一種制備(1S,3aR,6aS)八氫環(huán)戊烯并[c]吡咯-1-羧酸酯或其鹽的方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種制備(1S,3aR,6aS)八氫環(huán)戊烯并[c]吡咯-1-羧酸酯或其鹽的方法，所述方法包括如下反應(yīng)：a、在氧化劑作用下，使式Ⅴ化合物發(fā)生氧化反應(yīng)，得到式Ⅳ化合物；b、在氰基化試劑作用下，使式Ⅳ化合物發(fā)生氰化反應(yīng)，得到式Ⅲ化合物；c、用酸-烷基醇溶液水解式Ⅲ化合物，得到式Ⅱ化合物；d、對(duì)式Ⅱ化合物進(jìn)行拆分，得到光學(xué)純的式I化合物或其鹽；其具體反應(yīng)路線如下所示：其中的R選自C1～C4烷基。采用本發(fā)明方法，可實(shí)現(xiàn)利用價(jià)廉易得的原料、低成本、簡(jiǎn)單操作合成高純度目標(biāo)物的目的，不僅收率高，環(huán)境污染小，而且對(duì)設(shè)備沒有任何特殊要求，非常適合規(guī)?；a(chǎn)，對(duì)實(shí)現(xiàn)特拉匹韋的工業(yè)化具有極強(qiáng)的實(shí)用價(jià)值。
【專利說明】—種制備(1S, 3aR, 6aS)八氫環(huán)戊烯并[c]吡咯_1_羧酸酯或其鹽的方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及一種制備(1S，3aR, 6aS)八氫環(huán)戊烯并[c]吡咯_1_羧酸酯或其鹽的方法，屬于化學(xué)藥物合成【技術(shù)領(lǐng)域】。
【背景技術(shù)】
[0002]特拉匹韋(Telaprevir)是一種HCV直接蛋白酶抑制劑，用于治療基因I型慢性丙肝。相對(duì)于其他的HCV蛋白酶抑制劑，特拉匹韋與PEG化的干擾素α或利巴韋林聯(lián)合使用可顯著提高丙肝患者的治愈率，且可縮短治療療程。特拉匹韋的具體化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下所示:
[0003]
【權(quán)利要求】
1.一種制備(lS，3aR，6aS)八氫環(huán)戊烯并[c]吡咯_1_羧酸酯或其鹽的方法，其特征在于，包括如下反應(yīng): a、在氧化劑作用下，使式V化合物發(fā)生氧化反應(yīng)，得到式IV化合物； b、在氰基化試劑作用下，使式IV化合物發(fā)生氰化反應(yīng)，得到式III化合物； C、用酸-烷基醇溶液水解式III化合物，得到式II化合物； d、對(duì)式II化合物進(jìn)行拆分，得到光學(xué)純的式I化合物或其鹽； 其具體反應(yīng)路線如下所示:
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備(lS，3aR，6aS)八氫環(huán)戊烯并[c]吡咯_1_羧酸酯或其鹽的方法，其特征在于:a反應(yīng)中的氧化劑選自K2S2O8AgNO3、亞碘酰苯、MnO2, H2O2/[(R, R) -Salen]Mn111Cl 或 H2O2/ [ (S，S) -Salen]Mn111Cl。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備(1S，3aR,6aS)八氫環(huán)戊烯并[c]吡咯_1_羧酸酯或其鹽的方法，其特征在于:b反應(yīng)中的氰基化試劑選自氫氰酸、氰化鉀、氰化鈉或三甲基氰硅烷。
4.根據(jù)權(quán)利要求1或3所述的制備(1S，3aR,6aS)八氫環(huán)戊烯并[c]吡咯_1_羧酸酯或其鹽的方法，其特征在于:b反應(yīng)中還包括催化劑。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的制備(lS，3aR，6aS)八氫環(huán)戊烯并[c]吡咯_1_羧酸酯或其鹽的方法，其特征在于:所述催化劑選自三氟化硼醚、三氟甲磺酸、三甲基硅基酯、四氯化錫或鹽酸。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備(lS，3aR，6aS)八氫環(huán)戊烯并[c]吡咯_1_羧酸酯或其鹽的方法，其特征在于:c反應(yīng)中的酸-烷基醇溶液是指無機(jī)酸與C1~C4中的烷基醇形成的混合溶液。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的制備(lS，3aR，6aS)八氫環(huán)戊烯并[c]吡咯_1_羧酸酯或其鹽的方法，其特征在于:所述的無機(jī)酸為鹽酸、硫酸、氫溴酸或氫碘酸；所述的C1~C4中的烷基醇為甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、異丁醇或叔丁醇。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備(lS，3aR，6aS)八氫環(huán)戊烯并[c]吡咯_1_羧酸酯或其鹽的方法，其特征在于:d反應(yīng)是采用拆分試劑與式II化合物進(jìn)行成鹽反應(yīng)后再進(jìn)行水解。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的制備(lS，3aR，6aS)八氫環(huán)戊烯并[c]吡咯_1_羧酸酯或其鹽的方法，其特征在于:所述拆分試劑選自D-二對(duì)甲基苯甲酰酒石酸或D-(+)-二苯甲酰酒石酸。
10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備(lS，3aR，6aS)八氫環(huán)戊烯并[c]吡咯_1_羧酸酯或其鹽的方法，其特征在于:b反應(yīng)與c反應(yīng)采用一鍋進(jìn)行，即:當(dāng)b反應(yīng)結(jié)束，不經(jīng)后處理直接進(jìn)行C反應(yīng)。
【文檔編號(hào)】C07D209/52GK103864671SQ201210552801
【公開日】2014年6月18日 申請(qǐng)日期:2012年12月18日 優(yōu)先權(quán)日:2012年12月18日
【發(fā)明者】李金亮, 趙楠, 葛瑞娟 申請(qǐng)人:上海迪賽諾化學(xué)制藥有限公司