一種丙戊酸鈉化合物的制作方法
【技術領域】
[0001] 本發(fā)明提供了一種丙戊酸鈉化合物，具體提供了該丙戊酸鈉化合物的晶型IV，屬 藥物領域。
【背景技術】
[0002] 丙戊酸鈉屬于飽和的脂肪酸鈉鹽，化學名為2-丙基戊酸鈉，是臨床上應用非常廣 泛的一線廣譜抗癲癇藥物，可用于治療癲癇小發(fā)作、肌陣攣發(fā)作、全身性發(fā)作、部分運動性 發(fā)作、失神性發(fā)作和嬰兒痙攣等，還可用于癲癇造成的性格行為障礙的預防和治療。此外， 有報道稱該藥物對于躁狂癥和抑郁癥等疾病的治療也具有非常好的療效。
[0003] 丙戊酸鈉的作用機制與抑制電壓敏感性鈉離子通道有關。它通過抑制γ-氨基丁 酸代謝，增加腦內的γ -氨基丁酸聚積，達到抑制病灶神經(jīng)元過度放電以及異常放電擴散 的效果。
[0004] 目前，上市的丙戊酸鈉主要為口服固體制劑和注射劑。但是，臨床中患者需要服用 丙戊酸鈉的情況多是在癲癇急性發(fā)作或手術狀態(tài)，而此時只能夠給予患者以注射的方式給 藥，所以研究開發(fā)出一種質量穩(wěn)定可以直接滿足于注射用藥或者凍干制劑的丙戊酸鈉具有 非常重要的意義。
[0005] 對于注射用品而言，由于其未經(jīng)肝臟的首過效應就直接進入血液循環(huán)，因此對于 其雜質含量和溶解性必須進行嚴格地控制。如果注射用品溶解緩慢或者溶解不完全，不僅 會使病人在注射時感覺到明顯的疼痛，還會造成實際藥物濃度偏低，達不到治療所需要的 閾值，同時，還很容易引發(fā)血管阻塞、靜脈炎、血栓、局部組織供血不足、壞死等問題。
[0006] 此外，丙戊酸鈉在用于注射劑的時候，還應特別關注其穩(wěn)定性。這是由于丙戊酸鈉 在貯存和運輸?shù)倪^程中極易吸潮，導致主藥降解，雜質增多。而對于注射用品來說，其雜質 含量是需要嚴格控制的，否則不僅會影響藥效，還會給病人帶來危險，引發(fā)醫(yī)療事故。
[0007] 本發(fā)明丙戊酸鈉化合物在不使用任何賦型劑的條件下既保證了該凍干產(chǎn)品的外 觀性狀、改善了水溶性，同時還降低了吸濕性，減少了內毒素和細菌的含量，顯著提高了藥 品的穩(wěn)定性，保障了臨床用藥安全。

【發(fā)明內容】

[0008] 本發(fā)明的目的在于提供一種水溶性好、吸濕性低、內毒素低、穩(wěn)定性高的丙戊酸鈉 化合物。
[0009] 本發(fā)明還提供了該化合物的制備方法和用途。
[0010] 進一步地，本發(fā)明提供的丙戊酸鈉化合物，其特征在于它是以晶型IV的形式存在。
[0011] 本發(fā)明化合物采用Cu Ka輻射源進行X射線粉末衍射時，X-射線粉末衍射 中在衍射角度 2 0=6.1° ±0.2°、6.4° ±0.2°、7.8° ±0.2°、17.0° ±0.2°、 18.2?！?.2。、24.8?！?.2。、25.2?！?.2。、26.7。±0.2。、27.5?！?.2。有特征 吸收峰；
[0012] 進一步地，本發(fā)明化合物的X-射線粉末衍射中還在衍射角度2 θ =8. 4° ±0.2°、 16.4° ±0.2°、17·6° ±0.2°、18·9° ±0.2°、20·8° ±0.2°、21·3° ±0.2°、 22. 5° ±0.2°、23. 5° ±0.2°有特征吸收峰；其結構式為：
[0013]
[0014] 更進一步地，該化合物的X-射線粉末衍射圖譜中，2 Θ衍射角度特征峰的相對強 度值為：
[0015]
[0016] 本發(fā)明所述的丙戊酸鈉化合物的制備方法，步驟如下：
