專利名稱：一種雙丙戊酸鈉的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥物合成技術(shù)領(lǐng)域，具體地說，涉及一種雙丙戊酸鈉的制備方法。
背景技術(shù)：
雙丙戊酸鈉是一種用于治療癲癇、雙相情感障礙和偏頭痛的藥物，其化學(xué)名稱為二 - (2-丙基戍酸)氫鈉，分子式為C16H31NaO4,分子量為310. 37。
雙丙戊酸鈉是由等摩爾比的丙戊酸與丙戊酸鈉組成的低聚體，該物質(zhì)不僅具有與丙戊酸和丙戊酸鈉相同的治療性能，而且克服了丙戊酸和丙戊酸鈉作為經(jīng)典抗癲癇藥物所具有的缺點(diǎn)丙戊酸在常溫下為液體，不易制成口服方便的固體制劑；丙戊酸鈉極易吸潮，制成的藥物制劑的穩(wěn)定性差。目前，雙丙戊酸鈉已由美國雅培公司(ABBOTT)研制生產(chǎn)，其商品名為D印akote ，并先后在美國、加拿大、德國、菲律賓、法國、英國和印度等地上市。文獻(xiàn)報(bào)道雙丙戊酸鈉的合成方法中，均是以丙戊酸鈉或丙戊酸為起始原料，經(jīng)過不同的合成路線，最終合成產(chǎn)品雙丙戊酸鈉。如雅培公司在其美國專利申請US4，988，731、US5, 212, 326中公開了一種丙戊酸鈉低聚物的制備方法，是將166g丙戊酸鈉與144g丙戊酸在丙酮中反應(yīng)，反應(yīng)溫度為50°C，反應(yīng)完畢，將混合物冷卻到0°C，過濾、析晶，得到丙戊酸鈉低聚物，收率為90%左右。該技術(shù)的缺點(diǎn)是，反應(yīng)物在0°C進(jìn)行過濾和析晶，導(dǎo)致其純度低，給用藥安全帶來隱患。Procos SpA公司在其美國專利申請US6，667，420中公開了一種雙丙戊酸鈉的制備方法，是將81. Sg甲醇鈉與437g丙戊酸在庚烷中反應(yīng)，然后共沸除去甲醇，并在60-70°C過濾，得雙丙戊酸鈉，收率為88.3%。該技術(shù)的缺點(diǎn)是，反應(yīng)過程中需要用到甲醇鈉，甲醇鈉遇水、潮濕空氣、酸類、明火等能引起燃燒，其蒸氣對呼吸道有強(qiáng)烈的刺激和腐蝕性，吸入后，可引起中樞抑制，對眼產(chǎn)生強(qiáng)烈刺激，可致失明，皮膚接觸可致灼傷，對勞動(dòng)保護(hù)的要求較高，因此不利于工業(yè)化大生產(chǎn)。此外，該技術(shù)得到的產(chǎn)品的純度也較低。劉均洪，邱龍輝等人在中國發(fā)明專利CN101003476中公開了一種雙丙戊酸鈉的制備工藝，是在55°C -90°C下，將等摩爾比的丙戊酸與丙戊酸鈉溶于適宜溶劑中，反應(yīng)后減壓蒸餾，直至無溶劑蒸出，收集白色固體，得到雙丙戊酸鈉。該技術(shù)的缺點(diǎn)是，產(chǎn)品提純過程采用減壓蒸餾工藝，得到的雙丙戊酸鈉的純度仍然沒有得到明顯提高，因此用藥安全仍然存在隱患。

發(fā)明內(nèi)容
針對現(xiàn)有技術(shù)的不足，本發(fā)明的目的是提供一種雙丙戊酸鈉的制備方法，該方法簡單易行，易于工業(yè)化生產(chǎn)，且制備的雙丙戊酸鈉純度高，不必作進(jìn)一步的精制，即可符合藥用標(biāo)準(zhǔn)。為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明提供以下技術(shù)方案
