減退、失眠健忘等腦疾病。神經(jīng)酸人體自身又很難生成，只能靠體外攝取來補充。神經(jīng)酸能完整通透過血腦屏障，直接作用于神經(jīng)纖維進行修復疏通，讓受損、脫落的保護鞘再生，溶解堵塞通道的壞死組織，誘導神經(jīng)纖維的自我生長及分裂，使神經(jīng)細胞所產(chǎn)生的信息及外界的信息都能順利通過神經(jīng)纖維傳遞，達到指令暢通，以此激活受損、病變及休眠的神經(jīng)細胞，重塑神經(jīng)網(wǎng)絡，恢復病人在語言、記憶、感覺、肢體等方面的部分或全部功能，達到腦病的徹底康復。

阿爾茨海默病(Alzheimer disease, AD)亦稱老年癡呆癥,是一種神經(jīng)退行性疾病，主要發(fā)生在老年前期及老年期，其病理學特征為老年斑、神經(jīng)原纖維纏結及神經(jīng)元凋亡，其發(fā)病率不斷高升，成為一種老年人的常見病和多發(fā)病。阿爾茨海默病患者的主要臨床表現(xiàn)為記憶力喪失和認知功能障礙。許多患者甚至有精神疾病的臨床癥狀，如幻覺、妄想和失去思考能力。人參皂苷是人參屬植物人參、三七提取物的主要成分之一，具有抗衰老、提高人體記憶力功能，且不良反應少、藥理作用廣泛、適于長期服用。使用人參皂苷治療阿爾茨海默病正日益受到重視。中國醫(yī)科大學徐璐在“人參皂苷Rgl、Rbl與阿爾茨海默病”[日本醫(yī)學介紹2007年第28卷第8期382-384頁]中報導:人參在抗衰老、促進學習記憶方面的作用已被證實，近年來關于人參皂苷單體成分Rgl、Rbl在阿爾茨海默癥的預防和治療等方面的作用備受關注，對人參皂苷單體Rgl和Rbl防治阿爾茨海默癥作用和機制作了廣泛的研究和探討。人參皂苷RgURbl能夠從多種途徑防治阿爾茨海默癥。此外，人參皂苷RgURbl可以通過阻斷鈣離子內(nèi)流、增加ATP酶的活性來對抗谷氨酸的神經(jīng)毒效應；人參皂苷Rgl可以增加神經(jīng)細胞膜磷脂的流動性，引起一系列級聯(lián)反應，從而改善細胞內(nèi)環(huán)境，發(fā)揮保護腦細胞的作用；人參皂苷RgURbl對中樞神經(jīng)系統(tǒng)有多方面的作用，而且人參皂苷具有其它藥物不可比擬的優(yōu)點，如適于長期服用、無明顯副作用、患者不易耐受等優(yōu)點，由此可見，人參皂苷Rgl、Rbl在防治阿爾茨海默癥上具有良好的應用前景。北華大學生命科學研究中心陳佳慶、孫立偉在“人參皂苷防治阿爾茨海默病的研究進展”[中國中醫(yī)藥2010年第8卷第I期第81期165頁]中報導:隨著世界人口的老齡化，阿爾茨海默癥在老年人群的發(fā)病率大大增加，并成為導致人類死亡的第四號殺手，嚴重威脅了人類的身體健康和生活質量。國內(nèi)外治療阿爾茨海默病的西藥大多數(shù)處于實驗研究階段，且長期服用這類西藥易引起嚴重的毒副反應。人參、三七是有上千年應用歷史的名貴中藥材，人參皂苷作為主要活性成分，具有抗衰老、提高記憶力和治療老年病等功能。研究發(fā)現(xiàn)人參皂苷Rgl在一定劑量范圍內(nèi)能增強神經(jīng)細胞活性，降低LDH的釋放，減少細胞核形態(tài)的改變，增加細胞膜的流動性，抑制神經(jīng)細胞的凋亡，對神經(jīng)元有一定的保護作用。研究發(fā)現(xiàn)人參皂苷Rbl可能通過激活Bka通道，增加Bka平均開放時間及開放頻率，從而起到拮抗β -淀粉樣蛋白的神經(jīng)毒作用，保護神經(jīng)元的作用。從而為人參皂苷Rgl、Rbl防治阿爾茨海默癥提供更多的理論支持和臨床指導。

2010年版中國藥典一部369頁三七總皂苷質量標準規(guī)定:三七總皂苷含人參皂苷Rgl不得少于25%、含人參皂苷Rbl不得少于30%，以及部分其它皂苷。所以，三七總皂苷具有足夠的用于防治阿爾茨海默癥的有效成分人參皂苷Rgl、Rbl?，F(xiàn)有防治阿爾茨海默癥復方劑不足之處是:
國內(nèi)外治療阿爾茨海默病的西藥大多數(shù)處于實驗研究階段，且長期服用這類西藥易引起嚴重的毒副反應。神經(jīng)酸目前主要來源于鯊魚腦及鯊魚油，需要開發(fā)一種可規(guī)模種植，定期收購，產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)的原料，以及產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)神經(jīng)酸和三七總皂苷組成的復方制劑，人參、三七是有上千年應用歷史的名貴中藥材，人參皂苷作為主要活性成分，充分發(fā)揮神經(jīng)酸和三七總皂苷的協(xié)同作用，具有抗衰老、提高記憶力和治療老年病等功能，更有利于防治阿爾茨海默癥，而且對心腦血管疾病也有一定的防治作用。

發(fā)明內(nèi)容
一種神經(jīng)酸和三七總皂苷復方制劑及其制備方法的發(fā)明要點是克服現(xiàn)有神經(jīng)酸從動物體中提取得缺點，選用植物神經(jīng)酸，規(guī)模種植，定期收購，利用植物作為產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)的原料，以及產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)神經(jīng)酸和三七總皂苷組成的復方制劑，充分發(fā)揮神經(jīng)酸和三七總皂苷的協(xié)同作用，更有利于防治阿爾茨海默癥，而且對心腦血管疾病也有一定的防治作用。一種神經(jīng)酸和三七總皂苷復方制劑，所述的神經(jīng)酸和三七總皂苷復方制劑含有神經(jīng)酸、三七總皂苷和乳糖，復方制劑的組分及重量份額為:神經(jīng)酸24-60mg、三七總皂苷48-90mg、乳糖 180-228mg。所述的復方制劑的優(yōu)選方案是制劑的組分及重量份額為:神經(jīng)酸40mg、三七總皂苷 60mg、乳糖 200mg。所述的復方制劑是膠囊、顆粒、片劑之中的任意一種。一種神經(jīng)酸和三七總皂苷復方制劑的制備方法，所述的神經(jīng)酸和三七總皂苷復方制劑的制備方法包括以下步驟:
(I)皂化和酸化:將蒜頭果壓榨成油，加入體積百分比濃度95%的食用乙醇攪勻，食用乙醇與蒜頭果油的比例:3:1[V/W];再加入氫氧化鈉溶液,氫氧化鈉和水的比例:1:3[W/V]，氫氧化鈉與蒜頭果油的比例:1:3[W/W];充分攪勻，邊攪邊加熱，皂化反應完全；用不銹鋼篩網(wǎng)撈取反應液中不溶物，棄去；用鹽酸中和酸化，放置，收集上層凝固皂化物，水洗至中性，此皂化物為神經(jīng)酸粗品；
(2)初次結晶:將神經(jīng)酸粗品晾干，加入無水乙醇和丙酮的混合溶液，無水乙醇和丙酮的比例是:1: 1，無水乙醇和丙酮的混合溶液與神經(jīng)酸粗品的比例:4:1 [V/W]，加熱溫度到70°C,回流使溶解，用滌綸布口袋過濾，去除不溶物，收集濾液，置冰柜中冷卻結晶，結晶的溫度:-5到-1OtlC之間，離心機甩干，收集結晶，得到神經(jīng)酸片狀灰白帶黃色初次結晶；
(3)二次重結晶:將神經(jīng)酸結晶，加入無水乙醇和丙酮的混合溶液，無水乙醇和丙酮的比例是:1: 1，無水乙醇和丙酮的混合溶液與神經(jīng)酸初次結晶物的比例:4:1 [V/W]，加熱溫度到70°C，回流使溶解，用滌綸布口袋過濾，去除不溶物，收集濾液，置冰柜中冷卻結晶，離心機甩干，收集結晶，得到神經(jīng)酸片狀淡黃色二次結晶；