[0017] Α、預處理：取丙戊酸鈉粗品，溶于注射用水中，待充分溶解后，加入0. l%g/mL的活 性炭充分攪拌，將活性炭過濾除去，得丙戊酸鈉澄清水溶液，然后再過〇. 22 μ m微孔濾膜， 之后分裝于西林瓶中；
[0018] B、預凍：將步驟（1)中的瓶子全部放入-20°C~-KTC的凍干機中，保持0~2小 時，繼續(xù)降溫至-50°C~-40°C，保持2~3小時；
[0019] C、凍干：繼續(xù)抽真空至20Pa，然后逐漸升高板層溫度至-30°C~-KTC，保持20~ 40小時；然后逐漸升高板層溫度至-KTC~0°C，保持3~15小時；然后繼續(xù)升高板層溫度 至0°C~15°C，保持2~6小時；
[0020] D、二次干燥：繼續(xù)抽真空至20Pa，然后逐漸升高板層溫度至35°C，保持4~8小 時，即得丙戊酸鈉。
[0021] 其中，在步驟A中，所述的丙戊酸鈉水溶液的濃度為：120mg/mL~200mg/mL。
[0022] 其中，在步驟B中，第一次降溫的溫度優(yōu)選-18°C~-12°C，最優(yōu)選-15°C ;第二次 降溫的溫度優(yōu)選_48°C~_42°C，最優(yōu)選_45°C。
[0023] 其中，在步驟C中，第一次升溫的溫度優(yōu)選-25°C~-15°C，最優(yōu)選-20°C;第二次升 溫的溫度優(yōu)選-8°C~-2°C，最優(yōu)選-5°C ;第三次升溫的溫度優(yōu)選5°C~KTC ;最優(yōu)選8°C。
[0024] 本發(fā)明還提供了一種藥物組合物，它是由上述丙戊酸鈉作為活性成分，添加或不 添加藥學上可接受的輔料制備而成；
[0025] 其中所述藥物組合物為口服制劑或注射制劑；
[0026] 進一步地，所述的注射制劑是粉針劑。
[0027] 本發(fā)明提供了上述丙戊酸鈉在治療癲癇、躁狂、抑郁癥疾病中的用途。
[0028] 本發(fā)明還提供了上述丙戊酸鈉在制備用于治療癲癇、躁狂、抑郁癥疾病的藥物中 的用途。
[0029] 本發(fā)明說明書中所述的丙戊酸鈉化合物均是指以結晶狀態(tài)晶型IV形式存在的丙 戊酸鈉化合物。以下通過【具體實施方式】對本發(fā)明作進一步的詳細描述，但并不限制本發(fā)明， 本領域技術人員可以根據(jù)本發(fā)明作出各種改變和變形，只要不脫離本發(fā)明的精神，均應屬 于本發(fā)明所附權利要求的范圍。
[0030] 顯然，根據(jù)本發(fā)明的上述內容，按照本領域的普通技術知識和慣用手段，在不脫離 本發(fā)明上述基本技術思想前提下，還可以做出其它多種形式的修改、替換或變更。
【附圖說明】
[0031] 圖1實施例1的方法制備得到的晶型IV X-射線粉末衍射圖譜
[0032] 圖2實施例2的方法制備得到的晶型IV X-射線粉末衍射圖譜
[0033] 圖3實施例3的方法制備得到的晶型IV X-射線粉末衍射圖譜
[0034] 圖4實施例4的方法制備得到的晶型IV X-射線粉末衍射圖譜
[0035] 圖5實施例5的方法制備得到的晶型IV X-射線粉末衍射圖譜
[0036] 圖6實施例6的方法制備得到的晶型IV X-射線粉末衍射圖譜
[0037] 圖7實施例7的方法制備得到的晶型IV X-射線粉末衍射圖譜
【具體實施方式】
[0038] 在下述實施例中，所述的丙戊酸鈉樣品來源于現(xiàn)有技術CN102241582B，所述的丙 戊酸鈉粗品市購得到或者按照現(xiàn)有技術制備得到，例如中國醫(yī)藥工業(yè)雜志1999, 30 (9)現(xiàn) 有技術的方法制備得到。
[0039] 實施例1
[0040] 本發(fā)明丙戊酸鈉按照如下操作步驟制備得到：
