專(zhuān)利名稱(chēng)：維拉唑酮或其鹽酸鹽的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及制備維拉唑酮或其鹽酸鹽的方法。
背景技術(shù)：
目前，國(guó)內(nèi)外已公開(kāi)的幾種制備鹽酸維拉唑酮的方法，可總結(jié)為以下兩大類(lèi)I)專(zhuān)利 W02006/114202、CN101163698A 中還公開(kāi)了以 3-(4-哌嗪丁基)吲哚-5-甲腈和5-溴苯并呋喃-2-甲酰胺為中間體，制備鹽酸維拉唑酮的方法。合成路線如下
權(quán)利要求
1.維拉唑酮的制備方法，其特征在于，將式(I)化合物在溶劑中，在堿性物質(zhì)作用下與式(II)化合物5-氨基-I-苯并呋喃-2-甲酰胺反應(yīng)，從產(chǎn)物中分離提純得到式I所示的維拉唑酮，反應(yīng)式如下
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的方法，其特征在于，將式(I)化合物在溶劑中，在堿性物質(zhì)作用下與式(II)化合物5-氨基-I-苯并呋喃-2-甲酰胺于20°C 150°C下反應(yīng)5-24h，其中式(I)化合物與式(II)化合物的摩爾比為O. 8:1 1.2:1。所述溶劑為DMF、甲苯、二氧六環(huán)、正丁醇、二甲苯、四氫呋喃、丙酮、丁酮、乙腈、乙二醇單甲醚中的一種及以上。所述的堿性物質(zhì)為碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、三乙胺、吡啶、二異丙基乙胺中的一種及以上，其中優(yōu)選為碳酸鉀或碳酸鈉。
3.根據(jù)權(quán)利要求I所述的方法，其特征在于，式(I)化合物的制備方法，包括如下步驟將式(III)化合物3-[ (4-二(2-氯乙基)胺基)丁?；鵠-5-氰基吲哚，在溶劑中，用還原劑還原，得到式(I)化合物；反應(yīng)式如下
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法，其特征在于，將式(III)化合物在溶劑中，在還原劑作用下，于-50 20°C下進(jìn)行反應(yīng)，反應(yīng)時(shí)間I 10小時(shí)；其中還原劑與式(III)化合物的摩爾比為2:1 1:1.所述還原劑為二氫雙(2-甲氧基乙氧基)鋁酸鈉。所述溶劑為二氯甲烷、氯仿、四氫呋喃、丙酮、乙腈、乙醚、甲苯、二甲苯、二氯乙烷中的一種及以上。
5.根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法，其特征在于，式(III)化合物的制備方法，包括如下步驟將式(IV)化合物4- (二(2-氯乙基)胺基)丁酰氯，在溶劑中，在三氯化鋁作用下，與5-氰基吲哚進(jìn)行反應(yīng)，分離提純得到式(III)化合物3-[ (4-二(2-氯乙基)胺基)丁?；鵠-5-氰基吲哚；反應(yīng)式如下
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的方法，其特征在于，將式(IV)化合物4-(二(2-氯乙基)胺基)丁酰氯，在溶劑中，在三氯化鋁作用下，與5-氰基吲哚于-20 50°C下進(jìn)行反應(yīng)，反應(yīng)時(shí)間O. 5 10小時(shí)；其中式(IV)化合物與5-氰基吲哚的摩爾比為I. 5:1 O. 8:1，所述溶劑為二氯甲烷、氯仿、四氫呋喃、丙酮、乙腈、乙醚、甲苯、二甲苯、二氯乙烷中的一種及以上。
7.根據(jù)權(quán)利要求5所述的方法，其特征在于，式(IV)化合物的制備方法，包括如下步驟將式(V)化合物在溶劑中，與鹵代試劑反應(yīng)，得到式(IV)化合物4_ (二(2-氯乙基)胺基)丁酰氯；反應(yīng)式如下
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的方法，其特征在于，將式(V)化合物，在溶劑中，與鹵代試劑，于25 150°C下反應(yīng)，反應(yīng)時(shí)間為2 12小時(shí)。所述鹵代試劑選自二氯亞砜、三氯化磷、三氯氧磷、草酰氯中的一種及以上；所述鹵代試劑與式(V)化合物的摩爾比為1:1 5:1。所述溶劑為DMF、甲苯、二氧六環(huán)、二甲苯、四氫呋喃、丙酮、丁酮、乙腈、乙二醇單甲醚、二氯甲烷、氯仿中的一種及以上。