一種雙丙戊酸鈉的制備方法，包括如下步驟首先將丙戊酸與丙戊酸鈉溶于有機(jī)溶劑中，加熱至30 60°C，攪拌反應(yīng)I 5小時(shí)；然后降溫至-10 _20°C，靜置，析晶，得雙丙戊酸鈉。優(yōu)選地，所述丙戊酸與丙戊酸鈉的摩爾比為1:1. 2 I. 2:1。優(yōu)選地，所述丙戊酸與丙戊酸鈉的摩爾比為1:1。優(yōu)選地，所述靜置、析晶的時(shí)間為I 3小時(shí)。優(yōu)選地，待溫度降低_15°C，析晶，得到的雙丙戊酸鈉純度最高。應(yīng)當(dāng)指出的是，本發(fā)明所述有機(jī)溶劑可選用本領(lǐng)域的技術(shù)人員所熟知的任意有機(jī)溶劑，如醇類溶劑乙醇、乙二醇、異丙醇、正丙醇、丙三醇、正丁醇等，酮類溶劑丙酮、丁酮、戊酮、環(huán)己酮等，烴類溶劑己烷、庚烷、辛烷、壬烷、癸烷、環(huán)己烷、甲苯、二甲苯、二氯甲烷、三氯甲烷等。優(yōu)選地，所述有機(jī)溶劑為丙酮。本發(fā)明的有益效果
(O由于本發(fā)明所述制備方法采用了低溫析晶工藝后，所得產(chǎn)品質(zhì)量好，純度高，不必作進(jìn)一步精制，即符合藥用標(biāo)準(zhǔn)；
(2)本發(fā)明所述制備方法操作簡單，反應(yīng)條件溫和，無其它毒副產(chǎn)物生成，易于工業(yè)化生產(chǎn)。
具體實(shí)施例方式以下通過具體實(shí)施方式
進(jìn)一步描述本發(fā)明。由于已經(jīng)根據(jù)本發(fā)明優(yōu)選的下述實(shí)施例描述了本發(fā)明，某些修飾和等價(jià)變化對于本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員是顯而易見的且包括在 本發(fā)明的范圍內(nèi)。實(shí)施例I
在反應(yīng)瓶中加入144g丙戊酸，丙酮IOOOml，水浴加熱至30°C，加入丙戊酸鈉199. 2g，溶解為無色溶液，攪拌反應(yīng)I小時(shí)，濾液于-io°c條件下靜置I小時(shí)，析晶，過濾，然后用丙酮適量沖洗，50 V烘干，得產(chǎn)品雙丙戊酸鈉。實(shí)施例2
在反應(yīng)瓶中加入172. 8g丙戊酸，丁醇IOOOml，水浴加熱至60°C，加入丙戊酸鈉166g，溶解為無色溶液，攪拌反應(yīng)5小時(shí)，濾液于-20°C條件下靜置3小時(shí)，析晶，過濾，用丁醇適量沖洗，45 °C烘干，得產(chǎn)品雙丙戊酸鈉。實(shí)施例3
在反應(yīng)瓶中加入144g丙戊酸，己烷1000ml，水浴加熱至40°C，加入丙戊酸鈉166g，溶解為無色溶液，攪拌反應(yīng)2小時(shí)，濾液于-13°C條件下靜置2小時(shí)，析晶，過濾，用己烷適量沖洗，40°C烘干，得產(chǎn)品雙丙戊酸鈉。實(shí)施例4
在反應(yīng)瓶中加入158. 4g丙戊酸，甲苯IOOOml，水浴加熱至50°C，加入丙戊酸鈉166g，溶解為無色溶液，攪拌反應(yīng)3小時(shí)，濾液于_16°C條件下靜置I小時(shí)30分鐘，析晶，過濾，用甲苯適量沖洗，50°C烘干，得產(chǎn)品雙丙戊酸鈉。實(shí)施例5
在反應(yīng)瓶中加入144g丙戊酸，三氯甲烷1000ml，水浴加熱至50°C，加入丙戊酸鈉182. 6g,溶解為無色溶液,攪拌反應(yīng)4小時(shí),濾液于_18°C條件下靜置2小時(shí)30分鐘,析晶，過濾，三氯甲烷適量沖洗，60°C烘干，得產(chǎn)品雙丙戊酸鈉。實(shí)施例6
在反應(yīng)瓶中加入144. 2g丙戊酸，丙酮IOOOml，水浴加熱至30°C，加入丙戊酸鈉166. 2g，溶解為無色溶液，攪拌反 應(yīng)I小時(shí)，濾液于_15°C條件下靜置I小時(shí)，析晶，過濾，然后用丙酮適量沖洗，50°C烘干，得產(chǎn)品雙丙戊酸鈉。對比實(shí)施例I
