專利名稱：芳香烷酰基四氫-β-咔啉及其衍生物在治療惡性腫瘤中的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種如下式結(jié)構(gòu)(1)所示的化合物及相關(guān)衍生物，以及該類化合物或含有此類化合物的藥物組合物用作治療各種惡性腫瘤生長以及腫瘤轉(zhuǎn)移等相關(guān)疾病的用途。
背景技術(shù)：
惡性腫瘤是人類面臨的重大疾病之一。隨著我國經(jīng)濟(jì)快速發(fā)展，生活方式改變， 生存壓力提高，人口老齡化問題加劇和城市化程度不斷加深，惡性腫瘤的發(fā)生和發(fā)展已經(jīng)成為阻礙人民生活質(zhì)量進(jìn)一步提高的重要障礙，并給個(gè)人和社會(huì)帶來沉重的經(jīng)濟(jì)和精神負(fù)擔(dān)。全世界每年死于惡性腫瘤者大約為690萬人，新發(fā)病例約為870萬，預(yù)計(jì)到2030年將有1200萬人死于癌癥，因此抗腫瘤藥物的研發(fā)一直處于非常關(guān)鍵的地位。但是，目前市面上的抗腫瘤藥物大部分都是針對(duì)單個(gè)藥物靶點(diǎn)或者無明確靶點(diǎn)的，效果不夠理想而且長期用藥易導(dǎo)致耐藥性的產(chǎn)生。腫瘤患者迫切希望找到抗腫瘤效果更佳，并具有更好的安全性及更小的毒副作用的藥物，因此，需要發(fā)展新型的針對(duì)新靶點(diǎn)和多靶點(diǎn)的抗腫瘤藥物。
EGFR是表皮生長因子受體家族成員之一，EGFR信號(hào)通路在細(xì)胞的生長、增殖、分化、凋亡、血管生成、腫瘤侵襲和轉(zhuǎn)移等生理過程中都發(fā)揮著重要的調(diào)節(jié)作用。EGFR磷酸化或者其它導(dǎo)致其活性異常的結(jié)果均有可能引起腫瘤、糖尿病、免疫缺陷及心血管疾病的發(fā)生。目前有多個(gè)藥物通過靶向EGFR而治療腫瘤等疾病，如西妥昔單抗等抗體藥物及替尼類小分子藥物。TGF-β信號(hào)通路在眾多疾病的發(fā)生發(fā)展中都具有重要作用，其過度活化后可引起惡性腫瘤、炎癥、肝臟和腎臟的纖維化，TGF-β信號(hào)通路已成為藥物研發(fā)中的熱門靶標(biāo)。近來研究表明糖尿病小鼠胰島中也同桿存在TGF-β信號(hào)通路的高度活化，而且當(dāng)這一通路被抑制后將有利于糖尿病的治療。在TGF-β細(xì)胞彳目號(hào)通路中，當(dāng)通路被激活后可引起smad3的磷酸化，進(jìn)而被激活。激活后的smad3會(huì)從細(xì)胞質(zhì)中進(jìn)入細(xì)胞核，在細(xì)胞核中磷酸化的smad3可以參與對(duì)下游眾多基因的調(diào)控，所以設(shè)法抑制smad3的磷酸化對(duì)于抑制 TGF-β信號(hào)通路從而治療糖尿病可能具有重要意義。
β -咔啉類化合物是一類含有吲哚并吡啶結(jié)構(gòu)的化合物，它們是從山欖科、夾竹桃科和鏈霉菌屬(Streptomyces)等分離出來的一類生物堿。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，天然來源或合成的含有β -咔啉或者四氫-咔啉結(jié)構(gòu)的小分子化合物具有多方面的生物活性，比如，抗血栓形成活性，抗瘧活性，神經(jīng)保護(hù)作用等等(J. Med. Chem. 2010，3106-16)。但是含有這類結(jié)構(gòu)的化合物通常有幾個(gè)明顯的不足，首先，化合物分子作用機(jī)制不夠明確，因此對(duì)其藥理作用的研究就比較欠缺；另外，此類化合物還有一個(gè)缺陷就是化合物的理化性質(zhì)不夠理想，這在很大程度上限制了此類化合物的成藥性研究。四氫-咔啉類化合物同樣具有多方面的生理活性，而且較咔啉具有更為有利的理化性質(zhì)。因此需要?jiǎng)?chuàng)造性地在四氫-β -咔啉類化合物上進(jìn)行導(dǎo)向性的衍生化，形成一類新型的四氫-β-咔啉化合物，增加其類藥性，致使其能進(jìn)行后續(xù)的藥用臨床前研究。