(4)三次重結晶:將神經(jīng)酸二次結晶物，加入無水乙醇和丙酮的混合溶液，無水乙醇和丙酮的比例是:1:1，無水乙醇和丙酮的混合溶液與神經(jīng)酸二次結晶物的比例:4:1[V/W]，加熱溫度到70°C，回流使溶·解，用滌綸布口袋過濾，去除不溶物，收集濾液，置冰中柜冷卻結晶，離心機甩干，收集結晶，得到神經(jīng)酸片狀白色三次結晶；
(5)四次重結晶:將神經(jīng)酸三次結晶物，加入無水乙醇和丙酮的混合溶液，無水乙醇和丙酮的比例是:1:1，無水乙醇和丙酮的混合溶液與神經(jīng)酸三次結晶物的比例:4:1[V/W]，加熱溫度到70°C，回流使溶解，用滌綸布口袋過濾，去除不溶物，收集濾液，置冰柜中冷卻結晶，，離心機甩干，收集結晶，得到神經(jīng)酸片狀白色四次結晶；
(6)五次重結晶:將神經(jīng)酸四次結晶物，加入無水乙醇和丙酮的混合溶液，無水乙醇和丙酮的比例是:1:1，無水乙醇和丙酮的混合溶液與神經(jīng)酸四次結晶物的比例:4:1[V/W]，加熱溫度到70°C，回流使溶解，用滌綸布口袋過濾，去除不溶物，收集濾液，置冰箱中冷卻結晶，離心機甩干，收集結晶，得到神經(jīng)酸片狀白色五次結晶；
(7)將神經(jīng)酸五次結晶低溫吹干，用GC-MS法測定神經(jīng)酸含量，當神經(jīng)酸含量低于85%，重復步驟(6)，再次重結晶，直至神經(jīng)酸含量不低于85% ;收集神經(jīng)酸含量不低于85%的結晶，得到神經(jīng)酸原料成品。本發(fā)明所述的用GC-MS法測定，是指氣相色譜-質譜聯(lián)用法測定。本發(fā)明使用的V/W是指體積/重量；
本發(fā)明使用的W/V是指重量/體積；
本發(fā)明使用的W/W是指重量/重量。本發(fā)明的一種神經(jīng)酸和三七總皂苷復方制劑及其制備方法的顯著進步是:
利用作為產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)的原料，以及產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)神經(jīng)酸和三七總皂苷組成的復方制劑，
充分發(fā)揮神經(jīng)酸和三七總皂苷的協(xié)同作用，更有利于防治阿爾茨海默癥，而且對心腦血管疾病也有一定的防治作用。神經(jīng)酸是各國科學家公認的世界上第一個，也是唯一能修復疏通受損大腦神經(jīng)通路神經(jīng)纖維，并促使神經(jīng)細胞再生的有效成分，對防治阿爾茨海默癥療效顯著。以人參皂苷為主要成分的三七總皂苷防治阿爾茨海默癥具有明確的療效。由神經(jīng)酸和三七總皂苷組成復方制劑對防治阿爾茨海默癥療效更加顯著。
神經(jīng)酸和三七總皂苷復方片劑療效見下表:
權利要求
1.一種神經(jīng)酸和三七總皂苷復方制劑，其特征在于:所述的神經(jīng)酸和三七總皂苷復方制劑含有神經(jīng)酸、三七總皂苷和乳糖，復方制劑的組分及重量份額為:神經(jīng)酸24-60mg、三七總皂苷48-90mg、乳糖180-228mg。
2.根據(jù)權利I所述的神經(jīng)酸和三七總皂苷復方制劑，其特征在于:所述的復方制劑的優(yōu)選方案是制劑的組分及重量份額為:神經(jīng)酸40mg、三七總皂苷60mg、乳糖200mg。
3.根據(jù)權利I所述的神經(jīng)酸和三七總皂苷復方制劑，其特征在于:所述的復方制劑是膠囊、顆粒、片劑之中的任意一種。