在反應(yīng)瓶中加入144. 2g丙戊酸，丙酮IOOOml，水浴加熱至50°C，加入丙戊酸鈉166. 2g，溶解為無色溶液，攪拌反應(yīng)I小時(shí)，濾液于(TC條件下靜置I小時(shí)，析晶，過濾，然后用丙酮適量沖洗，50 V烘干，得產(chǎn)品雙丙戊酸鈉。對比實(shí)施例2
在反應(yīng)瓶中加入144. 2g丙戊酸，正丁醇1000ml，水浴加熱至60°C，加入丙戊酸鈉166. 2g，攪拌反應(yīng)，同時(shí)開啟減壓蒸餾，將壓力保持在300Pa，減壓蒸餾直至不再有溶劑蒸出為止，收集白色固體，得雙丙戊酸鈉。取實(shí)施例1-5及對比實(shí)施例1-2制備的雙丙戊酸鈉，按照美國藥典USP35-NF30 SI的相關(guān)規(guī)定分別測定其純度。具體測定條件如下
色譜柱Agela XBP-苯基，4. 6 X 150mm, 5Mm IOOA 流動(dòng)相A B C=35 35 :30，磷酸調(diào)pH至3· O A 0. 5g檸檬酸+0. 4g磷酸二氫鈉溶于1000ml水中
B 6. 8g磷酸二氫鉀+1. 7g氫氧化鈉溶于900ml水，定容到1000ml，用磷酸調(diào)pH=7. 4 C:乙腈
檢測波長210nm
流速1. 2 mL/min
進(jìn)樣體積20 μ L (流動(dòng)相溶解)
測定結(jié)果見表I。表I
權(quán)利要求
1.一種雙丙戊酸鈉的制備方法，其特征在于，包括如下步驟 (O首先將丙戊酸與丙戊酸鈉溶于有機(jī)溶劑中，加熱至30 60°C，攪拌反應(yīng)I 5小時(shí)；(2)然后降溫至-10 -20°C，靜置，析晶，得雙丙戊酸鈉。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的一種雙丙戊酸鈉的制備方法，其特征在于，所述丙戊酸與丙戊酸鈉的摩爾比為1:1. 2 I. 2:1。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的一種雙丙戊酸鈉的制備方法，其特征在于，所述丙戊酸與丙戊酸鈉的摩爾比為1:1。
4.根據(jù)權(quán)利要求I所述的一種雙丙戊酸鈉的制備方法，其特征在于，所述靜置、析晶的時(shí)間為I 3小時(shí)。
5.根據(jù)權(quán)利要求I所述的一種雙丙戊酸鈉的制備方法，其特征在于，所述有機(jī)溶劑為丙酮。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種雙丙戊酸鈉的制備方法，包括如下步驟首先將丙戊酸與丙戊酸鈉溶于有機(jī)溶劑中，加熱至30～60℃，攪拌反應(yīng)1～5小時(shí)；然后降溫至-10～-20℃，靜置，析晶，得雙丙戊酸鈉。由于本發(fā)明所述制備方法采用了低溫析晶工藝，因此所得產(chǎn)品質(zhì)量好，純度高，不必作進(jìn)一步精制，即符合藥用標(biāo)準(zhǔn)，此外，本發(fā)明所述制備方法操作簡單，反應(yīng)條件溫和，無其它毒副產(chǎn)物生成，易于工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號C07C51/41GK102942467SQ20121039373
公開日2013年2月27日 申請日期2012年10月17日 優(yōu)先權(quán)日2012年10月17日
發(fā)明者王飛龍, 范興山, 劉存領(lǐng) 申請人:山東方明藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司