本發(fā)明提出的芳香基烷基?；臍鋉β -咔啉及其衍生物滿足了此要求，并提供了其它的相關(guān)優(yōu)點(diǎn)。發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明通過向芳香基烷基?；臍?咔啉的左半部分引入一些化學(xué)基團(tuán)后， 得到特定的芳香基烷基?；臍鋉β -咔啉類衍生物被證明對(duì)腫瘤生長和轉(zhuǎn)移均有非常優(yōu)異的治療效果，借助基因表達(dá)譜芯片分析及其它相關(guān)的實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證，顯示此類化合物很可能作為多靶點(diǎn)(其中包括表皮生長因子EGFR和轉(zhuǎn)化生長因子β受體TGFi3 R等)的抗腫瘤候選藥物。另外，引入部分特定基團(tuán)后，化合物的理化性質(zhì)發(fā)生了極大的改變，包括化合物的水溶性、藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)等都有較大改善。
本發(fā)明第一個(gè)目的是提供一種如下述結(jié)構(gòu)式(I)所示四氫-β_咔啉類小分子有機(jī)化合物或其水合物或藥學(xué)上可接受的鹽，其具有如結(jié)構(gòu)式(I)所示的結(jié)構(gòu)
權(quán)利要求
1.ー種芳香基烷?；臍? β-咔啉及其衍生物或其水合物或藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在干，
2.根據(jù)權(quán)利要求I所示的芳香基烷?；臍?咔啉及其衍生物或其水合物或藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在干，由下述結(jié)構(gòu)式(II)表示
3.根據(jù)權(quán)利要求I所示的芳香基烷?；臍?咔啉及其衍生物或其水合物或藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在干，由下述結(jié)構(gòu)式(III)表示
4.根據(jù)權(quán)利要求3所示的芳香基烷?；臍?β -咔啉及其衍生物或其水合物或藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在干，由下述結(jié)構(gòu)式(IV)表示
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的芳香基烷?；臍?β -咔啉及其衍生物或其水合物或藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于，當(dāng)η為I個(gè)CH2, R2. R3和R4分別為氫時(shí)，由下述結(jié)構(gòu)式(V)表示
6.根據(jù)權(quán)利要求4所述的芳香基烷?；臍? β -咔啉及其衍生物或其水合物或藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在干，當(dāng)m，η分別為I個(gè)CH2, R2, R3和R4分別為氫吋，由下述結(jié)構(gòu)式(VI)表示
7.根據(jù)權(quán)利要求4所述的芳香基烷酰基四氫-β -咔啉及其衍生物或其水合物或藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于，當(dāng)m，n分別為I個(gè)CH2，R2、R3和R4分別為氫，R8、R9、R10和R11中的任意三個(gè)分別為氫吋，由下述結(jié)構(gòu)式(IV)表示
8.根據(jù)權(quán)利要求4所述的芳香基烷?；臍?β -咔啉及其衍生物或其水合物或藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于，當(dāng)m、n分別為I個(gè)CH2，R2、R3和R4分別為氫，R8、R9、R10和R11中的任意ニ個(gè)分別為氫吋，由下述結(jié)構(gòu)式(VIII)表示