[0041] A、預處理：取丙戊酸鈉粗品3kg，溶于15L注射用水中，待充分溶解后，加入0. l%g/ mL的活性炭，加熱攪拌，將活性炭過濾除去，得丙戊酸鈉澄清水溶液，然后再過0. 22 μ m微 孔濾膜，之后分裝于西林瓶中；
[0042] B、預凍：將步驟（1)中的瓶子全部放入-18°C的凍干機中，保持2小時，繼續(xù)降溫 至-45°C，保持2小時；
[0043] C、凍干：繼續(xù)抽真空至20Pa，然后逐漸升高板層溫度至-30°C，保持40小時；然后 逐漸升高板層溫度至〇°C，保持15小時；然后繼續(xù)升高板層溫度至15°C，保持5小時；
[0044] D、二次干燥：繼續(xù)抽真空至20Pa，然后逐漸升高板層溫度至35°C，保持8小時，即 得丙戊酸鈉。所得的丙戊酸鈉為白色凍干塊狀物，相應的X-射線粉末衍射圖譜見圖1。
[0045] 實施例2
[0046] 本發(fā)明丙戊酸鈉按照如下操作步驟制備得到：
[0047] A、預處理：取丙戊酸鈉粗品3kg，溶于17L注射用水中，待充分溶解后，加入0. l%g/ mL的活性炭，加熱攪拌，將活性炭過濾除去，得丙戊酸鈉澄清水溶液，然后再過0. 22 μ m微 孔濾膜，之后分裝于西林瓶中；
[0048] B、預凍：將步驟（1)中的瓶子全部放入-KTC的凍干機中，保持1小時，繼續(xù)降溫 至-40°C，保持3小時；
[0049] C、凍干：繼續(xù)抽真空至20Pa，然后逐漸升高板層溫度至-KTC，保持20小時；然后 逐漸升高板層溫度至_5°C，保持10小時；然后繼續(xù)升高板層溫度至KTC，保持2小時；
[0050] D、二次干燥：繼續(xù)抽真空至20Pa，然后逐漸升高板層溫度至35°C，保持4小時，即 得丙戊酸鈉。所得的丙戊酸鈉為白色凍干塊狀物，相應的X-射線粉末衍射圖譜見圖2。
[0051] 實施例3
[0052] 本發(fā)明丙戊酸鈉按照如下操作步驟制備得到：
[0053] A、預處理：取丙戊酸鈉粗品3kg，溶于20L注射用水中，待充分溶解后，加入0. l%g/ mL的活性炭，加熱攪拌，將活性炭過濾除去，得丙戊酸鈉澄清水溶液，然后再過0. 22 μ m微 孔濾膜，之后分裝于西林瓶中；
[0054] B、預凍：將步驟（1)中的瓶子全部放入-50°C的凍干機中，保持3小時；
[0055] C、凍干：繼續(xù)抽真空至20Pa，然后逐漸升高板層溫度至_25°C保持30小時；然后 逐漸升高板層溫度至-KTC，保持3小時；然后繼續(xù)升高板層溫度至5°C，保持6小時；
[0056] D、二次干燥：繼續(xù)抽真空至20Pa，然后逐漸升高板層溫度至35°C，保持6小時，即 得丙戊酸鈉。所得的丙戊酸鈉為白色凍干塊狀物，相應的X-射線粉末衍射圖譜見圖3。
[0057] 實施例4
[0058] 本發(fā)明丙戊酸鈉按照如下操作步驟制備得到：
[0059] A、預處理：取丙戊酸鈉粗品3kg，溶于25L注射用水中，待充分溶解后，加入0. l%g/ mL的活性炭，加熱攪拌，將活性炭過濾除去，得丙戊酸鈉澄清水溶液，然后再過0. 22 μ m微 孔濾膜，之后分裝于西林瓶中；
[0060] B、預凍：將步驟（1)中的瓶子全部放入-48 °C的凍干機中，保持2小時；
[0061] C、凍干：繼續(xù)抽真空至20Pa，然后逐漸升高板層溫度至-15°C，保持40小時；然后 逐漸升高板層溫度至_8°C，保持15小時；然后繼續(xù)升高板層溫度至8°C，保持6小時；
[0062] D、二次干燥：繼續(xù)抽真空至20Pa，然后逐漸升高板層溫度至35°C，保持8小時，即 得丙戊酸鈉。所得的丙戊酸鈉為白色凍干塊狀物，相應的X-射線