4.一種神經(jīng)酸和三七總皂苷復方制劑的制備方法，其特征在于:所述的神經(jīng)酸和三七總皂苷復方制劑的制備方法包括以下步驟: (1)皂化和酸化:將蒜頭果壓榨成油，加入體積百分比濃度95%的食用乙醇攪勻，食用乙醇與蒜頭果油的比例:3:1[V/W];再加入氫氧化鈉溶液,氫氧化鈉和水的比例:1:3[W/V]，氫氧化鈉與蒜頭果油的比例:1:3[W/W];充分攪勻，邊攪邊加熱，皂化反應完全；用不銹鋼篩網(wǎng)撈取反應液中不溶物，棄去；用鹽酸中和酸化，放置，收集上層凝固皂化物，水洗至中性，此皂化物為神經(jīng)酸粗品； (2)初次結晶:將神經(jīng)酸粗品晾干，加入無水乙醇和丙酮的混合溶液，無水乙醇和丙酮的比例是:1: 1，無水乙醇和丙酮的混合溶液與神經(jīng)酸粗品的比例:4:1 [V/W]，加熱溫度到70°C,回流使溶解，用滌綸布口袋過濾，去除不溶物，收集濾液，置冰柜中冷卻結晶，結晶的溫度:-5到-1OtlC之間，離心機甩干，收集結晶，得到神經(jīng)酸片狀灰白帶黃色初次結晶； (3)二次重結晶:將神經(jīng)酸結晶，加入無水乙醇和丙酮的混合溶液，無水乙醇和丙酮的比例是:1: 1，無水乙醇和丙酮的混合溶液與神經(jīng)酸初次結晶物的比例:4:1 [V/W]，加熱溫度到70°C，回流使溶解，用滌綸布口袋過濾，去除不溶物，收集濾液，置冰柜中冷卻結晶，離心機甩干，收集結晶，得到神經(jīng)酸片狀淡黃色二次結晶； (4)三次重結晶:將神經(jīng)酸二次結晶物，加入無水乙醇和丙酮的混合溶液，無水乙醇和丙酮的比例是:1:1，無水乙醇和丙酮的混合溶液與神經(jīng)酸二次結晶物的比例:4:1[V/W]，加熱溫度到70°C，回流使溶解，用滌綸布口袋過濾，去除不溶物，收集濾液，置冰中柜冷卻結晶，離心機甩干，收集結晶，得到神經(jīng)酸片狀白色三次結晶； (5)四次重結晶:將神經(jīng)酸三次結晶物，加入無水乙醇和丙酮的混合溶液，無水乙醇和丙酮的比例是:1:1，無水乙醇和丙酮的混合溶液與神經(jīng)酸三次結晶物的比例:4:1[V/W]，加熱溫度到70°C，回流使溶解，用滌綸布口袋過濾，去除不溶物，收集濾液，置冰柜中冷卻結晶，，離心機甩干，收集結晶，得到神經(jīng)酸片狀白色四次結晶； (6)五次重結晶:將神經(jīng)酸四次結晶物，加入無水乙醇和丙酮的混合溶液，無水乙醇和丙酮的比例是:1:1，無水乙醇和丙酮的混合溶液與神經(jīng)酸四次結晶物的比例:4:1[V/W]，加熱溫度到70°C，回流使溶解，用滌綸布口袋過濾，去除不溶物，收集濾液，置冰箱中冷卻結晶，離心機甩干，收集結晶，得到神經(jīng)酸片狀白色五次結晶； (7)將神經(jīng)酸五次結晶低溫吹干，用GC-MS法測定神經(jīng)酸含量，當神經(jīng)酸含量低于85%，重復步驟(6)，再次重結晶，直至神經(jīng)酸含量不低于85% ;收集神經(jīng)酸含量不低于85%的結晶，得到神經(jīng)酸原料成品。
全文摘要
一種神經(jīng)酸和三七總皂苷復方制劑，所述的神經(jīng)酸和三七總皂苷復合制劑含有神經(jīng)酸、三七總皂苷和乳糖，復合制劑的組分及重量份額為神經(jīng)酸24-60mg、三七總皂苷48-90mg、乳糖180-228mg；有益效果是利用作為產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)的原料，以及產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)神經(jīng)酸和三七總皂苷組成的復合制劑，充分發(fā)揮神經(jīng)酸和三七總皂苷的協(xié)同作用，更有利于防治阿爾茨海默癥，而且對心腦血管疾病也有一定的防治作用。
文檔編號C07C47/26GK103156898SQ20131012678
公開日2013年6月19日 申請日期2013年4月12日 優(yōu)先權日2013年4月12日
發(fā)明者不公告發(fā)明人 申請人:云南天秀植物科技開發(fā)有限公司, 昆明怡普康植物化學有限公司