9.ー種根據(jù)權(quán)利要求1-8中任一項(xiàng)所述的芳香基烷?；臍? β -咔啉類及其衍生物或其水合物或藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在干，包括所述?；臍?β -咔啉類小分子有機(jī)化合物與酸形成的酸加成鹽；其中，所述酸包括鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、こ酸、酒石酸、水楊酸、檸檬酸、甲磺酸、對(duì)甲苯磺酸、乳酸、丙酮酸、馬來酸或琥珀酸。
10.根據(jù)權(quán)利要求1-8中任一項(xiàng)所述的芳香基烷?；臍?β-咔啉及其衍生物或其水合物或藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于，其以放射性、熒光基團(tuán)或者生物素標(biāo)記。
11.根據(jù)權(quán)利要求1-8中任一項(xiàng)所述的芳香基烷?；臍?β-咔啉及其衍生物或其水合物或藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于，包括 N-苯こ?；?(6-三氟甲基)-1，3，4，9_四氫-lH-β-咔啉 N-苯こ?；?(6-三氟甲氧基)-1，3，4，9-四氫-IH- β -咔啉 6-(2-嗎琳こ基)氣基擬基_Ν-苯こ酸基-1,3,4,9-四氧-IH- β -昨琳 6-(4-甲基哌嗪)羰基-N-苯こ?；?1，3，4，9-四氫-lH-β-咔啉 6- (2- ( ニ甲基氛基)こ基)氛基擬基_Ν_苯こ酸基-1,3,4,9-四氧-IH- β -咔琳 6-(3- ( ニ甲基氛基)丙基)氛基擬基_Ν_苯こ酸基-1,3,4,9-四氧-IH- β -咔琳6-(4-嗎啉基苯基)氨基羰基-N-苯こ酰基-1，3，4，9-四氫-lH-β-咔啉6-(4-ニ甲氨基苯基)氨基羰基-N-苯こ酰基-1，3，4，9-四氫-lH-β-咔啉6-(4-氨基磺酰基)氨基羰基-N-苯こ?；?1，3，4，9-四氫-lH-β-咔啉6-(N, N-ニ(2-羥基こ基))氨基羰基-N-苯こ?；?1，3，4，9-四氫-1Η_β-咔啉6-(2-(2-輕基こ氧基)こ基)氣基擬基_Ν-苯こ酸基-1,3,4,9-四氧-IH- β -昨琳6-(絲氨酸羰基)-N-苯こ?；?I，3，4，9-四氫-IH- β -咔啉6-(天冬氨酸羰基)-N-苯こ酰基-I，3，4，9-四氫-IH- β -咔啉6-(丙氨酸羰基)-N-苯こ?；?I，3，4，9-四氫-IH- β -咔啉6-(苯丙氨酸羰基)-N-苯こ?；?I，3，4，9-四氫-IH- β -咔啉6-(谷氨酸羰基)-N-苯こ?；?I，3，4，9-四氫-IH- β -咔啉6-(脯氨酸羰基)-N-苯こ酰基-I，3，4，9-四氫-IH- β -咔啉6-(甘氨酸羰基)-N-苯こ?；?I，3，4，9-四氫-IH- β -咔啉6-(酪氨酸羰基)-N-苯こ?；?I，3，4，9-四氫-IH- β -咔啉6-(組氨酸羰基)-N-苯こ?；?I，3，4，9-四氫-IH- β -咔啉6-氰基-N-苯こ酰基-1，3，4，9-四氫-IH- β -咔啉6-硝基-N-苯こ?；?1，3，4，9-四氫-IH- β -咔啉6-芐氧基-N-苯こ?；?1，3，4，9-四氫-IH- β -咔啉6-甲氧基羰基-N-苯こ?；?1，3，4，9-四氫-IH-β-咔啉6-氨基-N-苯こ酰基-1，3，4，9-四氫-IH- β -咔啉6-羥基-N-苯こ酰基-1，3，4，9-四氫-IH- β -咔啉6-羧基-N-苯こ?；?1，3，4，9-四氫-IH- β -咔啉6-甲基-N-苯こ?；?1，3，4，9-四氫-IH-β-咔啉5-氨基-N-苯こ?；?，3，4，9-四氫-IH- β -咔啉7-氨基-N-苯こ?；?1，3，4，9-四氫-IH-β -咔啉5- (2- (N-嗎啉基))こ?；被?N-苯こ?；?I，3，4，9-四氫-IH- β -咔啉5-(2-(4-甲基哌嗪基))こ?；被?N-苯こ?