一種合成六氫呋喃并[2,3-b]呋喃-3-醇及其對映體的方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種合成六氫呋喃并[2,3-b]呋喃-3-醇及其對映體的方法。所述的合成六氫呋喃并[2,3-b]呋喃-3-醇的方法，包括如下合成路線中的步驟c或步驟b～步驟c或步驟a～步驟c：所述的合成對映體(3R,3aS,6aR)六氫呋喃并[2,3-b]呋喃-3-醇的方法，包括如下合成路線中的步驟c～步驟f或步驟b～步驟f或步驟a～步驟f：其中的R1選自C1～C4烷基或芳烷基，R2選自C1～C4烷基。本發(fā)明提供的合成方法具有原料價廉易得、操作簡單、成本低、適合規(guī)模化生產(chǎn)等優(yōu)點(diǎn)，對實(shí)現(xiàn)達(dá)魯那韋的工業(yè)化生產(chǎn)具有實(shí)用價值。
【專利說明】—種合成六氫呋喃并[2, 3-b]呋喃-3-醇及其對映體的方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及六氫呋喃并[2，3-b]呋喃-3-醇的一種合成方法及其對映體(3R, 3aS，6aR)六氫呋喃并[2，3-b]呋喃_3_醇的一種合成方法，屬于藥物合成【技術(shù)領(lǐng)域】。
【背景技術(shù)】
[0002](3R, 3aS, 6aR)六氫呋喃并[2，3-b]呋喃_3_氧基基團(tuán)是存在于逆轉(zhuǎn)錄病毒的蛋白酶抑制劑結(jié)構(gòu)中的重要藥理學(xué)部分。例如，它是達(dá)魯那韋的重要合成片段，達(dá)魯那韋的化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下所示:
[0003]
【權(quán)利要求】
1.一種合成六氫呋喃并[2，3-b]呋喃-3-醇的方法，其特征在于，包括如下合成路線中的步驟c或步驟b~步驟c或步驟a~步驟c:
2.一種合成(3R, 3aS, 6aR)六氫呋喃并[2，3_b]呋喃_3_醇的方法,其特征在于,包括如下合成路線中的步驟c~步驟f或步驟b~步驟f或步驟a~步驟f:
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的方法，其特征在于:所述的步驟a是由式IV化合物在堿存在下與1，4- 丁內(nèi)酯發(fā)生取代反應(yīng)，生成式III化合物。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法，其特征在于:步驟a所用的堿為C^C5醇的金屬鹽。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其特征在于:步驟a所用的堿為甲醇鈉、乙醇鈉、丙醇鈉、異丙醇鈉、正丁醇鈉或叔丁醇鈉。
6.根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法，其特征在于:步驟a的反應(yīng)溶劑選自四氫呋喃、甲基叔丁基醚、甲苯、乙基丁基醚或二異丙醚。
7.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的方法，其特征在于:所述的步驟b是由式III化合物在還原劑作用下發(fā)生還原反應(yīng)，生成式II化合物。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的方法，其特征在于:步驟b所用的還原劑選自硼氫化鈉、氫化鋰鋁、二異丁基氫化鋁、二異丙基胺基鋰、氰基硼氫化鈉、三氯化鐵或硼氫化鉀。
9.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的方法，其特征在于:所述的步驟c是由式II化合物在強(qiáng)質(zhì)子酸作用下發(fā)生環(huán)合反應(yīng)，生成式I化合物。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的方法，其特征在于:步驟C所用的強(qiáng)質(zhì)子酸選自鹽酸、對甲苯磺酸、甲磺酸、樟腦磺酸、三氟乙酸、對溴苯磺酸或乙酸。
【文檔編號】C07D493/04GK103864813SQ201210552770
【公開日】2014年6月18日 申請日期:2012年12月18日 優(yōu)先權(quán)日:2012年12月18日
【發(fā)明者】李金亮, 趙楠, 劉剛 申請人:上海迪賽諾化學(xué)制藥有限公司