9.根據(jù)權(quán)利要求7所述的方法，其特征在于，式(V)化合物的制備方法，包括如下步驟將式(VI)化合物在溶劑中，在堿性物質(zhì)作用下，水解后分離提純得到式(V)化合物4-二(2-氯乙基)胺基丁酸；反應(yīng)式如下
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的方法，其特征在于，將式(VI)化合物，在溶劑中，在堿性物質(zhì)作用下，于25 100°C下反應(yīng)，反應(yīng)時(shí)間為O. 5 10小時(shí)；所述的堿性物質(zhì)選自氫氧化鈉、氫氧化鉀，堿性物質(zhì)與式(VI)化合物的摩爾比為1:1 5: I。所述溶劑為乙醇、甲醇、丙酮、四氫呋喃、乙腈、異丙酮、丁酮或水中的一種以上。
11.根據(jù)權(quán)利要求9所述的方法，其特征在于，式(VI)化合物的制備方法，包括如下步驟將式(VII)化合物在溶劑中，在堿性物質(zhì)作用下，與鹵代試劑反應(yīng)，分離提純后得到式(VI)化合物4_二(2-氯乙基)胺基丁酸甲酯；反應(yīng)式如下
12.根據(jù)權(quán)利要求11所述的方法，其特征在于，將式(VII)化合物在溶劑中，在堿性物質(zhì)作用下，與鹵代試劑于20 150°C下進(jìn)行，反應(yīng)時(shí)間I 24小時(shí)；所述鹵代試劑與式(VII)化合物的摩爾比為I:I 5: I。所述鹵代試劑選自三氯化磷、二氯亞砜、草酰氯或三氯氧磷中的一種及以上。所述堿性物質(zhì)為吡啶、三乙胺或二異丙基乙胺中的一種及以上。所述溶劑為四氫呋喃、二氯甲烷、氯仿、丙酮、丁酮、甲苯、二甲苯、二氧六環(huán)或乙腈中一種及以上。
13.根據(jù)權(quán)利要求11所述的方法，其特征在于，式(VII)化合物的制備方法，包括如下步驟將式(VIII)化合物在溶劑中，在堿性物質(zhì)作用下，與二(2-羥乙基)胺反應(yīng)，從產(chǎn)物中分離提純得到式(VII)化合物4_ 二(2-羥乙基)胺基丁酸甲酯；反應(yīng)式如下
14.根據(jù)權(quán)利要求13所述的方法，其特征在于，將式(VIII)化合物在溶劑中，在堿性物質(zhì)作用下，與二(2-羥乙基)胺，于20 150°C下反應(yīng)，反應(yīng)時(shí)間為2 48小時(shí)；其中二(2-羥乙基)胺與式(VIII)化合物的摩爾比為O. 8:1 1.5:1。所述的堿性物質(zhì)選自碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、吡啶、三乙胺或二異丙基乙胺中的一種及以上。所述溶劑為DMF、甲苯、二氧六環(huán)、正丁醇、二甲苯、四氫呋喃、丙酮、丁酮、乙腈、乙二醇單甲醚中的一種及以上。
15.鹽酸維拉唑酮的制備方法，其特征在于，包括權(quán)利要求I 32任一項(xiàng)所述方法和如下步驟將式I所述的維拉唑酮，在溶劑中，加入濃鹽酸(37%)，得到鹽酸維拉唑酮。
16.根據(jù)權(quán)利要求15所述的方法，其特征在于，包括如下步驟將維拉唑酮溶解于異丙醇中，與濃鹽酸(37%)于10 30°C，攪拌反應(yīng)O. 2 5小時(shí)。
全文摘要
本發(fā)明涉及制備5-(4-[4-(5-氰基-3-吲哚基)-丁基]-1-哌嗪基)苯并呋喃-2-甲酰胺(維拉唑酮)或其鹽酸鹽的制備方法，包括如下步驟將式(I)化合物在溶劑中，在堿性物質(zhì)作用下與式(II)化合物5-氨基-2-甲酰胺基苯并呋喃反應(yīng)，從產(chǎn)物中分離提純得到式1化合物即維拉唑酮；所得維拉唑酮在溶劑中，與鹽酸成鹽制備出鹽酸維拉唑酮。本發(fā)明還涉及式(I)化合物的制備方法。
文檔編號(hào)C07D405/12GK102875538SQ201210392499
公開(kāi)日2013年1月16日 申請(qǐng)日期2012年10月16日 優(yōu)先權(quán)日2012年10月16日
發(fā)明者李秀平, 司成桃 申請(qǐng)人:北京誠(chéng)創(chuàng)思達(dá)醫(yī)藥科技有限公司