；?1，3，4，9-四氫-1Η_β-咔啉5_ (2-氛基)こ酸基氛基_Ν_苯こ酸基-1,3,4,9-四氧-IH- β -咔琳5-(2-蘇氨酸基)氨基-N-苯こ?；?1，3，4，9-四氫-lH-β-咔啉5-(2-脯氨酸基)氨基-N-苯こ酰基-1，3，4，9-四氫-lH-β-咔啉9- (4-溴芐基)-N-苯こ?；?I，3，4，9-四氫-IH- β -咔啉9-甲基-N-苯こ酰基-1，3，4，9-四氫-IH-β-咔啉8-氣-N-苯こ酸基-I,3,4,9-四氧-IH- β -咔琳6-(2-氨基)こ酰基氨基-N-苯こ?；?1，3，4，9-四氫-lH-β-咔啉N-苯こ酸基-6,8- ニ氣_1，3,4,9-四氧-IH- β -咔琳 N-苯こ酸基-6,8_ _■氣-9-對(duì)漠節(jié)基_1，3,4,9-四氧-IH- β -昨琳9-芐基-N-苯こ?；?1，3，4，9-四氫-IH-β -咔啉9- (4-氟芐基)-N-苯こ?；?I，3，4，9-四氫-IH- β -咔啉9-(4-甲酸甲酯芐基)-N-苯こ酰基-1，3，4，9_四氫-lH-β-咔啉9- (4-羧基芐基)-N-苯こ?；?I，3，4，9-四氫-IH- β -咔啉9-(甲氧基羰基甲基)-N-苯こ酰基-1，3，4，9-四氫-1Η-β-咔啉 9_ (羰甲基)-N-苯こ酰基-1，3，4，9-四氫-IH- β -咔啉 9-(4-(嗎啉基)羰基甲基)-N-苯こ?；?1，3，4，9-四氫-lH-β-咔啉 5-甲氧基羰基-N-苯こ?；?1，3，4，9-四氫-IH-β-咔啉 5-(纈氨酸氨基)-N-苯こ酰基-I，3，4，9-四氫-IH- β -咔啉 5-(丙氨酸氨基)-N-苯こ?；?I，3，4，9-四氫-IH- β -咔啉 5- (3-氛基)丙酸基氛基_Ν_苯こ酸基-1,3,4,9-四氧-IH- β -咔琳。
12.ー種藥物組合物，其中含有權(quán)利要求1-8中任一項(xiàng)所述的芳香基烷酰基四氫- β -咔啉及其衍生物或其水合物或藥學(xué)上可接受的鹽，以及藥學(xué)上可接受的載體。
13.根據(jù)權(quán)利要求12所述的藥物組合物，其特征在于，所述藥物組合物被配制成可注射流體、氣霧劑、乳膏、凝膠劑、丸劑、膠囊劑、糖漿劑、透皮貼劑或賦形劑。
14.根據(jù)權(quán)利要求1-8中任一項(xiàng)所述的芳香基烷?；臍?β-咔啉及其衍生物或其水合物或藥學(xué)上可接受的鹽在制備治療惡性腫瘤的藥物中的應(yīng)用；其中，所述惡性腫瘤包括頭頸癌、甲狀腺癌、食管癌、鼻咽癌、肝癌、肺癌、前列腺癌、皮膚癌、骨癌、宮頸癌、腸癌、胰腺癌、乳腺癌、白血病、卵巣癌、胃癌、膀胱癌、腎癌、皮膚癌、ロ腔癌和惡性淋巴瘤。
15.根據(jù)權(quán)利要求1-8中任一項(xiàng)所述的芳香基烷?；臍?β -咔啉及其衍生物或其水合物或藥學(xué)上可接受的鹽在制備治療惡性腫瘤轉(zhuǎn)移與復(fù)發(fā)的藥物中的應(yīng)用；其中，所述惡性腫瘤包括頭頸癌、甲狀腺癌、食管癌、鼻咽癌、肝癌、肺癌、前列腺癌、皮膚癌、骨癌、宮頸癌、腸癌、胰腺癌、乳腺癌、白血病、卵巣癌、胃癌、膀胱癌、腎癌、皮膚癌、口腔癌、惡性淋巴瘤。
16.根據(jù)權(quán)利要求14-15中任ー項(xiàng)所述的應(yīng)用，其特征在于，所述藥物単獨(dú)使用或與其他藥物聯(lián)合使用。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種由結(jié)構(gòu)式(I)表示的芳香基烷酰基四氫-β-咔啉類化合物及相關(guān)類似物或其水合物或藥學(xué)上可接受的鹽，含有本發(fā)明化合物或其藥物組合物在制備治療各種惡性腫瘤以及腫瘤轉(zhuǎn)移等疾病藥物的用途。
文檔編號(hào)C07D471/04GK102977092SQ20121043904
公開日2013年3月20日 申請(qǐng)日期2012年11月6日 優(yōu)先權(quán)日2012年11月6日
發(fā)明者劉明耀, 陳益華, 羅劍, 周文波, 秦敏, 易正芳 申請(qǐng)人:華東師范大學(xué)